糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝改變的研究進(jìn)展

王 娟，哈小琴

?

糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝改變的研究進(jìn)展

王 娟1，哈小琴2*

（1蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730050）

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是糖尿?。―M）血管并發(fā)癥的始動(dòng)環(huán)節(jié)。高血糖所致的氧化應(yīng)激水平升高、異常糖代謝途徑激活、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）累積和蛋白激酶C（PKC）通路活化等代謝改變均可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。如何抑制內(nèi)皮細(xì)胞異常代謝并改善內(nèi)皮細(xì)胞功能一直是DM血管并發(fā)癥的研究重點(diǎn)。本文主要就DM患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的代謝改變作一綜述。

糖尿??；內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；活性氧；糖尿病血管并發(fā)癥

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是以高血糖為主要特征的一種慢性代謝性疾病。近年來，由于生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快，2型DM的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）統(tǒng)計(jì)，2013年DM的患病率高達(dá)8.3%，并預(yù)計(jì)到2035年會(huì)增加1倍。DM對(duì)機(jī)體的危害主要為慢性血管并發(fā)癥，包括大血管病變（動(dòng)脈粥樣硬化）和微血管病變（視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎臟病變等）。而DM患者血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝改變導(dǎo)致的血管功能障礙是DM血管并發(fā)癥的始發(fā)因素和病理生理基礎(chǔ)[1,2]。本文就正常生理和DM病理狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝進(jìn)行比較，并主要對(duì)DM內(nèi)皮細(xì)胞的代謝改變進(jìn)行綜述。

1 正常生理狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞的代謝

生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞除屏障作用外還具有合成和代謝功能，它們能通過分泌多種生物活性物質(zhì)來參與血流量調(diào)節(jié)、凝血和纖溶平衡等生理過程。當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)低氧、營養(yǎng)缺乏、組織損傷等病理狀態(tài)時(shí)可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，促使內(nèi)皮細(xì)胞代謝狀態(tài)的改變，以保證氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和血管的再生修復(fù)。這種代謝改變需要通過增加糖酵解量來保障內(nèi)皮細(xì)胞的能量供應(yīng)。Peter等[3]近期研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞中85%的ATP來源于糖酵解過程，該過程主要依賴6?磷酸果糖激酶?2/果糖雙磷酸酶?2同工酶3（6-phosphate fructose kinase-2/fructose biphosphatase-2 isoenzyme 3，PFKFB3）催化，敲除PFKFB3可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，減少新生血管的形成。

此外，內(nèi)皮細(xì)胞中還存在兩條重要的糖酵解旁路代謝途徑。磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）可產(chǎn)生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate H，NADPH）及5?磷酸核糖核酸。其中，NADPH可將氧化型谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為還原型，維持胞內(nèi)氧化還原平衡；5?磷酸核糖核酸用于脂質(zhì)、核苷酸和組氨酸的合成。氨基己糖生物合成途徑（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）產(chǎn)生的N?乙酰氨基葡糖是N?連接糖基化和O?連接糖基化的必需物質(zhì)。該過程可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子受體?2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）及Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑的糖基化，若糖基化過程受到干擾，則不利于血管生成[4]。

綜上所述，糖酵解及其旁路代謝途徑在生理性血管形成過程中起重要作用。下面我們將進(jìn)一步探討DM對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝的影響。

2 DM狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞的代謝

無論1型還是2型DM，其血管并發(fā)癥的發(fā)展均與血糖值及其持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[5]。因而，高血糖被認(rèn)為是DM血管損傷的首要因素。其中，高血糖所致的氧化應(yīng)激增強(qiáng)被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的共同機(jī)制。DM患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的機(jī)制可概括如下：（1）高血糖誘導(dǎo)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平升高；（2）高血糖激活異常糖代謝途徑；（3）PPP受阻；（4）晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）累積；（5）蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）通路活化；（6）代謝記憶。

