高血壓在腦認知功能障礙中的作用研究進展

王文瀟 張占軍 李馨 程衛(wèi)東,* (蘭州大學基礎醫(yī)學院，甘肅 蘭州 70000; 北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室，北京 00875; 南方醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院，廣東 廣州 5055)

*通訊作者：程衛(wèi)東，教授，博士生導師，E-mail: chengweidong888@sina.com

高血壓在腦認知功能障礙中的作用研究進展

王文瀟1張占軍2李馨2程衛(wèi)東1,3*
(1蘭州大學基礎醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000;2北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室，北京 100875;3南方醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院，廣東 廣州 510515)

認知功能障礙; 高血壓

高血壓是老年期最常見的慢性病之一，盡管近年來對高血壓的預防與治療已取得了卓越的進展，但在世界范圍內高血壓的發(fā)病率與死亡率依然居高不下[1]。我國高血壓發(fā)病率也由1991年至1997年的2.9%上升至2004年至2009年以達到5.3%[2]。正常的腦功能依賴于穩(wěn)定而持續(xù)的血供，高血壓早期會對大腦等靶器官產生效應，而血壓異常波動可影響腦血流調節(jié)能力與腦血管內皮細胞功能、損害神經細胞和膠質細胞的正常功能，引起腦白質受損、灰質萎縮等病理特征。高血壓是導致認知功能障礙的主要血管性風險因素[3]。認知是指人腦接受外界信息后經過加工處理獲取或應用知識的過程，包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算與理解判斷等功能。輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)指認知功能受損，是一種介于正常衰老與癡呆之間的狀態(tài)。許多神經系統(tǒng)疾病早期或者疾病發(fā)展過程中都會出現有認知功能的損傷，如阿爾茨海默病、血管性癡呆等。隨著我國老齡化社會的不斷進展，認知功能障礙嚴重危害老年人生命健康，影響了老年人生活質量和生命安全。目前，高血壓與腦認知功能的關系以及其中機制成為神經科學領域的研究熱點之一，現就高血壓與腦認知功能障礙的關系和相關研究進展作一綜述。

一、血壓正常范圍及高血壓標準及影響因素

高血壓是一種心血管綜合征，其主要臨床特征為體循環(huán)動脈血壓升高，正常血壓參考值值為收縮壓<120 mmHg和舒張壓<80 mmHg，一般將診室內、未服用降壓藥的情況下收縮壓≥140 mmHg伴或不伴有舒張壓≥90 mmHg作為高血壓的診斷標準。高血壓發(fā)病影響因素較為復雜，目前研究認為高血壓發(fā)病與遺傳、高鈉鹽飲食、精神刺激、吸煙以及體重等因素相關。

二、高血壓與認知功能損傷

高血壓是導致認知功能下降的最重要的可逆性血管性風險因素之一，高血壓可導致腦內神經元細胞、膠質細胞損傷和血管神經偶聯受損血管儲備能力下降。持續(xù)存在的高血壓則引起血管重塑，管腔狹窄以及毛細血管疏松[4]，進而引起動脈硬化以及動脈粥樣斑塊形成，最終導致血管功能受損。下降的腦血管儲備能力以及血管壁退化會導致腦梗塞、腦出血、腦萎縮與白質高信號[5]，進而引發(fā)認知功能障礙。Jennings等[6]發(fā)現高血壓患者在完成記憶任務時后頂部腦區(qū)血流相對非高血壓人群增加量較少，進一步證明了高血壓可能是通過減少局部腦血流從而損傷認知功能。血壓升高對執(zhí)行領域的功能損害較記憶能力更為明顯，Hajjar等[7]研究發(fā)現高血壓組與非高血壓組的執(zhí)行功能相比，記憶以及工作記憶會出現較為顯著的下降，尤其當血壓升高合并動脈硬化時差異更為明顯。Li等[8]在對來自北京社區(qū)的1 007名老年人群(包括405名高血壓患者)，進行靜息態(tài)功能核磁成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)與彌散張量成像(diffusion Tensor Imaging, DTI)檢查發(fā)現高血壓引起的執(zhí)行功能受損與注意力下降可能與白質完整性下降以及額顳葉功能連接下降有關。

