鹽酸右美托咪定臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

秦慶華 黃立鋒

鹽酸右美托咪定是一種目前應(yīng)用于臨床的高度選擇性α2腎上腺素受體激動劑，與另外一種α2腎上腺素受體激動劑可樂定相比，右美托咪定與α2腎上腺素受體的親和力比可樂定高8倍，其α2：α1腎上腺素受體結(jié)合的比例接近1 620∶1[1]。由于右美托咪定具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、心血管穩(wěn)定效應(yīng)、無呼吸抑制以及能明顯降低術(shù)后譫妄、躁動發(fā)生等優(yōu)點，目前在臨床麻醉及ICU得到了廣泛的應(yīng)用[2]。此外，越來越多的證據(jù)表明，右美托咪定還具有預(yù)防缺血缺氧性損傷的器官保護(hù)作用，包括心肌保護(hù)作用、神經(jīng)保護(hù)作用、腎臟保護(hù)作用等[3]。本文擬對右美托咪定的臨床研究及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、藥理作用及機(jī)制

右美托咪定是一個高度選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有廣泛的藥理學(xué)特性。α2腎上腺素受體是由G蛋白耦聯(lián)的跨膜受體，包括α2A、α2B、α2C三種亞型，具有突觸前、突觸后以及突觸外等不同作用部位。α2腎上腺素受體在體內(nèi)廣泛地分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)節(jié)、體內(nèi)各重要器官及血管等部位[4]。與可樂定相比，右美托咪定對α2A、α2C受體的親和力更高。事實上，只有位于突觸前的α2腎上腺素受體才具有臨床意義，因為它們能夠通過一種負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)去甲腎上腺素和三磷酸腺苷的釋放[5]。右美托咪定主要藥理作用及機(jī)制：

1．催眠鎮(zhèn)靜作用：右美托咪定的催眠效應(yīng)是通過位于腦干藍(lán)斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元的極化所介導(dǎo)，當(dāng)右美托咪定激活位于腦干藍(lán)斑核的α2腎上腺素受體時，抑制了腺苷酸環(huán)化酶的活化，降低了細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的含量。同時，還可促進(jìn)神經(jīng)末梢部位鉀離子通過鈣離子活化的鉀離子通道外流并抑制鈣離子的內(nèi)流[6]。神經(jīng)末梢部位膜離子電導(dǎo)的改變導(dǎo)致了細(xì)胞膜的超極化，抑制了藍(lán)斑核神經(jīng)元放電以及去甲腎上腺素能上行通路的活性[7]。當(dāng)催眠劑量的右美托咪定注射到實驗動物體內(nèi)時，抑制了藍(lán)斑核去甲腎上腺素的釋放；對腹外側(cè)核(VLPO)抑制的缺失增加了γ-氨基丁酸(GABA)及甘丙肽的釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致藍(lán)斑核及乳頭結(jié)節(jié)核(TMN)的抑制。這種抑制反應(yīng)引起了組織胺釋放量的降低，類似于正常睡眠時藍(lán)斑核去甲腎上腺素釋放減少觸發(fā)VLPO釋放GABA及甘丙肽的過程。從麻醉學(xué)的觀點考慮，引起藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元的超極化是右美托咪定發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的關(guān)鍵因素。

2．鎮(zhèn)痛作用：α2腎上腺素受體的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制目前仍未完全闡明。右美托咪定激活脊髓后角突觸前以及中間神經(jīng)元突觸后膜的α2腎上腺素受體使鉀離子通道開放，促進(jìn)鉀離子外流，抑制鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞膜超極化，抑制疼痛信號向大腦的傳導(dǎo)；通過中樞水平產(chǎn)生作用，與腦干藍(lán)斑α2受體結(jié)合，終止疼痛信號的傳導(dǎo)；抑制外周Aδ 和C 類神經(jīng)纖維對傷害性神經(jīng)元的激活從而抑制傷害性神經(jīng)遞質(zhì)P以及其他傷害性肽類的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[8]。

3．抗焦慮及抗交感作用：右美托咪定可激活腦干藍(lán)斑核的α2C受體及突觸前膜的α2受體，通過負(fù)反饋作用抑制去甲腎上腺素的釋放，抑制交感神經(jīng)興奮性，降低血漿兒茶酚胺濃度，可穩(wěn)定血流動力學(xué)，降低血壓和心率，產(chǎn)生抗焦慮及抗交感作用[9]。

