中危急性肺栓塞治療的研究進展

趙建勇 宋翠 鄭剛

中危急性肺栓塞治療的研究進展

趙建勇 宋翠 鄭剛

中危肺栓塞；危險分層；治療方案；研究進展

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支，導(dǎo)致肺循環(huán)和呼吸功能障礙的疾病，血栓主要來源于深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）。急性PTE的自然病程主要取決于能否得到及時診斷并進行有效治療，血流動力學(xué)受影響程度、心肺儲備能力、血栓負荷、血栓形成的時間、機體的纖溶活性都影響PTE的自然病程發(fā)展。經(jīng)過盡早診斷和積極規(guī)范的治療，PTE的血栓栓塞可以完全再通，因此可以認為急性PTE是可以治愈的疾病。臨床上急性肺動脈栓塞主要表現(xiàn)為右心功能障礙和血流動力學(xué)的不穩(wěn)定，有著很高的病死率，發(fā)病率僅次于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦血管病[1]。但患者癥狀常不典型，缺乏特異性，發(fā)生部位可以單一也可以是多個部位，臨床上誤診及漏診率極高。其目前主要分為低危、中危和高危3層。中危急性肺動脈栓塞患者的嚴重程度介于高危與低危之間。抗凝是基礎(chǔ)的治療手段，對于部分中、高?；颊撸诳鼓^程中，如果病情進一步加重，可考慮溶栓治療。而對于中?；颊叩脑缙谖ｋU分層、選擇治療方案還存在著很大的爭議[2]。那么，如何對中?；颊哌M行最合理的危險分層，如何選擇最佳治療方案，如何使患者得到更有效的治療和更大的臨床獲益？本文根據(jù)國內(nèi)外最新的相關(guān)研究對中危急性肺動脈栓塞危險分層及治療方案的合理選擇作一綜述。

1 危險分層的最新進展

2000年ESC（歐洲心臟病學(xué)會）發(fā)表了第1版關(guān)于急性血栓性肺動脈栓塞指南，并首次根據(jù)血流動力學(xué)狀態(tài)將肺動脈栓塞分為大面積、次大面積及非大面積。但由于容易誤導(dǎo)臨床醫(yī)師依據(jù)肺內(nèi)血栓的體積、負荷或分布情況來判斷病情的危重程度，2008年ESC依據(jù)急性血栓性肺動脈栓塞相關(guān)早期死亡風(fēng)險（即住院或30天死病率）重新進行了危險分層，并將急性血栓性肺動脈栓塞患者分為高危、中危和低危。而隨著研究的不斷深入，為了進一步細化不同層次肺動脈栓塞的治療策略，2014年ESC指南在前期研究的基礎(chǔ)上，進一步強化了危險分層的概念，同時納入包括患者的血流動力學(xué)（休克或低血壓）、簡化肺動脈栓塞嚴重指數(shù)（sPEST）評分以及右心室心肌損傷（心功能不全和生物學(xué)標記物）在內(nèi)的3項指標，將急性血栓性肺動脈栓塞分為高危、中危和低危3層。與嚴重性的臨床分層一致，存在休克或持續(xù)低血壓的情況則患者早期死亡風(fēng)險為高危。以臨床預(yù)后評分PESI或簡化版PESI對患者進行評估，PESI評分Ⅲ～V級（中至極高30天死亡風(fēng)險）或簡化版PESI評分≥1分（30天高死亡風(fēng)險）均分層為中危。以上條件均不成立的患者風(fēng)險評估分層為低危。同時也明確對中?；颊哌M行進一步分層，根據(jù)右心功能和心肌損傷標記物，將中?；颊叻譃橹懈呶＃ㄓ倚墓δ懿蝗蜕飿擞浳锿瑫r陽性）和中低危（右心功能不全和生物標記物兩者之一陽性或均為陰性）。最新的中危肺動脈栓塞溶栓治療（PEITHO）研究應(yīng)用了該危險分層模型，同時也發(fā)現(xiàn)，年齡≤75歲的患者，溶栓優(yōu)于抗凝；年齡＞75歲的患者，溶栓并不優(yōu)于抗凝，所以，年齡也是一個很重要的危險因素。Kowalski等[3]的研究證實，高密度脂蛋白及膽固醇濃度可增加肺動脈栓塞發(fā)病率。另外，國外有報道患者的性別、體重等因素也有可能對治療效果造成一定影響。中危PTE患者如果根據(jù)病情的嚴重程度、體重、年齡及性別等進行分層分析，也許能尋找到溶栓治療后獲益大的患者，從而闡明中危PTE患者溶栓治療的最佳適應(yīng)證。而最近在Chest雜志上發(fā)表的一篇研究也指出，目前的危險分層方法不一定是最準確的，危險分層同時還需要甄選患者，并根據(jù)患者病情的不斷變化進行動態(tài)評估[4]。目前計算機斷層掃描肺動脈（CTPA）已經(jīng)成為非侵入性的黃金標準的診斷方法。此外，CTPA還可以提供額外的信息，比如評估右心室的壓力[5]。Doyen等[6]通過經(jīng)食管超聲檢查發(fā)現(xiàn)，59.1%的中危肺動脈栓塞患者伴有卵圓孔未閉，而大的卵圓孔未閉患者的腦卒中及溶栓后腦出血風(fēng)險也明顯增加。所以，對危險分層的進一步細化，有助于更好地調(diào)整治療策略，同時讓合適的患者得到更有利的治療，對于危險分層應(yīng)考慮的因素以及各自所占的比例還須進一步研究。

