If電流抑制劑
——伊伐布雷定

馬振 任長杰

If電流抑制劑
——伊伐布雷定

馬振 任長杰

作者單位：250200 山東省濟(jì)南市，濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院（馬振）；濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科（任長杰）

伊伐布雷定；竇房結(jié)；冠狀動(dòng)脈疾??；心力衰竭；心律失常

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查和各項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究顯示，心率的快慢影響著心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，同時(shí)跟心血管疾病的預(yù)后有著顯著相關(guān)性，心率被認(rèn)為是心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因子[1-3]，有效控制心率已成為治療心血管疾病的重要手段之一。目前應(yīng)用的控制心率藥物主要為β受體阻滯劑，但因具有負(fù)性肌力作用，使其臨床應(yīng)用受到很大的限制，特別是對(duì)哮喘等患者禁用。伊伐布雷定作為新一代控制心率藥物，于2005年底經(jīng)歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。它選擇性作用于竇房結(jié)，無負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)作用，為不能使用β受體阻滯劑及鈣拮抗藥的患者提供了新的選擇，對(duì)冠心病、心力衰竭、心律失常等疾病的治療發(fā)揮著重要的作用，在臨床應(yīng)用方面受到肯定，開始漸漸進(jìn)入人們的視野。

1 伊伐布雷定的概述

1.1 作用機(jī)制 心臟的細(xì)胞主要分為自律心肌細(xì)胞和工作心肌細(xì)胞兩大類。自律心肌細(xì)胞主要組成竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和浦肯野纖維等傳導(dǎo)系統(tǒng)，而竇房結(jié)作為傳導(dǎo)系統(tǒng)中自主節(jié)律性最高的部位，對(duì)心臟的起搏起著決定性作用。靜息狀態(tài)下，竇房結(jié)自發(fā)的舒張期去極化主要由Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL4個(gè)離子通道協(xié)同產(chǎn)生。其中If通道為超極化激活的環(huán)核苷門控通道（簡稱HCN）。HCN是一種具有獨(dú)特的電生理特性的電壓依賴性門控通道，主要允許鈉離子和鉀離子通過，它的激活主要依賴細(xì)胞膜的超極化。If電流是一種混合離子流，以前認(rèn)為是由內(nèi)向鈉離子流和外向鉀離子流組成，但近期有研究發(fā)現(xiàn)If電流中還含有少量 Ca2+流的成分。HCN分為4種基因亞型：存在于心臟組織中的 HCN1、HCN2、HCN4和存在于神經(jīng)纖維中的HCN3。其中HCN4是迄今為止在哺乳動(dòng)物心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中最高表達(dá)的亞型，同樣在人的竇房結(jié)細(xì)胞中HCN4也存在著高表達(dá)[4]。伊伐布雷定則通過選擇性作用于竇房結(jié)上的HCN4減慢心率。

伊伐布雷定作為臨床上唯一的HCN選擇性抑制劑，對(duì)心率的降低作用主要取決于HCN開放的次數(shù)。當(dāng)HCN處于開放狀態(tài)下，伊伐布雷定從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入通道內(nèi)，與通道內(nèi)的位點(diǎn)相結(jié)合，抑制If電流，減慢心率。伊伐布雷定抑制 If電流的作用具有劑量依賴性，它能減低竇房結(jié)細(xì)胞舒張期去極化曲線的斜率，從而達(dá)到降低動(dòng)物和人的靜息心率的目的[5]。

1.2 生物學(xué)特征 伊伐布雷定作為If電流抑制劑，主要用于竇房結(jié)，選擇性抑制HCN4通道，具有無負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，在減慢心率的同時(shí)，對(duì)于支氣管平滑肌和血壓等無影響。因?yàn)樗?dú)特的作用機(jī)制，在減慢心率的同時(shí)對(duì)心肌收縮力和左心室收縮功能無不良影響，在治療劑量下對(duì)心率校正后的QT間期，以及PR間期和QRS間期無影響，無尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)中除竇房結(jié)以外其他部分的不應(yīng)期和傳導(dǎo)功能無干擾[6]；停藥后無反跳現(xiàn)象[7]。

