羅格列酮對代謝綜合征患者血尿酸及胰島素抵抗水平的影響

論著

羅格列酮對代謝綜合征患者血尿酸及胰島素抵抗水平的影響

郝紅黃勇田力銘

作者單位： 066300河北省撫寧縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(郝紅、黃勇)；河北省遷安市人民醫(yī)院腎內(nèi)科(田力銘)

【摘要】目的觀察羅格列酮對代謝綜合征患者血尿酸及胰島素抵抗水平的影響。方法將135例代謝綜合征患者隨機(jī)分為2組，對照組62例進(jìn)行藥物、飲食及運(yùn)動療法，其中降糖服用二甲雙胍，研究組73例將降糖藥物改為羅格列酮，2組療程均為1個月。對比2組治療前后體質(zhì)量指數(shù)、血壓、腹圍、血脂、血糖、胰島素抵抗及血尿酸水平變化。結(jié)果治療后2組體重、腰圍和體重指數(shù)、血壓、血糖、血脂、胰島素抵抗及血尿酸水平均明顯下降(P<0.05)，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)與對照組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論加入羅格列酮治療代謝綜合征，可顯著降低胰島素抵抗及血尿酸水平，從而導(dǎo)致血脂、血壓、血糖及體重下降，療效顯著。

【關(guān)鍵詞】代謝綜合征；中藥治療；胰島素抵抗；血尿酸

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.010

【中圖分類號】R 58

收稿日期：(2015-03-14)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，包括中心性肥胖或超重、高血壓、胰島素抵抗/糖耐量異常、血脂異常，甚至蛋白尿、尿酸代謝異常、促炎癥因子(CRP)升高及促血栓狀態(tài)(纖維蛋白原增高)、激素垂體一腎上腺軸異常等，這些因素共同作用于機(jī)體，導(dǎo)致多種代謝性疾病合并出現(xiàn)，使得心血管疾病風(fēng)險增加。MS的共同病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗(IR)。高胰島素抵抗(HIS)能誘發(fā)血壓升高，與血清尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，是高胰島素血癥的獨(dú)立危險因素，先于高胰島素血癥發(fā)生；與血TG呈正相關(guān)[1]。因此IR被認(rèn)為是MS發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，更是貫穿于心血管疾病、慢性腎臟病等多種疾病的主線。近年來關(guān)于MS的治療，其手段主要涉及藥物(包括降糖類藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、抗氧化劑等)及飲食、運(yùn)動、改善生活方式等非藥物治療[2]。因此本研究以降糖藥物羅格列酮對MS患者胰島素抵抗及血尿酸水平的影響為切入點(diǎn)，觀察其療效，體會如下。

1資料與方法

1.1一般資料135例均為2010年6月至2013年12月于撫寧縣人民醫(yī)院就診確診為MS的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選病例分成研究組及對照組。其中研究組73例，男31例，女42例；年齡42～62歲，平均年齡(44.75±10.34)歲；病程6個月～5年，平均(2.76±1.09)年；伴高血壓53例，高血糖47例，高血脂49例。對照組62例，男26例，女36例；年齡41～64歲，平均年齡(46.18±9.46)歲；病程5個月～4.6年，平均病程(2.53±1.25)年；伴高血壓46例，高血糖32例，高血脂35例。2組研究對象均伴有的一般資料及病情差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)關(guān)于MS的新定義，其中中心性肥胖為必備條件：中國人定義為男性腰圍切點(diǎn)≥90 cm，女性≥80 cm。加以下四項(xiàng)中的任意兩項(xiàng)：(1)三酰甘油(TG)>1.7 mmol/L，或已針對此項(xiàng)異常而接受相關(guān)治療；(2)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低：男性<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L，或已針對此項(xiàng)異常而接受相關(guān)治療；(3)收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥85 mm Hg，或此前已被診斷為高血壓而接受相應(yīng)治療；(4)空腹血糖≥5.6 mmol/L)或之前已被診斷為2型糖尿病。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)年齡40～65歲；簽署知情同意書，自愿參加本項(xiàng)研究；能堅(jiān)持治療療程；堅(jiān)持控制飲食及適當(dāng)運(yùn)動。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠或哺乳期女性；嚴(yán)重肝腎功能不全；由原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、皮質(zhì)醇增多癥等引起的繼發(fā)性高血壓；由垂體異常、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征等，口服避孕藥、激素藥導(dǎo)致的肥胖等；患有惡性腫瘤、精神疾病、老年癡呆等疾病不能正確表達(dá)自己意愿者；對研究用藥過敏者；不能配合治療方案治療者；近3個月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)而影響療效判斷的。