2 治療策略進展

對于中危肺動脈栓塞患者的治療策略是溶栓治療還是抗凝治療，一直存在爭議。在早期沒有更好的危險分層時，臨床上主要依據(jù)臨床癥狀、肺動脈內(nèi)血栓負荷以及血流動力學(xué)狀態(tài)來評估患者是否適合溶栓治療。部分研究認為，中?；颊哐鲃恿W(xué)穩(wěn)定，溶栓治療對血流動力學(xué)的改善有限但風(fēng)險較高，同抗凝治療相比療效相當(dāng)，并沒有降低肺動脈栓塞患者遠期的住院病死率，而且肺臟的供血復(fù)雜，肺動脈栓塞時支氣管動脈可以進行代償灌注，沒有必要進行溶栓治療[7-9]。而也有部分研究發(fā)現(xiàn)，單純抗凝并不能改善右心功能，有可能因為病情惡化導(dǎo)致治療升級，甚至部分患者錯過了最佳的溶栓時間窗，如果積極、合理地給予中危急性血栓性肺動脈栓塞患者溶栓治療，還有望降低慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的發(fā)生率。因此，在治療療效方面也存在著很大的爭議，其主要集中在近期心功能的改善和遠期病死率的差異、近期大出血的風(fēng)險及遠期復(fù)發(fā)性肺動脈栓塞和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的形成[10]?；谙盗械呐R床研究和專家意見，不同的指南針對中危PTE都提出了相應(yīng)的治療建議。在所有的指南中，對高危PTE（即血流動力學(xué)不穩(wěn)定）的患者均支持溶栓治療。2008年的ESC指南中提出，對非高危PTE患者不支持常規(guī)溶栓治療，而對具有選擇性的中危PTE患者，通過對其具體情況進行詳細評估（尤其是出血風(fēng)險）后，可以給予溶栓治療。2011年AHA（美國心臟協(xié)會）指南指出，如果中危PTE伴有臨床不良預(yù)后表現(xiàn)，即新發(fā)的血流動力學(xué)不穩(wěn)定、呼吸困難、嚴重右心功能不全或是大面積心肌損害合并低出血風(fēng)險的患者應(yīng)給予溶栓治療；但如果是低危PTE患者或是中危PTE患者伴有輕度右心功能不全，或沒有出現(xiàn)臨床癥狀較前加重的患者則不推薦溶栓治療。同樣，在2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)院（ACCP）第9版血栓預(yù)防與抗栓治療的指南指出，對血流動力學(xué)穩(wěn)定的大多數(shù)患者，不推薦溶栓治療。但部分低危PTE患者，若存在臨床進一步惡化的可能，且出血風(fēng)險較低或抗凝治療后仍有可能進展為低血壓時，則推薦進行溶栓治療[11]。