1.3 藥動(dòng)學(xué)特征 伊伐布雷定與體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率可達(dá)到70%，在腸道和肝臟中存在首關(guān)效應(yīng)。它主要經(jīng)肝細(xì)胞的色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4進(jìn)行一系列的代謝氧化，最終生成N-去甲基衍生物。伊伐布雷定藥物消除半衰期為13小時(shí)，總清除率約400 ml/min，腎清除率約70 ml/min，它在體內(nèi)代謝物主要通過糞便和尿液排出。在空腹服用情況下，伊伐布雷定吸收速度快，藥物幾乎完全吸收，口服1小時(shí)左右可達(dá)血藥濃度峰值；對(duì)于非空腹情況下，因?yàn)槭澄镒饔?，伐布雷定的吸收可被延遲約 1小時(shí)，但血藥濃度峰值可提高20%～30%。臨床研究證明，伊伐布雷定合用CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑可對(duì)其藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生顯著影響。當(dāng)伊伐布雷定與QT延長藥合用時(shí)，可加劇QT延長；與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥合用時(shí)，可使其血藥濃度明顯增加。但同時(shí)有臨床研究證明，與奧美拉唑、蘭索拉唑等CYP3A4相同代謝途徑的藥物合用時(shí)，伊伐布雷定則無明顯影響[4]。

1.4 不良反應(yīng) 目前伊伐布雷定臨床使用過程中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，主要以視物模糊、視覺干擾、幻視等視覺反應(yīng)為主，并且該不良反應(yīng)呈劑量依賴性。但是根據(jù)臨床觀察，該不良反應(yīng)并不會(huì)影響患者的生活，在停藥一段時(shí)間后絕大部分可以消除。同樣對(duì)于駕駛員因持續(xù)大劑量使用伊伐布雷定所造成的一過性視覺癥狀也不會(huì)影響開車。對(duì)于大腦，相關(guān)研究證明伊伐布雷定并不能通過血腦屏障，因此它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和其他組織的Ih（hyperpolarization current）并不會(huì)造成影響[8]。但是依法布雷定能夠隨乳汁排泄，并且具有胚胎毒性和致畸作用，妊娠期和哺乳期婦女應(yīng)禁用。同時(shí)對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全、肝重度損傷及房顫等其他類似的竇房結(jié)功能性心律失常、先天性QT綜合征的患者應(yīng)禁用或慎用此藥。

2 伊伐布雷定的臨床應(yīng)用

2.1 伊伐布雷定與冠心病 心率的快慢與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有著顯著的關(guān)系。心率過快可導(dǎo)致心肌灌注量減少，心肌耗氧量增加，導(dǎo)致或加重冠心病的發(fā)作，而減慢心率可改善心肌耗氧量及灌注量，改善心肌供血，因此靜息心率加快被認(rèn)為是冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的一項(xiàng)獨(dú)立、重要的危險(xiǎn)因素。冠心病患者靜息心率的提高可增加其心肌梗死的危險(xiǎn)，而通過減慢心率，可改善冠心病患者心絞痛癥狀，從而減少不良心血管事件的發(fā)生[9]。INVEST試驗(yàn)顯示，在排除其他危險(xiǎn)因素后，靜息心率每增加5次/min，冠心病事件發(fā)生系數(shù)可增加1.14倍，死亡率可增加8%，該試驗(yàn)進(jìn)一步證明了靜息心率對(duì)心血管病的發(fā)生、發(fā)展有著顯著的相關(guān)性[10]。而Jouven等[11]通過對(duì)106例冠心病患者在半年內(nèi)進(jìn)行的2次冠狀動(dòng)脈造影的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，心率的快慢與冠心病患者的斑塊破裂發(fā)生有著顯著的關(guān)系，心率＞80次/min者斑塊破裂的危險(xiǎn)性較心率＜60次/min者增加3.19倍，因此，靜息心率加快是冠心病發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的一項(xiàng)獨(dú)立、重要的危險(xiǎn)因素，而控制心率對(duì)患者近期癥狀改善、預(yù)后均有較大益處。Siasos等[12]的研究顯示，對(duì)冠心病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定來降低其心率，1周內(nèi)可控制心絞痛癥狀的發(fā)作，連續(xù)服用3個(gè)月未見冠心病復(fù)發(fā)。ASSOCIATE研究[13]證明，對(duì)于心率控制不理想或不能大量應(yīng)用β受體阻滯劑的穩(wěn)定型心絞痛患者，應(yīng)用伊伐布雷定可明顯改善運(yùn)動(dòng)耐量。Canet等[14]的研究結(jié)果表明，伊伐布雷定可有效控制靜息心率和運(yùn)動(dòng)心率，降低基線心率15次/min，并且能夠使心絞痛癥狀得到緩解，同時(shí)可以提高慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)能力，而且對(duì)于其他心血管功能和電生理參數(shù)無影響。