1.5治療方法

1.5.1對照組進(jìn)行藥物、飲食及運(yùn)動療法。降脂治療服用辛伐他汀(江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))20 mg/d，每日1次。降糖服用二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 g,1次/d，降壓服用非洛地平(山西康寶生物制品股份有限公司生產(chǎn))5 mg/d，1次/d；連服1個月。同時根據(jù)患者病情及體質(zhì)量，計算患者每天所攝入需的熱量及運(yùn)動量，每日攝入的飲食的熱量為80～100 kJ·d-1·kg-1，結(jié)構(gòu)為碳水化合物55%～65%、蛋白質(zhì)12%～20%、脂肪20%～25%，低鹽低脂低糖飲食，多食用蔬菜水果等纖維素豐富的食物。每天進(jìn)行30 min左右的中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動，如慢跑、游泳，以不疲勞為度。中老年人及有心腦血管病患者可打太極拳、氣功等運(yùn)動。干預(yù)1個月。

1.5.2研究組除進(jìn)行對照組的治療干預(yù)外，將降糖藥物改為羅格列酮(葛蘭素史克公司生產(chǎn))4 mg/d，1次/d。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1一般指標(biāo)：空腹?fàn)顟B(tài)下記錄身高、體重，計算體重指數(shù)(kg/m2)；測量血壓，丈量腹圍及臀圍，并計算腰臀比(WHR)。

1.6.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：有血脂，包括TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PBG)、空腹胰島素(FINS)，并計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

1.6.3檢測方法及儀器：2組試驗(yàn)對象均于清晨臥位空腹抽肘靜脈血3 ml，分離血清，-70℃冰箱保存，其中TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、PBG、血尿酸，均用OLYMPUS AU5400全自動生化分析儀測定，試劑為原裝配套試劑，F(xiàn)PG、PBG用電極法，TC、TG用酶法，HDL-C用抗體阻礙法，LDL-C用選擇保護(hù)法，血尿酸采用光電比色。采用化學(xué)發(fā)光法測定血清FINS，以貝克曼庫爾特UniCel DxI800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分儀及其配套試劑測定。計算HOMA-IR，計算公式為(空腹胰島素×空腹血糖)/22.5。

2結(jié)果

2.12組治療前后一般體重指標(biāo)比較2組干預(yù)1個月后體重、腰圍和體重指數(shù)水平均明顯下降，與治療前有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組干預(yù)前后一般體重指標(biāo)比較　 ±s

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

2.22組治療前后血脂血壓指標(biāo)比較2組干預(yù)1個月后血脂指標(biāo)和血壓水平均明顯下降，與治療前有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組干預(yù)前后一般體重指標(biāo)比較　 ±s

注：與對照組比較，*P<0.05;與治療組比較，#P<0.05

2.32組治療前后血糖指標(biāo)及血尿酸指標(biāo)比較2組干預(yù)1個月后血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗及血尿素水平均明顯下降，與治療前有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后血糖指標(biāo)及血尿酸指標(biāo)比較　 ±s