不同年齡段的血壓升高對認知功能的損傷也存在一定的差異。Gottesman等[9]在一項持續(xù)20年的隨訪研究中發(fā)現，中年期收縮壓升高會導致更嚴重的認知衰退，而且白種人比黑種人與高血壓對認知受損的關系更為密切。Taylor等[10]通過對中年高血壓人群進行20年的隨訪后發(fā)現，中年期舒張壓與平均動脈壓的升高會導致老年期認知功能損傷。盡管中年期血壓升高常導致較差的認知表現，但是老年期血壓適度升高通常伴隨著較好的認知功能狀態(tài)。檀香山亞洲老化研究發(fā)現，日裔美國人中年期血壓升高會伴隨有老年期的認知功能障礙，而老年期低血壓會導致認知功能衰退。老年期血壓下降的開始則可能意味著癡呆發(fā)病的開端[11]，這可能與中年期高血壓可能能更好的反應長期以及持續(xù)的血壓升高的對血管生理以及腦認知功能狀態(tài)的影響。

三、高血壓和腦認知功能障礙相關疾病

1.高血壓與MCI：許多證據表明高血壓是MCI的風險因素。Israeli-Korn等[12]通過研究以色列的阿拉伯老年人群中血管性風險因素與MCI的關系，發(fā)現高血壓、老齡和低教育水平顯著增加MCI發(fā)病的幾率，并且在控制了性別、年齡和教育水平以后高血壓仍然是MCI的高危風險因素。Keyimu等[13]在比較研究新疆地區(qū)維吾爾族和漢族60歲以上的老年人MCI的風險因素，結果認為年齡增長、女性、高血壓、血糖代謝異常等因素均為MCI的發(fā)病風險因素，并且血壓對MCI發(fā)病影響更為顯著。盡管許多研究證明高血壓是MCI發(fā)病的獨立血管性風險因素，但高血壓導致認知功能損傷的作用機制較為復雜，目前尚無定論。瑞典國家老化健康研究中心的一項以人口為基礎的研究利用彌散張量成像技術發(fā)現了高血壓患者白質纖維束完整性明顯降低，并且患者的認知功能狀態(tài)表現與腦白質完整性呈正相關[14]，因此，高血壓可能通過損傷血管影響MCI發(fā)病。

2.高血壓與血管性癡呆：血管性癡呆(vascular Dementia, VaD)在老年期癡呆的發(fā)病僅次于AD，是血管性認知功能障礙的嚴重形式，是指腦血管疾病及其他血管高危風險因素引起的腦組織變性出現認知功能受損等臨床表現，血管性癡呆認知功能損傷的特點通常是突然發(fā)生的皮質下認知功能損傷。以往的研究已經證實高血壓與血管性癡呆發(fā)病直接相關，引起腦萎縮，腦白質高信號等病理表現，同時損傷認知功能[15]。Sharp等[16]通過薈萃分析對6個前瞻性隊列研究結果發(fā)現高血壓顯著增加血管性癡呆的發(fā)病風險。Chandra等[17]通過對159名血管性癡呆患者的血管性風險因素進行研究，其中高血壓患病率占73.58%，而且合并高血壓等血管性風險因素是預后不良的重要標志。因此，對血管性風險因素尤其是高血壓的早期干預是預防血管性癡呆最好的途徑。