對(duì)于急性心肌梗死，心率的加快可以加重心肌缺血，從而加重心肌梗死。Steg等[15]選擇急性ST段抬高型心肌梗死且行介入治療的患者隨機(jī)分為伊伐布雷定組和安慰組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用伊伐布雷定可安全地減慢心率，不影響血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，具有良好的藥物耐受性。Heusch等[16]進(jìn)行了豬冠脈前降支90 min低灌注及120 min再灌注實(shí)驗(yàn)，闡述了伊伐布雷定對(duì)于急性心肌梗死除可減慢心率外，還可改善缺血再灌注心肌的局部血流和收縮功能，減少梗死面積。徐峰等[17]通過選取1228例已出院的AMI患者隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)心肌梗死的再發(fā)生率及病死率與心率的降低幅度息息相關(guān)，當(dāng)心率降低幅度≥10次/min時(shí)，患者發(fā)生心力衰竭的概率顯著下降，同時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)也有所提高。Mackiewicz等[18]通過對(duì)大鼠AMI模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定具有能夠在舒張期阻止肌漿網(wǎng)Ca2+滲漏，阻止左心室If電流上調(diào)及心臟復(fù)極離散度增大的機(jī)制，從而起到抗心律失常作用，因此伊伐布雷定對(duì)于AMI患者預(yù)防心律失常有著重要的作用。綜上所述，大量的臨床試驗(yàn)均證明，伊伐布雷定的使用可使冠心病患者獲益，無論是對(duì)常見的穩(wěn)定型心絞痛還是對(duì)急性心肌梗死，均可改善癥狀，提高耐受量，減少急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量。

2.2 伊伐布雷定與心力衰竭 心衰患者常常伴有心率增快，而心率與心衰患者生存率呈負(fù)相關(guān)性，如何有效地控制心率、改善心功能對(duì)于心衰的治療尤為重要。而伊伐布雷定在減慢心率的同時(shí)，對(duì)血壓、心肌收縮力則無明顯影響，能夠改善患者預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量，并且伊伐布雷定對(duì)心衰的療效已經(jīng)得到大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)。例如SHIFT[19]對(duì)在常規(guī)治療心衰藥物的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定控制心率進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，無論心血管死亡率還是心衰的住院率均顯著下降，說明如果無禁忌，在傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，可進(jìn)一步降低心率，能使心衰患者獲益。SHIFT亞組分析[20]表明，心衰伴有左心室收縮功能不全患者使用伊伐布雷定能夠逆轉(zhuǎn)心臟重塑。另一項(xiàng)SHIFT研究分項(xiàng)目[21]證明，伊伐布雷定在減慢心衰患者心率的同時(shí)可減輕左室負(fù)荷。Riccioni[22]發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定對(duì)晚期心衰和嚴(yán)重左心室功能障礙的患者，可以有效地減慢心率，使心臟的每搏輸出量顯著增加，從而提高心臟的儲(chǔ)備功能。Ates等[23]通過對(duì)29例預(yù)先植入CRT-D的心衰患者應(yīng)用伊伐布雷定進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用伊伐布雷定使植入CRT-D的心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量得到改善。早在2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)就已將伊伐布雷定首次寫進(jìn)急慢性心力衰竭的診斷與治療指南中。其適應(yīng)證為：竇性心律并且心率≥70次/min，合并慢性收縮功能不全、NYHA評(píng)級(jí)在Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者；對(duì)β受體阻滯劑不能耐受或禁忌的患者；已接受心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療包括β受體阻滯劑但心率控制仍不理想的患者。另有研究表明[24]，心衰患者應(yīng)用伊伐布雷定治療3個(gè)月后NT-proBNP值（反映左心室收縮功能和心衰的發(fā)病率、死亡率及預(yù)后的指標(biāo)）平均減少 44.5%，患者的臨床癥狀得到明顯改善。2013年《美國心臟病學(xué)雜志》上也曾發(fā)表過將伊伐布雷定應(yīng)用于嚴(yán)重心衰患者，最終能夠使主要終點(diǎn)、心衰住院和心血管死亡顯著減少，且對(duì)于嚴(yán)重心衰和非嚴(yán)重心衰患者的安全性無差異的文章。由此看來，伊伐布雷定不管是對(duì)輕度還是終末期心衰患者的治療都有很好的應(yīng)用前景。