3 溶栓治療新進展

最近也有多個研究表明，通過超聲輔助導(dǎo)管引導(dǎo)下介入治療（包括低劑量溶栓治療）與常規(guī)治療比較，不僅療效相當(dāng)，而且可以顯著降低大出血發(fā)生的風(fēng)險及相關(guān)并發(fā)癥[12]。一項針對急性肺動脈主干及分支血栓栓塞的2期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在超聲引導(dǎo)下導(dǎo)管介入給予rt-PA10～20 mg溶栓聯(lián)合普通肝素抗凝治療與單用普通肝素抗凝治療比較，24小時后右心功能得到顯著改善，同時并沒有提高大出血的風(fēng)險[13]。Kuo等[14]對28例高危及73例中危肺動脈栓塞患者在導(dǎo)管引導(dǎo)下給予導(dǎo)管碎栓術(shù)、血栓切除術(shù)及低劑量 rt-PA［（28.0±11.0）mg］或尿激酶溶栓的綜合治療，結(jié)果顯示，85%的高危及97%的中危肺動脈栓塞患者治療后臨床效果顯著，平均肺動脈壓力及右心負荷明顯降低，而且沒有發(fā)生大出血及腦出血。Engelhardt等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，超聲引導(dǎo)下導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療與單純肝素抗凝治療比較，24小時內(nèi)對右心功能的改善效果更佳，而且CT肺動脈血管造影顯示，2天后肺大血管的血栓負荷顯著降低，兩組均無大出血及肺動脈栓塞復(fù)發(fā)。但超聲輔助下導(dǎo)管內(nèi)介入溶栓治療應(yīng)具備必要的基礎(chǔ)設(shè)施、專用器械及具有豐富介入經(jīng)驗的專家，因此，該項技術(shù)的發(fā)展和推廣受到了一定的限制。最近Latacz等[16]通過導(dǎo)管介入血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療中危急性肺動脈栓塞效果顯著，但仍需臨床大樣本病例驗證。

4 結(jié)語

急性肺動脈栓塞的治療進展較快，對中危肺動脈栓塞患者的診斷和治療最值得探究。最近，很多專家提出對中危肺動脈栓塞患者實行個體化治療，這需要在嚴格危險分層的基礎(chǔ)上，進一步綜合疾病本身、出血風(fēng)險及考慮各項因素決定是進行溶栓還是抗凝治療。對于中、高?；颊呖梢员M早開始實行低劑量或者超低耐受劑量溶栓治療，再序貫以抗凝治療，而不是等血流動力學(xué)不穩(wěn)定后，再給予補救灌注治療而錯過最佳的治療時機，可以讓患者臨床獲益更多。另外，溶栓治療最嚴重的并發(fā)癥為顱內(nèi)出血。隨著多種新型抗凝藥物及靶向溶栓藥物的不斷開發(fā)，其最低耐受劑量以及如何更好地避免和降低大出血的風(fēng)險，值得我們繼續(xù)探索。相信隨著研究的不斷深入，中危急性肺動脈栓塞患者也可以得到更有效的治療和更大的臨床獲益。但如何評價中危PTE患者預(yù)后，以及如何對中?；颊哌M行分層，則需要大樣本隨機對照研究及相應(yīng)輔助檢查研究水平的提高。加強危險分層，采取個體化治療，怎樣在中?；颊咧姓业轿ｋU人群是治療成敗的關(guān)鍵。

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Research development of the treat of intermediate risky pulmonary thromboembolism

Intermediate risky pulmonary thromboembolism；Risk stratification；Therapeutic schedule；Research development

300250 天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院ICU（趙建勇）；天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科（宋翠、鄭剛）

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.12.005

R563.5

A

1672-5301（2016）12-1072-03

2016-06-30）