3.高血壓與阿爾茨海默?。喊柎暮Ｄ?Alzheimer's disease, AD)在老年期癡呆發(fā)病率最高，是以進行性認知功能障礙和行為損傷為主要臨床表現的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。近年來研究發(fā)現，高血壓不僅是血管性癡呆的主要發(fā)病因素，還與AD的發(fā)病密不可分，特別是中年期的高血壓是AD發(fā)病的獨立風險因素[18]。Petrovitch等[19]在檀香山老化研究中對243名日裔美國人進行了36年隨訪，通過尸檢發(fā)現中年期的收縮壓增高伴隨著大腦重量減輕以及新皮層、海馬區(qū)神經炎性斑塊增加，而中年期舒張壓增高則會導致海馬區(qū)神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFT)增加。Huang等[20]對高血壓患者進行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)掃描發(fā)現，腦血管損傷后的血流灌注不足以及腦組織缺氧會引起神經炎性斑(neuritic plaques, NP)沉積增加。這些研究表明，高血壓持續(xù)存在與AD的發(fā)病關系密切，血壓升高會可通過損傷血管和腦細胞代謝等機制導致AD典型的病理改變，即NP、NFT等沉積增加。

四、降壓治療對認知功能的影響

由于血壓升高常伴隨較差的認知功能狀態(tài)，因此降壓治療不僅可降低血管性腦認知功能障礙的發(fā)生，還可降低VaD、AD的發(fā)病風險。此外，大多數研究認為中年期抗高血壓治療有利于改善認知功能。Vasilopoulos等[21]通過對比中年期降壓組、高血壓組和非高血壓組，發(fā)現高血壓組的視空間記憶與情景記憶損傷較降壓組、非高血壓組更為嚴重，而降壓治療組與非高血壓組認知功能則沒有顯著差別。盡管中年期降壓治療可減輕認知功能損害，降低AD、VaD、卒中等的發(fā)病，但老年期的降壓治療對認知功能的改善并不顯著。Moonen等[22]對具有輕度認知障礙的老年人(平均年齡>77歲)停止降壓治療16 w后發(fā)現，他們的認知功能、精神狀態(tài)以及日常生活能力并未有明顯的改變，降壓治療并不會改善認知功能，降低AD和卒中的發(fā)生率與死亡率。

此外，降壓治療與認知功能的關系不僅和年齡相關，還與服用降壓藥的種類有關。在檀香山老化研究中，Gelber等[23]在對2 197名無認知障礙的高血壓患者(平均年齡為77歲)進行了5～8年的隨訪，發(fā)現在對其他風險因素進行矯正了以后，服用β受體阻滯劑可顯著改善認知功能障礙，但其他抗高血壓藥如鈣離子拮抗劑，血管緊張素轉換酶抑制劑，利尿劑等并無此作用。Rouch等[24]的一項薈萃分析發(fā)現，相對于其他類型的降壓藥，鈣離子拮抗劑與血管緊張素酶抑制劑可能對防止認知功能下降和癡呆發(fā)生有較為明顯的預防作用。Peter等[25]對平均年齡大于85歲的老年人群使用抗高血壓藥的情況與認知功能的關系研究時發(fā)現，服用鈣離子拮抗劑時三年后，認知功能損傷程度較小，其他類型的抗高血壓藥均未顯示出對認知功能的保護作用。

五、問題與展望

近年來，越來越多的研究關注高血壓與認知功能的關系，加之影像學研究技術的不斷發(fā)展，高血壓作為認知功能障礙發(fā)病風險因素之一也得到了一定的認可，但是認知功能障礙的發(fā)生機制錯綜復雜，尚不明確，可能涉及到遺傳、衰老、血管性風險因素等多種錯綜復雜的因素，并且認知功能障礙是多種神經系統(tǒng)疾病的初期或者伴隨癥狀。因此，預防認知功能障礙的發(fā)生尤其重要，高血壓作為認知功能障礙發(fā)生的主要風險因素之一， 潛在的影響機制有待進一步的研究與證明。相信隨著研究的不斷深入，高血壓作為認知障礙發(fā)病風險因素的機制會更加明確，為其的預防和治療提供新的思路。

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·綜述·

王文瀟，碩士研究生，E-mail: xiaoxiaxbx@163.com

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