2.1 高血糖誘導(dǎo)ROS水平升高

2.1.1 細(xì)胞質(zhì)來源的ROS 過多的葡萄糖可經(jīng)糖酵解途徑代謝生成丙酮酸或激活NADPH氧化酶[6]從而升高細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ROS水平。而ROS水平升高可導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）解偶聯(lián)，使NO產(chǎn)生減少。除此之外，生成的過氧化物陰離子還可與NO直接反應(yīng)產(chǎn)生過氧化亞硝基陰離子（peroxynitrite，ONOO?），消耗細(xì)胞內(nèi)NO，從而形成了惡性循環(huán)[7]。NO可調(diào)節(jié)血管舒張，抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的進(jìn)展。正常情況下，內(nèi)皮依賴性血管舒張因子與內(nèi)皮依賴性血管收縮因子之間的平衡對(duì)控制局部血管張力和功能至關(guān)重要。DM血管內(nèi)皮功能障礙的特點(diǎn)就是內(nèi)皮依賴性舒張因子的作用減少和內(nèi)皮依賴性收縮因子的作用增強(qiáng)，而其根源就是ROS的升高。ROS不僅能降低NO的生物利用度，而且使內(nèi)皮依賴性血管收縮因子產(chǎn)生和利用增加。從而使血管收縮增強(qiáng)，并加速血管并發(fā)癥進(jìn)程。

2.1.2 線粒體來源的ROS 高血糖可使線粒體生物合成及自噬過程發(fā)生變異，電子傳遞鏈生成ROS增加，導(dǎo)致線粒體功能受損[8,9]。盡管內(nèi)皮細(xì)胞主要通過無氧酵解產(chǎn)生ATP，但線粒體在維持鈣離子平衡和調(diào)節(jié)ROS生成方面發(fā)揮著重要作用。當(dāng)線粒體功能受損，可導(dǎo)致鈣離子超負(fù)荷及ROS合成增加，進(jìn)而加劇內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[10]。由鏈脲霉素誘導(dǎo)的大鼠DM模型中，可觀察到氧化應(yīng)激介導(dǎo)的線粒體DNA損傷在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[11]。過氧化物酶增殖體激活受體γ、輔激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1α，PPARGC1α）及AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）與高血糖誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激密切相關(guān)。高血糖可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞PPARGC1α的表達(dá)上調(diào)，抑制Ras/Akt/eNOS信號(hào)，下調(diào)eNOS的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成能力受損；而AMPK的內(nèi)皮特異性激活可預(yù)防DM所誘發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[12]。因此，AMPK的激活劑（如二甲雙胍）能對(duì)抗線粒體氧化應(yīng)激所致的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。

2.2 高血糖激活異常糖代謝途徑

高血糖產(chǎn)生的過量ROS可激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶?1（poly ADP-ribose polymerase-1，PARP1），通過ADP核糖基化作用抑制三磷酸甘油醛脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）活性[13]，并消耗NADPH和ATP。而GAPDH是糖酵解途徑中所必需的酶，受到抑制會(huì)出現(xiàn)中間產(chǎn)物的累積，進(jìn)而使糖酵解轉(zhuǎn)向3個(gè)異常代謝途徑：（1）多元醇通路；（2）氨基己糖生物合成途徑；（3）糖基化途徑。已有實(shí)驗(yàn)證明，使用PARP1拮抗劑可阻斷上述異常代謝途徑[14]。

2.2.1 多元醇通路 高血糖導(dǎo)致多元醇代謝通路激活，在醛糖還原酶（aldose reductase，AR）的作用下依賴NADPH使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨糖醇[15]。此過程消耗協(xié)同因子NADPH，使細(xì)胞內(nèi)過氧化物清除減少，增加氧化應(yīng)激水平。此外，在山梨醇脫氫酶作用下山梨醇轉(zhuǎn)變?yōu)楣牵⑸??脫氧葡萄糖醛酮（3-deoxyglucosone，3-DG），該物質(zhì)為高反應(yīng)性的二羰基醛化合物，可通過非酶糖基化反應(yīng)生成毒性的AGEs。DM大鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，AR在DM視網(wǎng)膜早期病變病理機(jī)制中起到重要作用[16]。

