高分辨率磁共振管壁成像評(píng)估他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變治療效果的研究進(jìn)展

莊仲，彭曉剛，趙錫海

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種與炎癥相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，是造成心腦血管疾病的主要原因[1]。目前臨床上針對(duì)AS病變的治療方法主要是血管再通手術(shù)和藥物治療，而他汀類藥物是治療AS的主要藥物選擇之一[2]。高分辨磁共振（high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）管壁成像能夠準(zhǔn)確評(píng)估頸動(dòng)脈AS斑塊的負(fù)荷和成分特征，尤其在識(shí)別不穩(wěn)定斑塊方面與組織病理學(xué)具有高度的一致性[3]。此外，HRMRI技術(shù)具有高度的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，已被廣泛應(yīng)用于監(jiān)測(cè)藥物治療AS斑塊療效的臨床試驗(yàn)中。本文對(duì)HRMRI觀察他汀類藥物治療AS病變療效的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 高分辨磁共振管壁成像技術(shù)

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）用于評(píng)價(jià)AS斑塊的成像方法是高分辨率、多對(duì)比度、黑血管壁技術(shù)，其核心是通過黑血和脂肪抑制技術(shù)，分別將動(dòng)脈管腔內(nèi)的血流信號(hào)和管壁周圍的脂肪信號(hào)加以抑制，使得動(dòng)脈管壁與管腔血流及周圍脂肪具有良好的信號(hào)對(duì)比，從而清晰顯示AS斑塊形態(tài)特征，并通過多種圖像對(duì)比判讀斑塊的成分特征[3]。

由于決定AS斑塊穩(wěn)定性的因素主要為斑塊內(nèi)的成分特征，如鈣化、脂質(zhì)核、斑塊內(nèi)出血和纖維帽破裂等，而各種AS斑塊成分在不同HRMRI序列上的信號(hào)特征有所不同，因此需要同時(shí)采集多對(duì)比度序列來評(píng)價(jià)斑塊的穩(wěn)定性[4]。目前采用的二維、多對(duì)比度管壁成像方案包括時(shí)間飛躍法（time of flight，TOF）、T1加權(quán)像、T2加權(quán)像和磁化準(zhǔn)備梯度回波序列（magnetization-prepared rapid acquisition of gradient echoes，MP-RAGE）等成像序列，空間分辨率為0.5～0.6 mm。

藥物治療前后AS斑塊負(fù)荷的變化，常作為臨床試驗(yàn)觀察的終點(diǎn)事件之一[5]。AS斑塊負(fù)荷的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括管腔面積、管壁面積、管壁厚度和標(biāo)準(zhǔn)化管壁指數(shù)（normalized wall index，NWI）等，其中NWI計(jì)算公式為：[管壁面積/（管腔面積+管壁面積）]×100%。采集高質(zhì)量的T1加權(quán)和TOF圖像，是準(zhǔn)確評(píng)價(jià)AS斑塊負(fù)荷的前提[1]。在評(píng)價(jià)斑塊負(fù)荷時(shí)，TOF圖像的主要作用是發(fā)現(xiàn)靠近管腔的鈣化。在單純的黑血圖像上，這些靠近管腔的鈣化成分常被混淆為動(dòng)脈管腔的一部分，造成管壁面積和厚度的低估現(xiàn)象[6]。

近年來，多數(shù)學(xué)者將AS斑塊內(nèi)的脂質(zhì)核面積或體積的變化作為臨床藥物試驗(yàn)的主要終點(diǎn)事件之一[7-9]。脂質(zhì)核內(nèi)由于存在明顯的壞死組織、膽固醇結(jié)晶，在T2加權(quán)像上常表現(xiàn)為稍低信號(hào)[10]。與T2加權(quán)像相比，對(duì)比增強(qiáng)T1加權(quán)像在定量分析斑塊內(nèi)脂質(zhì)核方面具有更好的準(zhǔn)確性[10]。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）是評(píng)價(jià)AS斑塊炎癥反應(yīng)和新生血管化程度的主要手段之一[11-12]。通過對(duì)采集的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI圖像進(jìn)行計(jì)算，可以獲得轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（transfer constant，Ktrans）和血漿容量（plasma volume，Vp）等動(dòng)力學(xué)參數(shù)。研究顯示，Ktrans與斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度有關(guān)，而Vp更能反映斑塊內(nèi)新生血管的密度[11-12]。

