超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合米氮平治療阿爾茨海默病伴發(fā)抑郁癥狀的療效觀察

李 沫，高茂龍，呂繼輝，郝智慧，李文杰，母海艷

?

超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合米氮平治療阿爾茨海默病伴發(fā)抑郁癥狀的療效觀察

李 沫1*，高茂龍2，呂繼輝1，郝智慧1，李文杰1，母海艷1

（北京老年醫(yī)院：1精神心理二科，2老年病臨床與康復(fù)研究所，北京 100095）

探討超低頻經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療阿爾茨海默?。ˋD）伴發(fā)抑郁癥狀的療效及安全性。采用單盲隨機(jī)對照研究，收集2014年8月至2015年8月在北京老年醫(yī)院住院的伴有抑郁癥狀的AD患者47例，隨機(jī)分為研究組（23例）和對照組（24例），研究組給予超低頻TMS聯(lián)合米氮平治療，對照組給予偽刺激聯(lián)合米氮平治療，兩組分別于治療前、治療第2周末和治療第4周末采用老年抑郁量表（GDS）評估抑郁癥狀，以總有效率評定對抑郁癥狀的治療效果。治療2周末研究組GDS評分較對照組明顯下降 [（13.43±2.57）（16.08±3.96）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；治療4周末兩組GDS評分[（9.48±3.11）（9.67±3.95）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。療效評估表明，治療2周末研究組治療總有效率高于對照組（60.87%29.17%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2＝4.776，＝0.029）；治療4周末療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2＝3.297，＝0.348）。超低頻TMS聯(lián)合米氮平治療比單純米氮平治療起效時(shí)間更早，早期療效更好。

抑郁；阿爾茨海默?。唤?jīng)顱磁刺激；老年人

抑郁癥狀是阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的常見并發(fā)癥，近年來據(jù)報(bào)道其發(fā)生率約為30%～80%[1?3]。由于抑郁癥狀可進(jìn)一步加重認(rèn)知功能損害，對患者的生活質(zhì)量及認(rèn)知功能恢復(fù)均造成嚴(yán)重影響，因此對AD患者危害很大。目前AD尚無法根治，但抑郁癥狀是可治療的，因此積極干預(yù)AD患者伴發(fā)的抑郁癥狀，可減輕由于抑郁引起的相關(guān)損害，有助于改善AD患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）治療作為一種無創(chuàng)性物理療法，在美國已被食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)并應(yīng)用于抑郁障礙的臨床治療。相關(guān)研究亦表明，TMS治療能顯著緩解抑郁情緒，并對執(zhí)行功能及記憶功能具有促進(jìn)作用[4,5]。然而TMS在AD伴發(fā)抑郁癥狀領(lǐng)域應(yīng)用很少。本研究旨在探討將TMS作為輔助治療，聯(lián)合米氮平治療AD患者伴發(fā)抑郁癥狀的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年8月至2015年8月在北京老年醫(yī)院住院的伴有抑郁癥狀的AD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國國立神經(jīng)疾病、語言交流障礙和卒中研究所?阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)可能或很可能阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）抑郁癥狀采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）篩查，總分≥10分作為具有抑郁癥狀的標(biāo)準(zhǔn)；（3）獲得本人或監(jiān)護(hù)人的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有TMS治療禁忌證者；（2）有癲癇發(fā)作史，或嚴(yán)重軀體疾病者；（3）體內(nèi)有金屬植入物或心臟起搏器者；（4）在診斷為AD前曾有明確情感障礙病史者；（5）其他不適合TMS治療或不能完成測量者。

共收集符合入組標(biāo)準(zhǔn)的伴有抑郁癥狀的AD患者47例，以入組時(shí)間為序，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（23例）和對照組（24例）。

1.2 研究方法

采用單盲隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，由研究設(shè)計(jì)者將受試者隨機(jī)分為研究組和對照組，其他研究參與者均不知曉分組情況。

1.2.1 藥物治療 入院后所有患者均根據(jù)需要予常規(guī)的促智藥物[鹽酸美金剛（memantine hydrochloride）、鹽酸多奈哌齊（donepezil hydrochloride）等]治療，同時(shí)輔以抗抑郁藥物米氮平（mirtazapine；瑞美隆，N.V.Organon公司生產(chǎn)，規(guī)格30mg/片）治療，起始劑量7.5mg/d，以后視病情加量，最大加至22.5mg/d。