2.3 伊伐布雷定與心律失常 人的竇房結(jié)細(xì)胞存在HCN4高表達(dá)，而伊伐布雷定主要選擇性抑制HCN4，作用于竇房結(jié)以降低心率，這一原理為伊伐布雷定應(yīng)用于快速竇性心律失常的治療提供了依據(jù)。Rakovec[25]的研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定能調(diào)節(jié)竇房結(jié)自律性，對(duì)治療快速竇性心律失常具有顯著效果。Martin等[26]通過對(duì)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，闡述了伊伐布雷定治療房顫的風(fēng)險(xiǎn)性及獲益的評(píng)估，得出伊伐布雷定并不能控制房顫的心室率結(jié)論。同時(shí)該試驗(yàn)也證實(shí)了，與對(duì)照組相比伊伐布雷定治療對(duì)房顫發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加15%。Vaillant等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定通過減慢心率、減少低氧區(qū)域，能夠提高心室顫動(dòng)閾值，對(duì)于心肌損傷患者能夠在不影響心肌收縮力的情況下預(yù)防缺血性室顫的發(fā)生。對(duì)于其他心律失常，目前仍然缺乏大量的臨床循證，有待進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

伊伐布雷定作為目前臨床上唯一一個(gè)特異性的If電流抑制劑，選擇性作用于竇房結(jié)。因無負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)作用，使它在減慢心率的同時(shí)，對(duì)心肌收縮力和左心室收縮功能無負(fù)性影響，不干擾心肌工作細(xì)胞的不應(yīng)期及傳導(dǎo)細(xì)胞的傳導(dǎo)功能；又因伊伐布雷定具有對(duì)支氣管平滑肌、血脂、血糖、血壓無干擾的特點(diǎn)，可以廣泛應(yīng)用于對(duì)β受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑禁忌的患者；并且伊伐布雷定在治療劑量下不影響心率校正后的QT間期，以及PR間期和QRS間期，無尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)，能夠顯著降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，使患者對(duì)其有很好的耐受性。目前眾多的基礎(chǔ)和臨床研究也證明，伊伐布雷定在冠心病、心衰等疾病治療中具有顯著效果，使急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率顯著下降，為心血管疾病患者帶來了新的希望，為心血管疾病的治療揭開了新的篇章。

［1］張倩輝，金雅麗，郭藝芳.心率與心血管疾病預(yù)后的關(guān)系.疑難病雜志，2011，10：73.

［2］李嬌，齊永軍.心率變異性分析在心臟疾病中的應(yīng)用.中國心血管病研究，2012，10：550-552.

［3］刁軍，祁春梅，武維恒.急性冠脈綜合征患者心率減速力測定的預(yù)測價(jià)值及臨床意義.中國心血管病研究，2014，12：313-315.

［4］何海瀟，郭曉曦，張慧敏.伊伐布雷定與心血管系統(tǒng)疾病.心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33：792-796.

［5］DiFrancesco D.Characterization of single pacemaker channels incardiac sino-atrial node cells.Nature，1986，324：470-473.

［6］Manz M，Reuter M，Lauck G，et al.A single intravenous dose of ivabradine，a novel If inhibitor，lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction.Cardiology，2003，100：149-155.