2.2.2 氨基己糖生物合成途徑 HBP是機(jī)體正常的旁路代謝途徑，糖酵解中間產(chǎn)物6?磷酸果糖可在6?磷酸果糖酰胺轉(zhuǎn)移酶的作用下生成果糖6?磷酸（fructose-6-phosphate，F(xiàn)6P），并通過乙酰化作用在UTP參與下形成二磷酸尿嘧啶?N?乙酰葡萄糖胺（diphosphate uracil N-acetylglucosamine，UDP-GlcNAc）。正常條件下，UDP-GlcNAc對(duì)蛋白質(zhì)糖基化修飾非常重要；但高血糖環(huán)境下，HBP產(chǎn)物UDP-GlcNAc異常增加，蛋白糖基化修飾失常。例如，在高血糖環(huán)境下O?糖基化可降低eNOS生物學(xué)活性[17]。

2.2.3 糖基化途徑 糖酵解的中間產(chǎn)物3?磷酸甘油醛（glyceraldehyde-3-phosphate，G3P）及磷酸二羥丙酮（dihydroxyacetone phosphate，DHAP）累積主要生成高活性二羰基化合物如丙酮醛（methylglyoxal，MG）、乙二醛、3-DG等。這些醛類化合物可與DNA、蛋白質(zhì)反應(yīng)，形成有毒性的AGEs。其中丙酮醛是內(nèi)皮細(xì)胞中最重要的醛類產(chǎn)物。多項(xiàng)研究顯示，DM血管功能障礙與增高的丙酮醛有關(guān)[18,19]。丙酮醛可使eNOS解偶聯(lián)，降低eNOS輔助因子四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）水平，使細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)，但其確切機(jī)制尚未完全明了[20]。有研究顯示，丙酮醛還可抑制NADPH合成酶，減少巰基和還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成[21]。GSH減少使醛類物質(zhì)的清除率下降，加強(qiáng)了氧化應(yīng)激的損害。

2.3 PPP受阻

6?磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate，G6P）、F6P及G3P既是糖酵解的中間產(chǎn)物，也是磷酸戊糖途徑的原料或產(chǎn)物。因此，PPP可通過代謝多余中間產(chǎn)物、降低有害性終產(chǎn)物的水平，達(dá)到保護(hù)機(jī)體的作用。此外，PPP迅速升高可增加NADPH及GSH的氧化還原循環(huán)，提升內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化能力。然而，高血糖可導(dǎo)致PPP關(guān)鍵酶——6?磷酸葡萄糖脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）的活性降低，使PPP受阻[22]，內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激水平增高并降低NO的生物利用度。

2.4 AGEs累積

DM發(fā)生時(shí)，AGEs累積可引起氧化應(yīng)激水平增高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。其中，AGEs可通過受體途徑與AGEs受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路如核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、磷酸肌醇3激酶、p38促分裂素原活化蛋白激酶等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力降低、血管通透性增加、血流調(diào)節(jié)受損等，從而誘發(fā)血管病變[23]。此外，AGEs還可通過蛋白交聯(lián)的方式對(duì)膠原蛋白進(jìn)行修飾，改變基質(zhì)與細(xì)胞之間的相互作用，影響血管壁與基底膜結(jié)構(gòu)的完整性，從而促進(jìn)糖尿病血管炎的病理進(jìn)展。