總之，在臨床藥物試驗(yàn)中，評(píng)估不同的終點(diǎn)事件所需的MRI成像方案中的序列配置有所不同。以顱外頸動(dòng)脈AS斑塊成像為例，如將斑塊負(fù)荷作為主要終點(diǎn)事件之一，MRI成像方案中僅需包含TOF和T1加權(quán)成像序列即可；如果將斑塊內(nèi)脂質(zhì)核的變化作為主要終點(diǎn)事件之一，成像方案中除了TOF和T1加權(quán)序列外，建議增加對(duì)比增強(qiáng)的T1加權(quán)序列；如果想同時(shí)觀察藥物治療對(duì)于斑塊炎癥反應(yīng)和新生血管的影響，建議增加動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像。

2 高分辨磁共振管壁成像的可重復(fù)性

2.1 同一判讀者的可重復(fù)性 Saam等[5]研究結(jié)果顯示，一名判讀者對(duì)頸動(dòng)脈管壁面積（wall area，WA）進(jìn)行重復(fù)測(cè)量，發(fā)現(xiàn)2次測(cè)量值的誤差非常小，其變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）為4%～6%。EI Aidi H等[13]研究顯示，一名判讀者2次測(cè)量雙側(cè)頸動(dòng)脈WA、管腔面積（lumen area，LA）、管壁厚度（wall thickness，WT）的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）＞0.8，其中LA的可信度最高，左右兩側(cè)頸動(dòng)脈LA的ICC分別為0.93[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.82～0.97]和0.94（95%CI0.84～0.98），而左右兩側(cè)頸動(dòng)脈NWI的ICC分別為0.88（95%CI0.73～0.95）和0.85（95%CI0.63～0.94）。一項(xiàng)對(duì)頸動(dòng)脈狹窄率大于50%的患者進(jìn)行的HRMRI研究發(fā)現(xiàn)，同一判讀者重復(fù)測(cè)量頸動(dòng)脈LA和WA，在增強(qiáng)前掃描測(cè)得LA和WA的CV值分別為4.1%和5.1%，而增強(qiáng)后掃描測(cè)得LA和WA的CV值分別為3.2%和3.4%[7]。

同一判讀者在評(píng)價(jià)AS斑塊成分方面也具有高度的可重復(fù)性（ICC 0.74～0.99）[7-9]。Touze等[8]研究得出，同一判讀者2次觀察頸動(dòng)脈斑塊的鈣化和斑塊內(nèi)出血均有很高的一致性，其中，鈣化：k=0.70，95%CI0.54～0.86；出血：k=0.82，95%CI0.68～0.96；富含脂質(zhì)的壞死核（lipid-rich necrotic core，LRNC）：k=0.69；95%CI0.31～0.86。

2.2 不同判讀者的可重復(fù)性 有研究顯示，不同判讀者測(cè)量頸動(dòng)脈WA的CV是4.4%[14]，頸動(dòng)脈WA、LA的ICC＞0.7[8，13]；不同判讀測(cè)量胸主動(dòng)脈WA、LA、WT均有很高的可信度，其平均ICC從高到低依次為0.96（LA）、0.86（WA）和0.69（WT），而NWI的ICC為0.49（95%CI0.26～0.64）[13]。另一項(xiàng)研究顯示，不同判讀者測(cè)量增強(qiáng)前頸動(dòng)脈LA和WA的CV值分別為5.3%和7.9%，而增強(qiáng)后測(cè)量LA和WA的CV值分別為5.6%和9.6%[7]。