二、器官保護(hù)作用

1．心肌保護(hù)作用：Okada等[10]發(fā)現(xiàn)，在離體小鼠心肌缺血實驗?zāi)Ｐ椭校颐劳羞涠稍黾有∈笮募∪毖獏^(qū)與非缺血區(qū)的血流比率，減少心機(jī)梗死面積，改善冠脈血流量的恢復(fù)，維持氧供需的平衡。右美托咪通過調(diào)節(jié)跨壁流的重新分布使得心外膜的血流流向缺血的心內(nèi)膜，同時激動突觸前膜α2腎上腺素受體，減少兒茶酚胺的釋放，降低心率并降低心肌氧耗，增加冠脈血流灌注，防止心內(nèi)膜心肌缺血，從而起到對心肌有效的保護(hù)作用[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定的心肌保護(hù)作用主要是通過激活心肌存活激酶，包括蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，Erk1/2)及磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)，在心肌缺血/再灌注損傷時發(fā)揮保護(hù)作用[13-14]。α2腎上腺素受體是G蛋白耦聯(lián)的跨膜受體，當(dāng)右美托咪定激活α2腎上腺素受體時，通過G蛋白促進(jìn)PI3K/Akt 以及Ras-MEK1/2(Ras蛋白-絲裂原活化蛋白激酶1/2)-Erk1/2 信號通路的活化，并通過下游一系列目前尚不完全清楚的分子機(jī)制產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。

2．神經(jīng)保護(hù)作用：右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用已在多個腦缺血實驗動物模型中得到證實，而且還能顯著改善腦損傷后的神經(jīng)系統(tǒng)功能。Schoeler等[15]發(fā)現(xiàn)，1 μmol的右美托咪定能夠?qū)δX損傷小鼠發(fā)揮最大的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，其效果要明顯強(qiáng)于32°C中低溫對腦損傷的保護(hù)效果。甚至在腦損傷后2～3 h使用右美托咪定仍然能夠發(fā)揮顯著的保護(hù)作用，Erk的活化可能參與了右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。雖然右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制尚不明確，但兒茶酚胺通路在其中發(fā)揮了重要作用[16-17]。右美托咪定通過降低外周兒茶酚胺濃度，降低椎體神經(jīng)元對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的敏感性，抑制神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)分解酶的持續(xù)活化及鈣離子濃度的升高，減輕兒茶酚胺對神經(jīng)組織的毒性作用并增加缺血區(qū)腦組織的灌注。右美托咪定還能通過激活α2腎上腺素受體抑制促凋亡線粒體信號通路的活化[18-19]。右美托咪定激活的α2腎上腺素受體能夠活化抗凋亡的主要信號通路磷脂酰肌醇3(Pi3)/AKT信號通路并以磷酸化依賴的方式抑制促凋亡的信號分子，包括B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)相關(guān)死亡啟動子和Bcl-2相關(guān)X蛋白(BAX)，增加促存活分子Bcl-2，從而抑制中樞神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡。另外，右美托咪定可能還通過腫瘤抑制基因p53調(diào)節(jié)BAX 及Bcl-2的表達(dá)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[20]。

3．腎臟保護(hù)作用：右美托咪定通過激活α2A腎上腺素受體抑制抗利尿激素(AVP)的釋放，增加水通道蛋白-2受體的表達(dá)，降低水鹽的重吸收，增加腎小球濾過率[21]；右美托咪定還能通過α2B腎上腺素受體以非AVP依賴的方式增加滲透性利尿從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[22]。其他可能的機(jī)制還包括抑制腎皮質(zhì)去甲腎上腺素的釋放，促進(jìn)心房鈉尿肽(ANP)分泌等。

三、臨床應(yīng)用

1．術(shù)前用藥：右美托咪定具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、穩(wěn)定血流動力學(xué)效應(yīng)，可有效地緩解有創(chuàng)麻醉操作和患者緊張情緒引起的血流動力學(xué)活動，因此常常作為麻醉前輔助藥應(yīng)用于臨床。有研究證實麻醉誘導(dǎo)前15 min單次靜脈注射右美托咪定0.33～0.67 μg/kg可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用，有效抑制氣管插管及手術(shù)應(yīng)激所引起的血流動力學(xué)波動且預(yù)防低血壓和心動過緩發(fā)生，降低術(shù)中8%和術(shù)后17%的氧耗量[23]。

2．重癥患者鎮(zhèn)靜：右美托咪定具有“清醒鎮(zhèn)靜”的獨特優(yōu)勢，因此在機(jī)械通氣的ICU重癥患者中得到廣泛應(yīng)用。右美托咪定并不抑制患者的呼吸功能， 即使靜脈給予大劑量的右美托咪定也不會引起明顯的呼吸抑制，有助于重癥患者的早期脫機(jī)，降低ICU住院費用[24]。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的右美托咪定使用時間不超過24 h，但很多研究都證實右美托咪定可以安全地使用更長時間而不產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)。右美托咪定能夠減少超過50%阿片類藥物的用量，維持較高的PaO2/FiO2以及最小的呼吸抑制，縮短呼吸機(jī)使用時間，更利于ICU重癥患者的早期脫機(jī)并恢復(fù)自主呼吸，效果明顯優(yōu)于咪達(dá)唑侖和丙泊酚類的鎮(zhèn)靜藥物[25]。

