血小板介導腫瘤血行轉移的作用及其機制研究進展

曹玉珠，劉兆國，單云龍，孫麗華，劉玉萍，韋忠紅，祝娉婷，吳紅雁，王愛云，陳文星，鄭仕中,2，陸　茵,2

(1.南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇 南京　210023；2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京　210023)

血小板介導腫瘤血行轉移的作用及其機制研究進展

曹玉珠1，劉兆國1，單云龍1，孫麗華1，劉玉萍1，韋忠紅1，祝娉婷1，吳紅雁1，王愛云1，陳文星1，鄭仕中1,2，陸茵1,2

(1.南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇 南京210023；2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京210023)

中國圖書分類號：R-05；R331.124；R331.3；R73-37；R730.2

摘要：腫瘤轉移是惡性腫瘤最為重要的生物學特性之一，同時也是影響預后及導致治療失敗的主要因素。臨床研究顯示，惡性腫瘤患者的血小板數(shù)目較正常人及良性腫瘤患者明顯升高，表明血小板可能參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。進一步研究發(fā)現(xiàn)，血小板在腫瘤血行轉移的過程中能夠與腫瘤細胞相互作用形成瘤栓，逃避免疫監(jiān)視，進而促進了腫瘤的轉移。近年來，臨床上已經(jīng)開展了針對血小板治療腫瘤轉移的研究，同時，血小板促進腫瘤轉移的相關作用機制也逐步地被揭示。該文對近年來血小板介導腫瘤血行轉移的作用及其作用機制研究進展進行綜述，探討臨床針對血小板治療腫瘤轉移的策略，為后續(xù)的科學研究及指導臨床提供參考。

關鍵詞：血小板；瘤栓；腫瘤血行轉移；分子機制；治療策略；臨床應用

陸茵(1963-)，女，博士，教授，博士生導師，研究方向：活血化瘀中藥及其復方抗腫瘤血管生成及對腫瘤轉移、腫瘤微環(huán)境的影響,通訊作者,Tel：025-85811239， E-mail：luyingreen@126.com

近年來，大量研究表明，血小板在腫瘤血行轉移過程中能夠與腫瘤細胞相互作用形成瘤栓，進而在腫瘤細胞轉移和遠端種植過程中發(fā)揮關鍵作用[1-2]。與此同時，臨床研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者常伴有血小板升高和聚集現(xiàn)象，且這種現(xiàn)象在晚期腫瘤患者中更為明顯[3]，降低血小板的數(shù)目或抑制血小板的功能均可以明顯抑制腫瘤細胞的轉移[4]。目前，抑制血小板與腫瘤細胞的相互作用，從而抑制腫瘤轉移已經(jīng)成為近年來抗腫瘤研究的熱點。本文對近年來血小板介導腫瘤血行轉移及瘤栓形成中的作用研究進展進行綜述，重點對其介導調(diào)控腫瘤血行轉移的作用機制進行概述，并探討針對血小板治療腫瘤轉移的策略，為后續(xù)的科學研究及指導臨床提供重要參考。

1血小板在腫瘤血行轉移中的作用

正常生理狀態(tài)下，血小板可以被ADP、血栓烷A2和凝血酶等激活，生物體借助血小板主要發(fā)揮修復損傷組織和凝血的作用，包括：(1)參與止血過程[5]；(2)促進凝血過程[6]；(3)維持毛細血管壁的完整性[7]。血小板被認為是維持內(nèi)皮細胞的完整性以及免疫細胞轉運的調(diào)節(jié)器，通過釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、表皮生長因子(EGF)、一磷酸鞘氨醇(S1P)、血管生成素1(ANGPT1)以及血小板活化因子(PAF)等來保持與內(nèi)皮細胞之間的聯(lián)系，從而維持血管的穩(wěn)定[8-9]。已有研究表明，腫瘤細胞能夠激活血小板，同時可以誘導血小板分泌多種物質(zhì)[10-11]，這些物質(zhì)參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，并在腫瘤血行轉移過程中發(fā)揮著關鍵性的作用。