Li等[15]對(duì)頸動(dòng)脈斑塊成分的測(cè)量結(jié)果顯示，2名判讀者所測(cè)鈣化和LRNC體積的CV分別是22%和31.7%，ICC分別是0.96（95%CI0.87～0.99）和0.93（95%CI0.77～0.98）。Takaya等[7]研究發(fā)現(xiàn)，不同判讀者定量分析LRNC時(shí)，增強(qiáng)前掃描的測(cè)量值的CV是33.7%，而增強(qiáng)后掃描的測(cè)量值的CV明顯下降（17.6%）。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在定量分析頸動(dòng)脈斑塊LRNC方面，2名判讀者之間的一致性也較好，ICC介于0.73～0.95[7-9]。通過這些研究可以證明，HRMRI對(duì)AS斑塊負(fù)荷和成分定性和定量分析具有高度的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，所以可以作為監(jiān)測(cè)藥物治療前后動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變化的有效手段[16]。

3 高分辨磁共振管壁成像監(jiān)測(cè)他汀類藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化的效果

3.1 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 HRMRI已廣泛應(yīng)用于他汀類藥物治療頸動(dòng)脈AS斑塊效果監(jiān)測(cè)研究中。早期研究主要是針對(duì)藥物治療前后動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷（WT、WA、LA、NWI）的變化[17-22]。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，通過他汀類藥物治療，患者不僅血清中LDL-C水平明顯下降，而且AS斑塊負(fù)荷在一定時(shí)間內(nèi)有明顯改善（表1）。Underhill等[17]研究結(jié)果顯示，通過瑞舒伐他汀藥物治療2年后，AS患者的血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平明顯下降，同時(shí)發(fā)現(xiàn)LRNC所占管壁比例相對(duì)于基線期下降了41.4%（P=0.005）。Du等[18]研究發(fā)現(xiàn)，通過他汀類藥物治療3個(gè)月后，LRNC較治療前平均下降7.3%（P=0.044），該研究提出早期3個(gè)月內(nèi)他汀類藥物治療就可以使AS斑塊趨向穩(wěn)定。Lee等[19]的研究顯示，在他汀類藥物聯(lián)合煙酸治療一年后，頸動(dòng)脈AS斑塊的WA下降明顯（平均下降1.64 mm2，P=0.03）；而僅用煙酸組，頸動(dòng)脈AS斑塊的WA并無明顯改變。

表1 高分辨磁共振管壁成像監(jiān)測(cè)他汀類藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊效果的臨床試驗(yàn)匯總

有的研究結(jié)果卻顯示出了不一致的結(jié)果，如Corti[20-21]在2001年和2002年的持續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀治療AS患者后一年，AS斑塊的WA、LA、WT明顯改善，其中頸動(dòng)脈LA變化最明顯（下降15%，P＜0.001）；而在辛伐他汀治療的第二年，雖然血脂水平下降，但斑塊的WA、LA、WT卻有略微增大。

3.2 主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 多項(xiàng)研究顯示，通過他汀類藥物治療后，胸主動(dòng)脈AS斑塊的負(fù)荷可明顯下降[20，29-30]。Yonemura等[24，26]應(yīng)用HRMRI監(jiān)測(cè)不同劑量（5 mg和20 mg）的阿托伐他汀治療主動(dòng)脈AS斑塊的效果，結(jié)果顯示，在他汀藥物治療一年內(nèi)，雖然血清中LDL-C水平在2個(gè)劑量組中均明顯下降（45%和47%，P均＜0.001），但胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈AS斑塊負(fù)荷改變卻不盡相同，其中胸主動(dòng)脈WT和WA在20 mg組明顯下降（-12%和-18%，P均＜0.001），而5 mg組卻略增加（+1%和+4%，無顯著差異）；腹主動(dòng)脈WT和WA在20 mg組無明顯改變，在5 mg組WT和WA明顯變大（+5%和+12%，P均＜0.001）。在他汀藥物治療后第二年，胸主動(dòng)脈AS斑塊在20 mg組WT和WA略下降，而5 mg組WT和WA略增加，而腹主動(dòng)脈AS斑塊負(fù)荷在5 mg組和20 mg組均無明顯改變。研究者考慮主要原因可能是血流動(dòng)力學(xué)造成的管壁壓力不同，致使胸主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈AS斑塊成分的不同，腹主動(dòng)脈斑塊鈣化和纖維成分較常見[31]。