3．在心臟手術(shù)中的應(yīng)用：右美托咪定能夠緩解氣管插管時的血流動力學(xué)反應(yīng)，減輕心臟手術(shù)時心肌缺血程度，維持心肌氧供需平衡，降低心臟手術(shù)患者心肌梗塞等圍手術(shù)期并發(fā)癥。Ji等[26]發(fā)現(xiàn)在圍手術(shù)期靜脈注射右美托咪定，能夠有效抑制冠狀動脈旁路移植術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮其抗炎、抗缺血再灌注損傷效應(yīng)，提高患者院內(nèi)、術(shù)后30 d及1年期的生存率。右美托咪定還能應(yīng)用于接受二尖瓣置換術(shù)的肺動脈高壓患者，降低肺血管阻力、肺動脈壓以及肺毛細(xì)血管楔壓，減少術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生率。

4．在神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用：右美托咪定在神經(jīng)外科手術(shù)中發(fā)揮著越來越重要的作用。除了能夠維持腦血流動力學(xué)穩(wěn)定，右美托咪定還能預(yù)防氣管插管和拔管時顱內(nèi)壓的突然升高。很多神經(jīng)外科的手術(shù)需要術(shù)中病人的積極參與，包括手術(shù)治療帕金森氏病時評估腦深部電刺激后的反應(yīng)，電極植入，癲癇的手術(shù)治療，布羅卡氏和韋尼克氏語言區(qū)附近的手術(shù)治療等。右美托咪定同時具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用特點，使患者在進(jìn)行清醒開顱手術(shù)時既能維持足夠的鎮(zhèn)靜深度又易于喚醒，還能減少鎮(zhèn)痛藥物的用量，使患者能夠積極參與術(shù)中神經(jīng)功能的評估[27]。

5．在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用：術(shù)后疼痛多為較強(qiáng)的急性疼痛，是機(jī)體對疾病本身和手術(shù)創(chuàng)傷所產(chǎn)生的一種復(fù)雜的生理反應(yīng)。劇烈疼痛不僅會造成患者精神緊張，煩躁不安，甚至?xí)?dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。右美托咪定通過中樞及外周的作用機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，在術(shù)后鎮(zhèn)痛治療中得到了廣泛的應(yīng)用。崔云鳳等[28]發(fā)現(xiàn)右美托咪定輔助舒芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛能夠明顯減少阿片類藥物的用量，顯著減少術(shù)后惡心嘔吐、躁動、寒戰(zhàn)的發(fā)生，提高患者對術(shù)后鎮(zhèn)痛治療的滿意度。

6．其他：右美托咪定還可輔助清醒氣管插管，應(yīng)用于胸外科、老年及小兒患者、肥胖患者手術(shù)。研究證實，右美托咪定起效快，能迅速達(dá)到有效的鎮(zhèn)靜深度且易于調(diào)節(jié)，利于維持術(shù)中及麻醉蘇醒期循環(huán)穩(wěn)定，使患者術(shù)中及蘇醒期血流動力學(xué)更平穩(wěn)，減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。另外，右美托咪定還能通過恢復(fù)突觸前α2腎上腺素受體的負(fù)反饋作用，降低中樞腎上腺素能神經(jīng)活性，發(fā)揮替代苯二氮卓類藥物治療急性酒精戒斷癥狀的作用[29]。

四、小結(jié)及展望

作為一種新型高效的α2腎上腺素受體激動劑，右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，抗焦慮、術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定、呼吸抑制輕、減少阿片類藥物用量等優(yōu)點，顯示了其在臨床應(yīng)用中的優(yōu)越性和使用價值。右美托咪定具有獨特的“清醒鎮(zhèn)靜”特點，使患者術(shù)中既能維持足夠的鎮(zhèn)靜深度，又易于喚醒。雖然低血壓和心動過緩是其常見的不良反應(yīng)，但由于右美托咪定起效快，作用時間短暫，從而保證了其在臨床使用中的安全性。今后需對α2腎上腺素受體在體內(nèi)的分布規(guī)律及下游信號通路進(jìn)行深入研究，以便加深對右美托咪定作用機(jī)制的理解，擴(kuò)展其臨床應(yīng)用范圍，從而使更多的患者受益。

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