［7］Savelieva I，Camm AJ.If inhibition with ivabradine:electrophysiological effects and safety.Drug Saf，2008，31：95-107.

［8］Lappegard KT，Nordmo E.Ivabradine and nightmares：a previously unreported adverse reaction.EurJ Clin Pharmacol，2011，67：1313-1314.

［9］Fox K，F(xiàn)ord I，Steg PG，et al.Rationale，design，and baseline characteristics of the Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease （SIGNIFY trial）：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease without clinical heart failure.Am Heart J，2013，166：654-661.

［10］于怡卉，李明慧，許周濤，等.伊伐布雷定在心血管疾病中的研究新進(jìn)展.中華臨床醫(yī)師雜志，2014，8：2721-2724.

［11］Jouven X，Empana JP，Escolano S，et al.Relation of heart rate at restand long－term（＞20 years）death rate in initially healthy middle－agedmen.Am J Cardiol，2009，103：279－283.

［12］Siasos G，Tousoulis D，Athanasiou D，et al.Novel risk factors relatedto stableangina.Curr Pharm Des，2013，19：1550-1561.

［13］Tardif JC，Ponikowski P，Kahan T，et al.Efficacy of the I（f）cursent inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy；a 4 month，randomized placebo-controlled trial.Eur Heart J，2009，30：540-548.

［14］Canet E，Lerebours G，Vilaine JP.Innovation in coronary artery disease and heart failure：clinical benefits of pure heart rate reduction with ivabradine.Ann N Y Acad Sci，2011，1222：90-99.

［15］Steg P，Hamon M，Schiele F，et al.Safety of intravenous ivabradine in acute ST－Segment elevation myocardial infarction patients treated with primary percutaneous coronary intervention：a randomized，placebo －controlled，double－blind，pilot study.Eur Heart，2013，2：270-279.

［16］Heusch G，Skyschally A，Gres P，et al.Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarctsizewith ivabradine：protection beyond heartrate reduction.Eur Heart J，2008，29：2265-2275.

［17］徐峰，劉金堯，王沖，等.心率對(duì)急性心肌梗死患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41：978－979.

［18］Mackiewicz U，Gerges JY，Chu S，et al.Ivabradine protects against ventricular arrhythmias in acute myocardial infarction in the rat.J Cell Physiol，2014，229：813-823.

［19］McMurray JJV， Adamopoulos S， Anker SD， et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chrouic heart failure 2012.Eur Heart J，2012，14：803-869.

［20］Tardif JC，Meara EO，Komajda M，et al.Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodeling and function： results from the SHIFT echocardiography substudy.Eur Heart J，2011，32：2507-2515.

［21］Reil JC，Tardif JC，F(xiàn)ord I，et al.Selective heart rate reduction with ivabradine unloadstheleftventriclein heartfailure patients.Am Coll Cardiol，2013，26：427-430.

［22］RiccioniG.Ivabradine： from molecularbasisto clinical effectiveness.Adv Ther，2010，27：160-167.

［23］Ates I，Yavuz AH，Dogru M，et al.Effects of ivabradine on 6-minute walk test and quality of life in patients with previously implanted CRT-D.Investig Med，2013，61：1013-1017.

［24］劉雯，劉文玲.不適當(dāng)竇性心動(dòng)過速研究進(jìn)展.中國循環(huán)雜志，2014，29：71-73.

［25］Rakovec P.Treatment of inappropriate sinus tachycardia with ivabradine.Wien Klin Wochenschr，2009，121：715-718.

［26］Martin RI，Pogoryelova O，Koref MS，et al.Atrial fibrillation associated with ivabradine treatment：meta-analysis of randomised controlled trials.Heart，2014，100：1506-1510.

［27］Vaillant F，Timour Q，Descotes J.Ivabradine induces an increase in ventricular fibrillation threshold during acute myocardialischemia：an experimentalstudy.JCardiovase Pharmacol，2008，52：548-554.

Ivabradine，a Ifcurrent inhibitors

Ivabradine；Sinoatrial node；Coronary artery disease；Heart failure；Arrhythmia

任長杰，E-mail：renchangjie@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.03.005

R541.7

A

1672-5301（2016）03-0207-04

2015-10-13）