腦梗死超急性期靜脈溶栓治療的效果

陳敬毅 劉斌 寧為民 譚靜 周文君 劉育清 彭玉

目的探討靜脈溶栓療法應(yīng)用于急性腦梗死(ACI)患者中的臨床療效。方法隨機(jī)選擇2012年6月至2016年3月東莞市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房收治的ACI患者60例，其中男性37例，女性23例，平均年齡(68.2±8.5)歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組(30例)給予常規(guī)內(nèi)科治療，觀察組(30例)則在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓治療。并比較兩組的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以評(píng)價(jià)臨床效果。結(jié)果觀察組患者從治療后第1，3，5，7，14 d的NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組,通過雙因素方差分析，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)性(P<0.05)。治療前后，觀察組(30例)27例有效，總有效率為90%，明顯高于對(duì)照組(30例)9例有效，有效率為30%，同時(shí)經(jīng)軼和檢驗(yàn)兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=22.50，P<0.05)。觀察組中,半身不遂及舌強(qiáng)語蹇減分值明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組血管緊張素I為36.64±14.63 mmol/L，顯著高于對(duì)照組的25.71±16.99 mmol/L,而白介素-6為68.75±46.46 mmol/L，明顯地低于對(duì)照組的89.91±37.42 mmol/L(P<0.05), 其他理化指標(biāo)在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)軼和檢驗(yàn)，觀察組在風(fēng)證、痰證和疲證方面的療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，而其他四類證候差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論本研究結(jié)果表明靜脈溶栓療法能夠有效治療急性腦梗死，改善患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣。

腦梗塞； 超早期； 靜脈溶栓； 證候

腦梗死也稱為缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke,CIS),是臨床常見的腦血管疾病，具有較高的致死、致殘率[1]。腦梗死是指因腦組織局部血液供應(yīng)障礙,腦組織對(duì)缺血缺氧高度敏感，腦組織發(fā)生缺血、缺氧現(xiàn)象，腦動(dòng)脈急性閉塞導(dǎo)致缺血性腦梗死，肢體活動(dòng)障礙、身體感覺障礙等[2-4]。急性腦梗死(acute cerebral infarction ，ACI)組織周邊存在缺血半暗帶是缺血性腦卒中現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)，為神經(jīng)內(nèi)科的常見病及多發(fā)病。ACI發(fā)病率居高不下且呈年輕化趨勢，致殘率高和病死率高[5]。ACI超早期溶栓是現(xiàn)階段臨床上較為常用的治療方式，治療藥物包括重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)、尿激酶，與纖維蛋白具有較強(qiáng)親和力，可復(fù)通血液及重構(gòu)側(cè)支循環(huán)，能夠激活血栓中的纖溶酶原，不會(huì)引起系統(tǒng)性纖溶狀態(tài)，療效顯著[6-7]。本課題組在臨床觀察的基礎(chǔ)上,觀察rt-PA靜脈溶栓治療超早期ACI的臨床療效,旨在研究靜脈溶栓療法應(yīng)用于急性腦梗死(ACI)的效果，為中西醫(yī)結(jié)合治療提供依據(jù)。

臨床資料與方法

一、一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲，平均(68.2±8.5)歲；(2)患者自發(fā)病至溶栓治療時(shí)間在4.5 h內(nèi)；(3)腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，患者的病情較為嚴(yán)重；(4)通過腦CT排除顱內(nèi)出血，且未發(fā)現(xiàn)明顯早期CT低密度改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有顱內(nèi)出血，發(fā)生腦水腫或顱內(nèi)出血導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高者；(2)患者近3個(gè)月內(nèi)既往發(fā)生過CI或心肌梗塞史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征；(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全如急慢性心臟衰竭、急慢性腎臟衰竭；(4)有嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病，如癲癇、抑郁、躁狂、焦慮狀態(tài)等；(5)已口服抗凝藥，且INR>1.5；48 h內(nèi)接受過肝素治療(APTT超出正常范圍)；(6)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，血糖<2.7 mmol/L。(7)血壓：收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)，或舒張壓(DBP)>100 mmHg；(8)嚴(yán)重冠心病及糖尿病者、妊娠婦女；(9)不合作。