1.2.2 經(jīng)顱磁刺激 治療使用KF-10超低頻經(jīng)顱磁刺激儀（中國深圳市康立高科技有限公司生產(chǎn)），圓形刺激線圈。研究組患者采用抗抑郁模式進(jìn)行治療，即刺激強(qiáng)度為500Gs，刺激頻率為11mHz，持續(xù)時(shí)間30min，5次/周，治療4周，共計(jì)進(jìn)行20次。對照組采取與研究組同樣的操作，但是在斷開電源，即不產(chǎn)生磁場的狀態(tài)下進(jìn)行。

1.2.3 療效評估 由2名經(jīng)過培訓(xùn)的精神心理科主治醫(yī)師應(yīng)用GDS評估患者抑郁癥狀。該量表共有30個(gè)條目，總分30分，≥10分提示存在抑郁癥狀，得分越高，癥狀越嚴(yán)重[6]。2名評定者經(jīng)過培訓(xùn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation，ICC）值為0.82。評估過程采用盲法，分別于治療前、治療第2及第4周末3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評估。以總有效率評定療效，GDS總分減分率≥75%為臨床痊愈，50%～74%為顯效，26%～49%為進(jìn)步，≤25%為無效。減分率＝（治療前總分?治療后總分）/治療前總分×100%，總有效率為臨床痊愈、顯效、進(jìn)步之和。

1.2.4 安全性評估 由TMS師記錄治療過程中患者發(fā)生的不良事件，檢測心率及血壓的變化，并在治療前、治療第2及第4周末檢測血常規(guī)、血生化、心電圖、腦電圖等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)GDS評分的比較采用重復(fù)測量的方差分析，兩組數(shù)據(jù)組間比較采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，兩組療效的比較采用2檢驗(yàn)。以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

研究組共23例，其中男9例，女14例，年齡67～84（79.00±4.74）歲，受教育年限6～12（8.22±2.07）年，病程12～66（42.74±16.41）個(gè)月。對照組共24例，其中男8例，女16例，年齡61～87（77.67±1.35）歲，受教育年限3～15（8.50±3.39）年，病程19～76（50.83±14.83）個(gè)月。兩組患者性別構(gòu)成（2＝0.171，＝0.679）、年齡（＝0.791，＝0.433）、受教育年限（＝0.343，＝0.733）、病程（＝1.775，＝0.083）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

米氮平用藥情況：對照組平均劑量（20.00±7.22）mg/d，研究組平均劑量（19.57±7.06）mg/d，共治療4周，兩組米氮平藥物劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.533，＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后GDS評分比較

首先，經(jīng)重復(fù)測量的方差分析得出，研究組和對照組的分組主效應(yīng)（＝1.750，＝0.193）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而時(shí)間主效應(yīng)（＝227.012，＝0.000）、分組×?xí)r間的交互效應(yīng)（＝3.862，＝0.025）差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)而，經(jīng)獨(dú)立樣本檢驗(yàn)得出，治療前兩組GDS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.862，＝0.393）；治療2周末兩組GDS評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝2.676，＝0.011），治療4周末兩組GDS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.058，＝0.954；表1）。

表1 兩組治療前后GDS評分比較

GDS: Geriatric Depression Scale. Compared with the control group,*＜0.05

2.3 兩組患者療效比較

治療第2周末，研究組治愈0例，顯效1例，進(jìn)步13例，無效9例，總有效率60.87%；對照組治愈0例，顯效0例，進(jìn)步7例，無效17例，總有效率29.17%，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2＝4.776，＝0.029）。治療第4周末，研究組治愈2例，顯效14例，進(jìn)步4例，無效3例，總有效率86.97%；對照組治愈0例，顯效14例，進(jìn)步6例，無效4例，總有效率83.33%，兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2＝3.297，＝0.348）。

2.4 兩組患者治療安全性比較

兩組患者在治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，無癲癇發(fā)作。研究組2例在治療過程中出現(xiàn)便秘，3例出現(xiàn)嗜睡；對照組4例出現(xiàn)便秘，2例出現(xiàn)嗜睡，1例出現(xiàn)輕度惡心，余未見明顯不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2＝0.341，＝0.559）。

3 討 論

TMS主要通過影響情緒調(diào)節(jié)回路，降低下丘腦?垂體?腎上腺軸敏感性等作用達(dá)到治療抑郁的目的[7]。由于TMS具有無痛、無創(chuàng)、安全等優(yōu)勢，近年來在抑郁障礙的治療中逐漸受到重視，但在AD伴抑郁癥狀方面的治療應(yīng)用很少。目前，AD伴發(fā)抑郁癥狀的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床上大多使用抗抑郁藥物來改善AD患者的抑郁癥狀。