腫瘤血行轉移是腫瘤細胞從原發(fā)病灶脫落并隨血液循環(huán)轉移到遠端靶器官，逐漸形成轉移灶的過程，血小板調(diào)控腫瘤血行轉移主要包括以下幾個方面(圖1)：(1)血小板通過黏附于腫瘤細胞表面，幫助腫瘤細胞逃避NK細胞的識別，使其逃避免疫監(jiān)視，從而提高腫瘤細胞在循環(huán)系統(tǒng)中的存活率；(2)血小板能夠促進腫瘤細胞的外溢過程：血小板能夠介導腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞或者白細胞間的黏附，促進腫瘤細胞的外溢，從而易于發(fā)生轉移；(3)血小板與腫瘤血管生成密切相關：一旦腫瘤細胞外溢出了血管，激活的血小板通過釋放多種促血管生成因子，誘導腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞在轉移灶的生長，維持腫瘤新生血管的完整性。Wang等[12]通過對125例胰腺導管腺癌患者血小板水平與患者預后及整體生存率進行分析發(fā)現(xiàn)，較高水平的血小板能夠加快腫瘤的發(fā)展，并明顯促進腫瘤細胞發(fā)生遠距離轉移。Wang等[13]在小鼠腫瘤轉移模型中，采用血小板活化抑制劑或使循環(huán)血小板缺失后，發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細胞的轉移潛能明顯降低。

圖1血小板介導腫瘤血行轉移

1.1血小板介導的瘤栓形成在腫瘤血行轉移中的重要作用進入血液的腫瘤細胞能夠激活血小板，在黏附分子的介導下，血小板和腫瘤細胞兩者相互結合，進而形成瘤栓。瘤栓的形成可以降低腫瘤細胞的免疫原性，逃逸宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)控[14]，從而有助于腫瘤細胞發(fā)生血行轉移。進一步研究表明，血小板介導腫瘤瘤栓的形成可能與以下因素有關：(1)腫瘤細胞可通過血小板增強黏附于血管內(nèi)皮細胞的能力[15]；(2)正常血液流動的機械力量，可殺死進入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細胞，只有通過血小板介導形成瘤栓，腫瘤細胞才能免受血液湍流的攻擊；(3)血小板的聚集可導致內(nèi)皮細胞收縮，有利于腫瘤細胞移行出血管[16]；血小板顆粒的持續(xù)分泌可防止炎癥誘導的血管損傷，進而防止腫瘤內(nèi)出血的發(fā)生[17]；(4)血小板自身分泌的一些生長因子可促進腫瘤細胞的生長和轉移[18]。如整合素GPⅠb/Ⅸ/V和血小板糖蛋白VI(GPVI)是調(diào)節(jié)血小板最初黏附的受體，GPⅠb/Ⅸ/V復合物通過血管性假性血友病因子(vWF)介導參與血小板在高剪切力下與膠原的黏附過程，形成血栓，進而轉變?yōu)榉€(wěn)定的血小板黏附。這個過程是通過血小板整合素和GPVI與膠原之間相互作用。臨床研究表明，血小板計數(shù)在不同癌癥的發(fā)展過程中都可能用于臨床預測腫瘤進展情況，血小板增多的癥狀在結腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、腎癌、宮頸癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腦瘤和卵巢癌等患者中均會出現(xiàn)預后差的現(xiàn)象[9,19]。

1.2血小板介導腫瘤血管生成在腫瘤血行轉移中的重要作用正常成人機體中促血管生成因子與抑血管生成因子相互平衡，血小板未被異常激活狀態(tài)下無血管新生，而在乳腺癌、肺癌、胃癌等多種癌癥中均存在血小板被異常激活的現(xiàn)象。Folkman最早提出腫瘤內(nèi)的血管生成可能作為腫瘤發(fā)展的一個必要條件，用以防止缺氧誘導的腫瘤生長停滯和壞死[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，血小板激活后釋放血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，這是第一次證明了血小板促進腫瘤的血管生成[21]。最近的研究顯示，血小板具有防止腫瘤內(nèi)出血的功能，表明血小板的止血功能很可能是腫瘤血管完整性的維持的關鍵因素[17]。同時，腫瘤內(nèi)的血管是腫瘤細胞轉移的通道，血小板在腫瘤發(fā)展過程中可以促進腫瘤血管生長，從而促進腫瘤細胞血行轉移的進程。腫瘤的生長和轉移需要建立自己的供血系統(tǒng)，為其提供營養(yǎng)和氧氣。血小板中含有很多因子，在血小板活化過程中，釋放這些因子用以調(diào)節(jié)血管生成過程。主要有VEGF、血小板源性生長因子(PDGF)、EGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF,也稱為FGF2)、缺氧誘導因子1(HIF-1)、血管生成素1(ANGPT1，又稱ANG1)、S1P、血清素、血小板反應蛋白-1(THBS1)，以及一些細胞功能因子如白細胞介素-1β(IL-1β)和IL-8，或蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)[22]等促血管生成因子；凝血酶敏感素1、血小板因子4(PF4)等抑血管生成因子，以及具有雙向調(diào)節(jié)腫瘤血管生成作用的TGF-β等[23]，它們共同調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成。