2.5 PKC通路活化

DM發(fā)生時(shí)機(jī)體存在高糖、高脂、胰島素抵抗等代謝功能紊亂。在高血糖及游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）利用增多情況下，可以糖酵解的中間產(chǎn)物DHAP為原料，從頭合成甘油二酯（diacylglycerol，DAG），進(jìn)而激活PKC[24]。在DM動(dòng)物模型中，DAG和PKC水平均顯著升高。DAG-PKC通路活化，可阻礙胰島素信號(hào)傳遞、降低糖耐量、加速DM血管病變進(jìn)程[25]。PKC還可激活NADPH氧化酶并改變eNOS的表達(dá)[26]，影響血管舒張功能。除此之外，AGEs累積也可激活PKC及MAPK通路，導(dǎo)致血小板源性生長因子受體β（platelet-derived growth factor receptor β，PDGFR β）去磷酸化，引起血管壁細(xì)胞凋亡[27]，而DM視網(wǎng)膜病變的早期信號(hào)便是壁細(xì)胞功能受損[28]。

2.6 代謝記憶

根據(jù)上文可知，高血糖誘發(fā)氧化應(yīng)激介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，那么控制血糖水平理應(yīng)可使氧化應(yīng)激水平降低。然而，臨床研究表明即使DM患者血糖恢復(fù)正常，血管功能障礙仍會(huì)持續(xù)存在[29]，即存在“代謝記憶”。這也許可以解釋為何1型DM患者嚴(yán)格控制血糖后動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)后仍難以得到改善。DM患者中ROS及AGEs增加，對(duì)血管系統(tǒng)產(chǎn)生持續(xù)性損傷[30,31]，當(dāng)血糖恢復(fù)正常后，線粒體DNA損傷仍難以修復(fù)[32]。最近研究表明，線粒體銜接蛋白p66Shc在代謝記憶形成過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其在血糖恢復(fù)正常后仍保持高表達(dá)狀態(tài)，并參與ROS合成、降低NO生物利用度、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[33]。大鼠實(shí)驗(yàn)中，通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator1，SIRT1）抑制p66Shc可改善DM大鼠的內(nèi)皮功能[34]。此外，氧化應(yīng)激還可引發(fā)表觀遺傳修飾的改變，從而促進(jìn)代謝記憶的形成。

3 啟示與展望

近年來研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞代謝在DM血管新生方面具有重要作用[35,36]，如何降低內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激并改善其功能一直是DM血管并發(fā)癥的研究重點(diǎn)。盡管現(xiàn)今臨床上抗氧化劑治療的效果并不理想[37,38]，但內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是DM血管病變的始動(dòng)環(huán)節(jié)，降低DM內(nèi)皮細(xì)胞異常代謝，減少其ROS生成、增強(qiáng)ROS的清除率以及尋找新的治療靶點(diǎn)，仍是未來DM血管并發(fā)癥的研究熱點(diǎn)。

[1] Xu J, Zou MH. Molecular insights and therapeutic targets for diabetic endothelial dysfunction[J]. Circulation, 2009, 120(13): 1266?1286.

[2] Pober JS, Min W, Bradley JR. Mechanisms of endothelial dysfunction, injury, and death[J]. Annu Rev Pathol, 2009, 4: 71?95.

[3] De Bock K, Georgiadou M, Schoors S,. Role of PFKFB3-driven glycolysis in vessel sprouting[J]. Cell, 2013, 154(3): 651?663.

[4] Merchan JR, Kovacs K, Railsback JW,. Antiangiogenic activity of 2-deoxy-D-glucose[J]. PloS One, 2010, 5(10): e13699.

[5] Kolluru GK, Bir SC, Kevil CG. Endothelial dysfunction and diabetes: effects on angiogenesis, vascular remodeling, and wound healing[J]. Int J Vasc Med, 2012, 2012: 918267.

[6] Drummond GR, Sobey CG. Endothelial NADPH oxidases: which NOX to target in vascular disease[J]? Trends Endocrinol Metab, 2014, 25(9): 452?463.

[7] Sasaki N, Yamashita T, Takaya T,. Augmentation of vascular remodeling by uncoupled endothelial nitric oxide synthase in a mouse model of diabetes mellitus[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28(6): 1068?1076.