本研究中將TMS作為一種輔助治療手段，聯(lián)合去甲腎上腺素（noradrenalin，NE）、5?羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）雙通道受體阻滯劑米氮平治療AD伴隨的抑郁癥狀。結(jié)果顯示，超低頻TMS聯(lián)合米氮平治療2周末GDS評分降低幅度更為明顯，治療總有效率高于單一藥物治療的患者，臨床癥狀得到改善。而在治療4周末，超低頻TMS聯(lián)合米氮平治療的總有效率與單純米氮平治療相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明，超低頻TMS聯(lián)合米氮平治療的起效時(shí)間更早，早期療效更好。2006年，Garcia-Toro等[8]報(bào)道TMS作為輔助治療對難治性抑郁癥有明顯的增效作用，國內(nèi)亦有類似報(bào)道[9,10]。本研究則證實(shí)針對AD患者伴有的抑郁癥狀，TMS同樣有效。有研究發(fā)現(xiàn)，TMS可以增強(qiáng)神經(jīng)突觸再生，促進(jìn)NE及5-HT神經(jīng)遞質(zhì)水平提高，加速有助于改善情緒的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）分泌[11,12]。同時(shí)，TMS還可促進(jìn)刺激白質(zhì)修復(fù)生長[13]，提高腦白質(zhì)病變N?乙?；扉T冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）的水平[14]，而NAA是認(rèn)知功能損害的一個(gè)重要標(biāo)志物[15]，超低頻TMS聯(lián)合米氮平治療AD患者伴發(fā)的抑郁癥狀起效快、臨床癥狀改善早，可能得益于上述作用機(jī)制。

另一方面，關(guān)于TMS治療的安全性和耐受性亦備受關(guān)注。TMS治療最常見的不良反應(yīng)是頭痛，一般為暫時(shí)性和一過性的，可自然減輕或服用止痛藥物緩解。本研究中所有參與患者在接受超低頻TMS治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者均能堅(jiān)持每個(gè)療程的治療，提示TMS應(yīng)用于AD伴發(fā)抑郁癥狀患者的治療有很好的安全性和耐受性。

綜上所述，超低頻TMS聯(lián)合米氮平治療AD伴有的抑郁癥狀比單純米氮平治療起效時(shí)間更早，早期療效更好，且具有較高的安全性和耐受性。本研究的不足之處在于樣本量較小，研究周期相對較短，未觀察超低頻TMS的遠(yuǎn)期療效，同時(shí)沒有考慮到促智藥物、軀體疾病、社會(huì)心理因素等對抑郁癥狀的影響，研究結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] Rodrigues R, Petersen RB, Perry G. Parallels between major depressive disorder and Alzheimer’s disease: role of oxidative stress and genetic vulnerability[J]. Cell Mol Neurobiol, 2014, 34(7): 925?949.

[2] Rozzini L, Chilovi BV, Riva M,. Depressive disorders in dementia[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2011, 26(6): 657?658.

[3] Baquero M, Martín N. Depressive symptoms in neurodegenerative diseases[J]. World J Chin Cases, 2015, 3(8): 682?693.

[4] Berlim MT, van den Eynde F, Tover-Perdomo S,. Response, remission and drop-out rates following high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials[J]. Psychol Med, 2014, 44(2): 225?239.

[5] Janicak PG, Dokucu ME. Transcranial magnetic stimulation for the treatment of major depression[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2015, 11: 1549?1560.

[6] Wang XD, Wang XL, Ma H. The Handbook of Rating Scales of Mental Health (Revised Edition)[M]. Beijing: Press of Chinese Journal of Mental Health, 1999: 217?218. [汪向東, 王希林, 馬 弘. 心理衛(wèi)生評定量表手冊(增訂版)[M]. 北京: 中國心理衛(wèi)生雜志社, 1999: 217?218. ]

[7] Wang M, Pan XP. Progress in the treatment of major depression disorder by repetitive transcranial magnetic stimulation[J]. Chin J Nerv Ment Dis, 2014, 40(9): 562?565. [王 夢, 潘小平. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療重性抑郁障礙的研究進(jìn)展[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2014, 40(9): 562?565. ]

[8] Garcia-Toro M, Salva J, Daumal J,. High (20Hz) and low (1Hz) frequency transcranial magnetic stimulation as adjuvant treatment in medication-resistant depression[J]. Psychiatry Res, 2006, 146(1): 53?57.