選擇2012年6月至2016年3月東莞市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房的ACI患者60例。按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》標(biāo)準(zhǔn)[8]，選擇符合ACI適應(yīng)證而且不存在禁忌證的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組30例，其中男性18例，女性12例；年齡31～79歲，平均年齡(67.9±9.0)歲， (NIH Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分(8.31±5.93)分；對(duì)照組30例，其中男性19例，女性11例；年齡30～80歲，平均(68.4±8.8)歲， NIHSS評(píng)分(8.39±5.72)分。兩組患者年齡、性別、NHISS評(píng)分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，知情簽署同意書患者自愿參加本次研究。

二、方法

1.對(duì)照組：給予抗血小板、補(bǔ)液、改善微循環(huán)，調(diào)脂，控制血糖，血壓，穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊，如患者合并出現(xiàn)高顱壓、感染、消化道出血等情況等常規(guī)對(duì)癥治療。阿司匹林腸溶片(0.1g)1次/d、阿托伐他汀(20 mg)1次/d、0.9%等滲生理鹽水250 mL+血栓通(粉針劑)0.45 g/靜脈滴注1次/d、0.9%等滲生理鹽水250 mL+胞二磷膽堿500 mg/靜脈滴注(1次/d)。給藥過程中應(yīng)認(rèn)真對(duì)患者各項(xiàng)情況進(jìn)行觀察。

2.觀察組：在時(shí)間窗內(nèi)立即行rt-PA靜脈溶栓治療。治療方式如下：rt-PA0.9 mg/kg(最大劑量不能>90 mg)靜脈滴注，10%的劑量在最初1 min內(nèi)靜脈推注，而剩余90%的劑量再持續(xù)滴注l h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)給藥過程中應(yīng)認(rèn)真對(duì)患者各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行觀察。隨后與對(duì)照組用藥相同。兩組療程均為14 d。

三、指標(biāo)觀察

在治療過程中觀察并記錄各時(shí)相點(diǎn)(0，1，3，5，7，14 d)中醫(yī)癥狀體征、中醫(yī)證候積分、NIHSS評(píng)分、理化檢查、安全性指標(biāo)。

1.療效性指標(biāo)：(1)對(duì)患者治療前后進(jìn)行NIHSS評(píng)分；(2)中醫(yī)證候觀察指標(biāo):頭痛、頭脹、頭重如裹、頭暈、眩暈、耳鳴、耳聾、視物模糊、口干、口苦、口渴、多飲、噯氣、反酸、嘈雜、腹痛、納呆、腹脹、咯逆、惡心、嘔吐、發(fā)熱、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽、痰白清稀、痰黃黏稠、干咳無痰、胸悶、胸脅脹痛、心胸陣痛、胸痛、心悸、氣短、喘促、心煩、憂郁不暢、易怒、少寐、多夢、健忘、形體消瘦、型體肥胖、面色紫暗、面色晄白、五心煩熱、怕冷、怕熱、惡風(fēng)、自汗、盜汗、神識(shí)不清、半身不遂、舌強(qiáng)語蹇、肢體麻木、肢體關(guān)節(jié)疼痛、腰酸腿軟、面浮足腫、消谷善饑、小便不利、尿痛、尿急、尿頻、尿少、尿黃、腹瀉、里急后重、便血、便秘、便溏。以及舌質(zhì)、舌苔、脈象等指標(biāo)的觀察；(3)理化檢查。