2血小板介導腫瘤轉移的分子機制

通過文獻調(diào)研并結合最新研究，我們發(fā)現(xiàn)以下三者在血小板介導的腫瘤血行轉移過程中發(fā)揮重要作用，具體機制如下。

2.1PTEN/MAPK 信號介導血小板調(diào)控腫瘤轉移 PTEN作為第一個被發(fā)現(xiàn)的具有雙重特異性磷酸酶活性的腫瘤抑制基因，不僅有脂質(zhì)磷酸酶活性，還具有蛋白磷酸酶活性，可負性調(diào)控PI3K/AKT信號通路、FAK途徑以及MAPK途徑來調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡以及黏附、遷移等。

Kim等采用PAF誘導的實驗性肺轉移模型，發(fā)現(xiàn)攜帶抑癌基因PTEN cDNA的腺病毒能夠逆轉PAF誘導的AKT磷酸化的增加，逆轉黑色素瘤B16F10的肺轉移；另外使用MAPK抑制劑作用后，也可明顯抑制PAF誘導的肺轉移[24]。最新研究發(fā)現(xiàn)，血小板能夠促進MAPK磷酸化，在Caco-2和HT29細胞中均能上調(diào)MMP-9的表達，而抑制MAPK磷酸化又會明顯下調(diào)MMP-9表達，并降低腫瘤細胞侵襲能力[25]。表明PTEN/MAPK在PAF誘導腫瘤轉移的過程中發(fā)揮關鍵性的作用。

2.2P2Y12受體介導血小板調(diào)控腫瘤轉移P2Y12受體是血小板表面主要的ADP受體，是血小板活化的重要信號放大因子，其拮抗劑如氯吡格雷(clopidogrel)和普拉格雷(prasugrel)等在臨床上被廣泛應用于心肌梗死和急性冠脈綜合征。大量研究表明，抑制P2Y12可以抑制腫瘤轉移，這提示P2Y12可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，采用小鼠自發(fā)性轉移模型考察血小板ADP受體P2Y12在Lewis肺癌轉移中的作用，證實P2Y12缺失能夠明顯減少腫瘤細胞的肺轉移，同時，P2Y12缺失能夠降低Lewis肺癌細胞誘導血小板發(fā)生形變的能力以及減少活化型TGF-β1的釋放；此外，在小鼠B16黑色素瘤實驗性轉移模型中，血小板P2Y12的缺失同樣能明顯減少腫瘤細胞的肺轉移[13]。P2Y12受體拮抗劑能夠通過阻止ADP介導的下游信號通路(如凝血酶和膠原)的激活抑制血小板病理性聚集，破壞新形成的血小板聚集物的穩(wěn)定，促進其分解，進而逆轉血栓性的血管閉塞[26]。

2.3缺氧誘導因子1(HIF-1)介導血小板調(diào)控腫瘤轉移缺氧是腫瘤微環(huán)境最顯著的特點，也是決定腫瘤惡性程度的關鍵因素。在缺氧調(diào)節(jié)的信號轉導途徑中，HIF-1起中樞紐帶作用。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1具有多種細胞生物學效應，包括調(diào)控腫瘤細胞的增殖、凋亡及血管生成等過程，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及轉移的過程中發(fā)揮重要作用，并且在前列腺癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、食管癌、結直腸癌、腦部腫瘤如神經(jīng)膠質(zhì)瘤等諸多實體瘤中都呈高表達[27]。HIF-1不僅能夠通過激活葡萄糖轉運體基因和糖酵解酶基因的轉錄促進腫瘤的發(fā)展[28]，另一方面，HIF-1介導的VEGF的釋放也能夠明顯促進血管形成[29-30]。Zhang等[31]通過RNA干擾技術或者給予地高辛來抑制乳腺癌中HIF-1活性，發(fā)現(xiàn)抑制HIF-1活性可以抑制腫瘤生長以及肺轉移。

3臨床針對血小板治療腫瘤轉移的現(xiàn)狀、策略及應用前景

3.1目前臨床針對血小板治療腫瘤轉移的現(xiàn)狀及存在的問題基于血小板在腫瘤轉移中的重要作用，目前，國內(nèi)外已經(jīng)對針對血小板進行腫瘤轉移的治療開展了廣泛的研究。通常抑制和干擾血小板的功能，進而實現(xiàn)抑制腫瘤轉移主要可以從以下幾個環(huán)節(jié)入手：(1)抑制血小板的激活和聚集：凝血酶是重要的血小板激活因子，因此，通過抑制凝血酶的作用，理論上即可實現(xiàn)抑制腫瘤轉移的目的。研究發(fā)現(xiàn)，水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用，相關研究也表明，水蛭素能夠明顯地抑制腫瘤的轉移[21]；(2) 抑制P-選擇素：如抗凝劑肝素能夠抑制P-選擇素的功能，同樣可以抑制腫瘤的轉移[32]；(3) 抑制血小板激活過程中相關酶的活性；研究發(fā)現(xiàn)，花生四烯酸在脂氧合酶或環(huán)氧合酶(COX)的作用下可生成前列腺素，已有研究表明前列腺素能夠促進血小板聚集和脫顆粒，因此，應用脂氧合酶拮抗劑或COX抑制劑可以抑制血小板的功能，進而抑制腫瘤細胞的轉移[33]。Mitrugno等[11]對大量的臨床數(shù)據(jù)進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，每天低劑量使用血栓素抑制劑阿司匹林，在降低腫瘤發(fā)病率的同時，也能夠抑制腫瘤的生長和轉移。