[8] Pangare M, Makino A. Mitochondrial function in vascular endothelial cell in diabetes[J]. J Smooth Muscle Res, 2012, 48(1): 1?26.

[9] Shenouda SM, Widlansky ME, Chen K,. Altered mitochondrial dynamics contributes to endothelial dysfunction in diabetes mellitus[J]. Circulation, 2011, 124(4): 444?453.

[10] Tang X, Luo YX, Chen HZ,. Mitochondria, endothelial cell function, and vascular diseases[J]. Front Physiol, 2014, 5: 175.

[11] Kakimoto M, Inoguchi T, Sonta T,. Accumulation of 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine and mitochondrial DNA deletion in kidney of diabetic rats[J]. Diabetes, 2002, 51(5): 1588?1595.

[12] Li FY, Lam KS, Tse HF,. Endothelium-selective activation of AMP-activated protein kinase prevents diabetes mellitus-induced impairment in vascular function and reendothelializationinduction of heme oxygenase-1 in mice[J]. Circulation, 2012, 126(10): 1267?1277.

[13] Devalaraja-Narashimha K, Padanilam BJ. PARP-1 inhibits glycolysis in ischemic kidneys[J]. J Am Soc Nephrol, 2009, 20(1): 95?103.

[14] Du X, Matsumura T, Edelstein D,. Inhibition of GAPDH activity by poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells[J]. J Clin Invest, 2003, 112(7): 1049?1057.

[15] Lorenzi M. The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: attractive, elusive, and resilient[J]. Exp Diabetes Res, 2007, 2007: 61038.

[16] Cheung AK, Fung MK, Lo AC,. Aldose reductase deficiency prevents diabetes-induced blood-retinal barrier breakdown, apoptosis, and glial reactivation in the retina of db/db mice[J]. Diabetes, 2005, 54(11): 3119?3125.

[17] Zhang F, Snead CM, Catravas JD. Hsp90 regulates O-linked beta-N-acetylglucosamine transferase: a novel mechanism of modulation of protein O-linked beta-N-acetylglucosamine modification in endothelial cells[J]. Am J Physiol, 2012, 302(12): C1786?C1796.

[18] Skapare E, Konrade I, Liepinsh E,. Glyoxalase 1 and glyoxalase 2 activities in blood and neuronal tissue samples from experimental animal models of obesity and type 2 diabetes mellitus[J]. J Physiol Sci, 2012, 62(6): 469?478.

[19] Nakayama K, Nakayama M, Iwabuchi M,. Plasma alpha-oxoaldehyde levels in diabetic and nondiabetic chronic kidney disease patients[J]. Am J Nephrol, 2008, 28(6): 871?879.

[20] Su Y, Qadri SM, Hossain M,. Uncoupling of eNOS contributes to redox-sensitive leukocyte recruitment and microvascular leakage elicited by methylglyoxal[J]. Biochem Pharmacol, 2013, 86(12): 1762?1774.

[21] Morgan PE, Sheahan PJ, Davies MJ. Perturbation of human coronary artery endothelial cell redox state and NADPH generation by methylglyoxal[J]. PloS One, 2014, 9(1): e86564.

[22] Zhang Z, Apse K, Pang J,. High glucose inhibits glucose-6-phosphate dehydrogenasecAMP in aortic endothelial cells[J]. J Biol Chem, 2000, 275(51): 40042?40047.

[23] Matafome P1, Sena C, Sei?a R. Methylglyoxal, obesity, and diabetes[J]. Endocrine, 2013, 43(3): 472?484.

[24] Inoguchi T, Xia P, Kunisaki M,. Insulin’s effect on protein kinase C and diacylglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tissues[J]. Am J Physiol, 1994, 267(3 Pt 1): E369?E379.

[25] Das Evcimen N, King GL. The role of protein kinase C activation and the vascular complications of diabetes[J]. Pharmacol Res, 2007, 55(6): 498?510.