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

3討論

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高，人們的生活方式也隨之改變，高脂、高糖的飲食習(xí)慣導(dǎo)致的MS等疾病發(fā)病率也在逐年增高，并隨著年齡的增高而增加。MS導(dǎo)致的各種疾病嚴(yán)重威脅著人們的身體健康，成為新的全球公共健康問題，越來越引起臨床關(guān)注[3]。MS的發(fā)病因素有年齡、性別(男性高于女性)、吸煙及呼吸、心血管系統(tǒng)疾病及腫瘤、肥胖[4]。而高血壓、高血脂及高血糖是MS的高發(fā)因素，而IR的研究使人們認(rèn)識到糖耐量異常、高血脂、高血糖、肥胖、糖尿病、高血壓和冠心臟病不再是相互獨(dú)立的疾病，而是合并存在、相互影響、有內(nèi)在聯(lián)系的疾病，而IR被認(rèn)為是這些疾病的共同病理生理基礎(chǔ)[5]。對IR的評價對代謝紊亂性疾病的預(yù)測和診治更具有指導(dǎo)意義[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，IR和胰島B細(xì)胞分泌功能缺陷是糖尿病發(fā)病不可或缺的病理生理機(jī)制，兩者先于糖尿病而存在；肥胖及非肥胖者高血壓均有高胰島素抵抗，且二者呈正相關(guān)。發(fā)病機(jī)制可能為：(1)高胰島素能刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，使去甲腎上腺素升高，血液升高；(2)增加近或遠(yuǎn)腎單位對鈉的重吸收，使血容量及心輸出量增加；(3)增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，使血管收縮，阻力增加，血壓增高[7]。而高血壓可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮功能異常，使得血管內(nèi)皮對脂蛋白通透性增加，使脂蛋白和單核巨噬細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，導(dǎo)致血管壁重構(gòu)，管腔縮小或增大，發(fā)展成動脈粥樣硬化。高胰島素抵抗的重要特征也包括血脂紊亂，即TG、LDL-C升高及HD-C降低。同時IR時脂肪組織的脂蛋白酶活性下降，降低TG等清除，從而引起TG升高，同時在高胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，肝酯酶活性升高，引起HDL-C分解代謝增強(qiáng)，濃度降低。另外，IR時脂極低密度脂蛋白膽固醇在肝臟合成增加，血漿中VLDL水平升高，為LDL-C的合成提供了更多的原料，LDL-C升高[8]。綜上所述，我們在本研究中以胰島素抵抗為治療MS療效的主要觀察指標(biāo)。羅格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，為胰島素增敏劑，可提高胰島素的敏感性。研究顯示，羅格列酮可增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對胰島素的敏感性，直接降低胰島素抵抗[9]，修復(fù)受損胰島細(xì)胞。還有研究顯示，羅格列酮能降低體內(nèi)的IL-6、 INF-α促炎性細(xì)胞因子水平，限制了胰島β細(xì)胞受局部炎癥反應(yīng)的破壞及免疫性損傷，尤其對肥胖患者，效果優(yōu)于二甲雙胍[10]。劉云波等[11]研究顯示，羅格列酮能調(diào)控胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞凋亡，影響脂肪細(xì)胞分布，減少引起胰島素抵抗的細(xì)胞因子的表達(dá)，從而改善高脂飲食大鼠的胰島素抵抗。

尿酸是經(jīng)過尿液排出的各種嘌呤氧化的代謝終末產(chǎn)物，如果體內(nèi)產(chǎn)生過多來或腎功能退化而排泄不及，則在體內(nèi)滯留過多，析出晶體沉積內(nèi)而形成疾病。19世紀(jì)60年代開始就有研究顯示血尿酸與心血管系統(tǒng)疾病有關(guān)，同時也在MS的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。研究顯示，MS往往表現(xiàn)為HOMR-IR，而HOMR-IR可減少腎臟對尿酸的排泄，正常范圍內(nèi)的尿酸水平和無癥狀高尿酸是MS高風(fēng)險因素，血清尿酸與MS存在正相關(guān)性[12]。血尿酸與肥胖、高TG等MS各組分之間關(guān)系密切。肥胖是導(dǎo)致高尿酸血癥的重要因素，血尿酸升高水平可促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致血脂升高，加劇血小板聚集，發(fā)生冠狀動脈硬化。而長期的高血壓可血管內(nèi)血液壓力增高，蛋白漏出，對腎臟的濾網(wǎng)系統(tǒng)造成破壞，腎小球缺氧，尿酸排泄障礙。造成惡性循環(huán)。高血尿酸與IR密切相關(guān)，一方面高IR導(dǎo)致高血糖，引起腎損害，使尿酸積聚；胰島素抵抗可使脂肪升高，嘌呤代謝紊亂，血尿酸升高[13]。綜上，控制血尿酸水平是MS防治的重要因素，也是預(yù)防心、腦血管疾病的重要環(huán)節(jié)。目前關(guān)于羅格列酮對血尿酸的研究較少。本研究結(jié)果顯示，服用羅格列酮的代謝綜合征患者血尿酸水平有下降，與其他學(xué)者研究結(jié)果[14]一致，其作用機(jī)制可能與IR減輕，腎小管對尿酸的重吸收減少，或改善糖代謝及體內(nèi)氧化應(yīng)激有關(guān)[15]。

相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，羅格列酮能夠降低高尿酸血癥模型大鼠及MS試驗(yàn)血糖、UA、MCP-1、8-iso-PGF2α、TNF-α大鼠腎臟病理顯示改善，其分子機(jī)制可能與抑制炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)[16]。王霞等[17]實(shí)驗(yàn)表明，羅格列酮對腎小管上皮細(xì)胞人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子基因(hUAT mRNA)的表達(dá)具有下調(diào)作用，可能為其降血尿酸的機(jī)制。本研究中的研究結(jié)果顯示，加入羅格列酮干預(yù)治療的MS患者，IR及血尿酸水平均顯著下降，從而導(dǎo)致血脂、血壓、血糖及體重也下降，效果明顯的優(yōu)于對照組，是治療MS的有效藥物。

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