3.2基于現(xiàn)有研究指導臨床針對血小板治療腫瘤轉移的策略及應用前景鑒于最新的機制研究結果，我們認為臨床針對血小板進行腫瘤轉移治療的策略可以分為3種：(1) 針對PTEN/MAPK信號，研發(fā)PTEN的特異性抑制劑，并聯(lián)合應用MAPK抑制劑，從而達到抑制腫瘤轉移的目的；(2) 靶向P2Y12受體，應用特異性的受體阻斷劑或拮抗劑，通過調(diào)控血小板的功能，進而實現(xiàn)抑制腫瘤轉移的目的。基于現(xiàn)有關于P2Y12受體在臨床前的研究結果，我們認為靶向P2Y12受體治療腫瘤的轉移，應用前景廣闊；(3) 以HIF-1為靶點，應用HIF-1的抑制劑或PDGF-B的阻斷劑，擾亂HIF-1與PDGF-B的結合，以此達到抑制腫瘤轉移的目的。

4小結

近年來，腫瘤給人類的健康帶來了巨大威脅[34]，而腫瘤轉移更是成為導致治療失敗及預后較差的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，在諸多調(diào)控腫瘤轉移的因子中，血小板發(fā)揮了關鍵性的作用，其不僅可以保護腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)殺傷，同時也調(diào)控了腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉移的多個環(huán)節(jié)。隨著對血小板介導腫瘤轉移研究的不斷深入，其作用機制也不斷被發(fā)現(xiàn)。當然，目前對血小板在腫瘤轉移中的研究尚不全面，很多實驗只是在臨床前階段，尚未真正地開展臨床研究，而且其準確的作用機制仍有待進一步的實驗予以闡明。但目前對血小板在腫瘤轉移中的作用機制研究，豐富了人們對腫瘤侵襲轉移的認識，也為臨床腫瘤轉移機制提供了新的理論依據(jù)和潛在的藥物靶點，相信在不久的將來，臨床針對血小板治療腫瘤轉移會取得很大進展。綜上所述，筆者認為，臨床針對血小板治療腫瘤轉移有望成為新一類的抗腫瘤轉移靶點，并具有廣闊的應用前景。

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Research progress on the role of platelet in mediating tumor metastasis

網(wǎng)絡出版時間：2015-1-9 13:37網(wǎng)絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.005.html

by hematogenous spread and its mechanisms

CAO Yu-zhu1, LIU Zhao-guo1, SHAN Yun-long1, SUN Li-hua1, LIU Yu-ping1, WEI Zhong-hong1，

ZHU Pin-ting1, WU Hong-yan1, WANG Ai-yun1, CHEN Wen-xing1,ZHENG Shi-zhong1,2, LU Yin1,2

(1.CollegeofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China；

2.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine,Nanjing210023,China)

Abstract:Tumor metastasis is one of the most important biological characteristics of malignant tumor, and it is also the main factors that cause treatment failure and poor prognosis. Clinical studies have shown that the number of platelets in patients with malignant tumor increased more significantly than that in benign tumor patients and healthy people, which indicate that platelet might be involved in the development process of tumor. Further study found that in the process of cancer spreading to blood, platelet could interact with tumor cells to form tumor emboli, helped tumor cells escape from immune surveillance, thus promoted the tumor metastasis. In recent years, related mechanisms on platelets in promoting tumor metastasis were revealed gradually, and several targeted therapies based on platelets were also carried out. This paper reviews the role of platelet in mediating tumor metastasis by hematogenous spread and its mechanisms and discusses the therapy strategies that target platelet, which may provide references for follow-up research and clinical treatment.

Key words:platelet; tumor embolus; tumor hematogenous spread; molecular mechanisms; therapy strategies; clinical application

作者簡介：曹玉珠(1989-)，女，碩士生，研究方向：腫瘤藥物治療及其機制，E-mail：576438252@qq.com;

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No 81173174，81202655)；教育部博士點基金資助項目(No 20113237110008)；江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計劃項目(No KYLX0972, KYZZ0270)

收稿日期:2014-11-03,修回日期:2014-12-10

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2015)02-0166-04

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.005