Kawahara等[32]應(yīng)用HRMRI觀察主動(dòng)脈AS斑塊在單獨(dú)阿托伐他?。╝torvastatin，ATR）、聯(lián)合阿托伐他汀和磷酸鹽（etidronate，ETD）治療1年后的變化，結(jié)果顯示，雖然聯(lián)合治療組和單獨(dú)阿托伐他汀組治療后血清中LDL-C水平均顯著下降（42%和43%，P均＜0.001），但聯(lián)合治療組中胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈最大管壁厚度（maximal vessel wall thickness，Max-WT）顯著減?。?15%和-14%，P均＜0.001）；而單獨(dú)阿托伐他汀組中只有胸主動(dòng)脈Max-WT明顯縮?。?14%，P＜0.001），腹主動(dòng)脈Max-WT并沒有明顯改變（-1%，P=0.958）。

上述研究發(fā)現(xiàn)，雖然他汀類藥物可以降低血脂水平，但對(duì)胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈AS斑塊的改變卻有所不同，而且AS斑塊在不同劑量藥物治療、不同時(shí)間點(diǎn)的變化情況也有明顯差別。

3.3 下肢股動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 HRMRI用于觀察頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈等大血管AS病變藥物治療效果方面的研究較多，但監(jiān)測(cè)下肢股動(dòng)脈血管AS斑塊藥物治療前后變化的研究很少，僅有West等[33]針對(duì)下肢股動(dòng)脈AS斑塊的藥物治療效果進(jìn)行了HRMRI監(jiān)測(cè)。該研究將受試者隨機(jī)分成3組：他汀組、依澤替米貝組、他汀聯(lián)合依澤替米貝組，應(yīng)用HRMRI觀察這3組患者股淺動(dòng)脈AS斑塊藥物治療的效果。經(jīng)過2年治療后發(fā)現(xiàn)，雖然他汀聯(lián)合依澤替米貝組患者血清中LDL-C水平下降程度好于他汀組，但兩組AS斑塊體積在治療前后無明顯改變[他汀聯(lián)合依澤替米貝組：治療前（11.5±1.4）cm3vs治療后（10.5±1.3）cm3，P＞0.05；他汀組：治療前（11.0±1.5）cm3vs治療后（10.5±1.4）cm3，P＞0.05]；依澤替米貝組中AS斑塊體還有一定程度的增大[治療前（10.0±0.8）cm3vs治療后（10.8±0.9）cm3，P＜0.01]。

綜上所述，HRMRI可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AS斑塊在不同藥物、同種藥物不同劑量、多種藥物聯(lián)合使用后不同時(shí)間點(diǎn)的治療效果。隨著HRMRI成像技術(shù)的不斷發(fā)展，其成像速度不斷加快、成像分辨率不斷提高，將會(huì)提高對(duì)AS斑塊定性和定量評(píng)估的敏感度和準(zhǔn)確性。此外，新的MRI序列的研發(fā)、DCE-MRI的廣泛應(yīng)用及HRMRI技術(shù)在更多血管床的推廣應(yīng)用，將為治療動(dòng)脈AS疾病的藥物類型和劑量的選擇提供更為可靠的檢測(cè)手段。

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