[26] Roberts AC, Porter KE. Cellular and molecular mechanisms of endothelial dysfunction in diabetes[J]. Diab Vasc Dis Res, 2013, 10(6): 472?482.

[27] Geraldes P, Hiraoka-Yamamoto J, Matsumoto M,. Activation of PKC-delta and SHP-1 by hyperglycemia causes vascular cell apoptosis and diabetic retinopathy[J]. Nat Med, 2009, 15(11): 1298?1306.

[28] Sheetz MJ, King GL. Molecular understanding of hyperglycemia’s adverse effects for diabetic complications[J]. JAMA, 2002, 288(20): 2579?2588.

[29] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY,. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes[J]. N Engl J Med, 2005, 353(25): 2643?2653.

[30] Ihnat MA, Thorpe JE, Kamat CD,. Reactive oxygen species mediate a cellular ‘memory’ of high glucose stress signalling[J]. Diabetologia, 2007, 50(7): 1523?1531.

[31] Ihnat MA TJ, Ceriello A. Hypothesis: The ‘metabolic memory’, the new challenge of diabetes[J]. Diabet Med, 2007, 24(6): 582?586.

[32] Madsen-Bouterse SA, Mohammad G, Kanwar M,. Role of mitochondrial DNA damage in the development of diabetic retinopathy, and the metabolic memory phenomenon associated with its progression[J]. Antioxid Redox Signal, 2010, 13(6): 797?805.

[33] Chen HZ WY, Liu DP. Cross-talk between SIRT1 and p66Shc in vascular diseases[J]. Trends Cardiovasc Med, 2013, 23(7): 237?241.

[34] Zhou S, Chen HZ, Wan YZ,. Repression of P66Shc expression by SIRT1 contributes to the prevention of hyperglycemia-induced endothelial dysfunction[J]. Circ Res, 2011, 109(6): 639?648.

[35] Schoors S, Cantelmo AR, Georgiadou M,. Incomplete and transitory decrease of glycolysis: a new paradigm for anti-angiogenic therapy[J]? Cell Cycle, 2014, 13(1): 16?22.

[36] Schoors S, De Bock K, Cantelmo AR,. Partial and transient reduction of glycolysis by PFKFB3 blockade reduces pathological angiogenesis[J]. Cell Metab, 2014, 19(1): 37?48.

[37] Lonn E, Yusuf S, Hoogwerf B,. Effects of vitamin E on cardiovascular and microvascular outcomes in high-risk patients with diabetes: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy[J]. Diabetes Care, 2002, 25(11): 1919?1927.

[38] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high risk individuals: a randomised placebo- controlled trial[J]. Lancet, 2002, 360(9326): 23?33.

（編輯: 劉子琪）

Research progress on metabolic alterations in diabetic vascular endothelial cells

WANG Juan1, HA Xiao-Qin2*

(1The Second Clinical Medical School of Lanzhou University, Lanzhou 730030, China;2Clinical Laboratory Center, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command, Lanzhou 730050, China)

Endothelial cell dysfunction is an important initial event of diabetic vascular complications. Hyperglycemia induces various metabolic alterations, such as the elevation of oxidative stress, activation of abnormal metabolic pathways, accumulation of advanced glycation end products (AGEs) and activation of protein kinase C (PKC) pathways, and all of these alterations can lead to endothelial cell injury. Therefore, how to inhibit abnormal metabolism and improve the functions of endothelial cells is the key point of diabetic vascular complications. In this article, we reviewed the abnormal metabolism of endothelial cells in diabetic patients.

diabetes mellitus; endothelial cell dysfunction; reactive oxygen species; diabetic vascular complications

(81273568).

R587.1

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2016.02.035

2015?07?14;

2015?08?01

國家自然科學(xué)基金（81273568）

哈小琴, E-mai: haxiaoqin2013@163.com