[9] Wang LN, Pan F, Li YF. Effects of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on treatment-resistant depression and cognitive function[J]. Chin J Rehabil Med, 2013, 28(6): 544?548. [王麗娜, 潘 飛, 李玉鳳. 低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對難治性抑郁癥的療效及認(rèn)知功能的影響[J]. 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 28(6): 544?548.]

[10] Zhang J, Cui M, Wu YH,. The effect of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with duloxetine in treatment of depressive disorder[J]. Chin J Nerv Ment Dis, 2015, 41(5): 288?292. [張 俊, 崔 明, 吳延海, 等. 低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2015, 41(5): 288?292.]

[11] Xu JL, Xu XX, Cai Q,. Effects of gamma aminobutyric acid and dopamine characteristic repetitive ultra-low frequency transcranial magnetic stimulations on rats’ neurotransmitter power[J]. Chin J Rehabil Med, 2010, 25(2): 127?130. [徐建蘭, 徐曉雪, 蔡 青, 等. 連續(xù)多次γ?氨基丁酸和多巴胺特征重復(fù)超低頻經(jīng)顱磁刺激對大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功率的影響[J]. 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 25(2): 127?130.]

[12] Price RB, Shungu DC, Mao X,. Amino acid neurotransmitters assessed by 1H MRS: relationship to treatment resistance in major depressive disorder[J]. Biol Psychiatry, 2009, 65(9): 792?800.

[13] Kozel FA, Johnson KA, Nahas Z,. Fractional anisotropy changes after several weeks of daily left high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex to treat major depression[J]. J ECT, 201l, 27(1): 5?10.

[14] Fregni F, Potvin K, Dasilva D,. Clinical effects and brain metabolic correlates in non-invasive cortical neuromodulation for visceral pain[J]. Eur J Pain, 2011, 15(1): 53?60.

[15] Gan JL, Tian XL, Duan HF,. Proton magnetic resonance spectroscopy study on prefrontal lobe and hippocampus in depression[J]. Chin J Behav Med Brain Sci, 2012, 21(10): 919?921. [甘景梨, 田秀麗, 段惠峰, 等. 抑郁癥患者前額葉海馬質(zhì)子波譜研究[J]. 中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志, 2012, 21(10): 919?921.]

（編輯: 周宇紅）

Efficiency of infra-low-frequency transcranial magnetic stimulation combined with mirtazapine on depressive symptoms in patients with Alzheimer’s disease

LI Mo1*, GAO Mao-Long2, LYU Ji-Hui1, HAO Zhi-Hui1, LI Wen-Jie1, MU Hai-Yan1

(1Second Department of Psychiatry,2Institute of Geriatric Clinic and Rehabilitation Medicine, Beijing Geriatric Hospital, Beijing 100095, China)

To investigate the efficiency and safety of infra-low-frequency transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of depressive symptoms in Alzheimer’s disease (AD) patients.A randomized, controlled and single-blinded trial was conducted on 47 AD patients with depressive symptoms admitted in our hospital from August 2014 to August 2015. The patients were randomly divided into the treatment group (＝23) and the control group (＝24). The patients of the former group was treated by mirtazapine combined with infra-low-frequency TMS for 4 weeks, while those of the latter group received sham infra-low-frequency TMS and mirtazapine treatment. The geriatric depression scale (GDS) was used to assess the depressive symptoms before, and after 2 and 4 weeks treatment to evaluate the curative effect by the total efficacy.After 2 weeks’ treatment, GDS score was significantly lower in the treatment group than in the control group [(13.43±2.57)(16.08±3.96),＜0.05], but there was no significant difference in the score between the 2 groups [(9.48±3.11)(9.67±3.95),＞0.05] in 4 weeks. There existed significant difference in the total efficacy between the 2 groups after 2 weeks’ treatment (square＝4.776,＝0.029), but no difference after 4 weeks (square＝3.297,＝0.348).Infra-low-frequency TMS combined with mirtazapine has a shorter onset time and better short-term efficacy than medication alone in the treatment of depressive symptoms in AD patients.

depression; Alzheimer’s disease; transcranial magnetic stimulation; aged

R592; R745.7; R749.42

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2016.02.032

2015?10?09;

2015?11?25

李 沫, E-mail: limo333@163.com