2.安全性指標(biāo)：(1)血、尿、大便常規(guī)；(2)肝功、腎功檢查。

3.主要指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)中醫(yī)癥狀分級(jí)量化則進(jìn)行實(shí)施《中藥新藥治療中風(fēng)的臨床研究指導(dǎo)原則》[9],根據(jù)患者的臨床癥狀由輕、中、重的不同程度,依次實(shí)施量化計(jì)分；(2)中醫(yī)辯證分型標(biāo)準(zhǔn)參考國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研組《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]則實(shí)施采取氣虛證、陰虛陽亢證、風(fēng)證、火熱證、痰濕證、血瘀證的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定。

4.療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要療效指標(biāo):兩組治療前后NIHSS評(píng)分均值比較；(2)次要療效指標(biāo):中醫(yī)癥狀減分值比較。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后NIHSS變化

觀察組患者從治療后1，3，5，7，14 d NIHSS均顯著低于對(duì)照組,兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組患者治療前后NIHSS變化

二、兩組患者治療前后NIHSS減分情況

治療后14 d，觀察組總有效率為90%，明顯高于對(duì)照組的30%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.50，P<0.05)，rt-PA靜脈溶栓治療對(duì)ACI主要療效指標(biāo)的改善方面優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 觀察組和對(duì)照組治療前后NIHSS減分率(例)

注：括號(hào)內(nèi)數(shù)值為百分比。

三、兩組中醫(yī)癥狀積分治療前及治療后14 d的情況

觀察組主要癥狀中,半身不遂及舌強(qiáng)語蹇減分值明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明觀察組患者半身不遂及舌強(qiáng)語蹇癥狀的改善優(yōu)于對(duì)照組。組內(nèi)比較:觀察組中,半身不遂、舌強(qiáng)語蹇2項(xiàng)積分變化指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組中,各癥狀積分變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。說明rt-PA靜脈溶栓對(duì)于ACI患者的主要中醫(yī)癥狀具有顯著的改善作用,但對(duì)次要癥狀的效果卻無改善,而對(duì)照組對(duì)中醫(yī)主要癥狀及次要癥狀均無顯著改善作用。

四、兩組患者治療后3 d主要理化指標(biāo)情況

觀察組血管緊張素I為(36.64±14.63) mmol/L，顯著的高于對(duì)照組的(25.71±16.99) mmol/L,而白介素-6為(68.75±46.46) mmol/L，則明顯低于對(duì)照組的(89.91±37.42) mmol/L(P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他理化指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

五、兩組患者單一證候疾病療效情況

觀察組在風(fēng)證、痰證和瘀證療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在其他3類證候的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 觀察組和對(duì)照組患者單一證候疾病療效(NIHSS減分率≥50%)的對(duì)比情況[% (n/n)]

討 論

腦梗死為人體腦組織內(nèi)血管因各種因素堵塞，血液難以通暢運(yùn)行，使腦組織缺血、缺氧，是中老年高發(fā)疾病[11]。ACI的發(fā)病率逐漸升高，同時(shí)可伴有神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，對(duì)患者的生活質(zhì)量及健康造成了嚴(yán)重的威脅[12]。近年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療ACI的主要策略包括：溶栓(是現(xiàn)階段臨床上治療ACI較為常用且效果較理想且顯著的一種治療方式)、抗血小板、抗凝、腦保護(hù)劑、降纖治療。隨著治療手段的發(fā)展，超早期溶栓治療被認(rèn)為是ACI的根治手段，能夠早期再通閉塞的腦血管，讓患者的缺血腦組織馬上供血，并及時(shí)的恢復(fù)患者腦的正常功能。其作為最有效的治療方法之一，在臨床上應(yīng)用也越來越廣泛[13]。應(yīng)用磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)及灌注成像(PWI)技術(shù)界定超早期腦梗死(super early cerebral infarction，SECI)缺血半暗帶，指導(dǎo)溶栓治療(fibrinolytic therapy，F(xiàn)T)，超早期通過rt-PA使血栓溶解能夠快速的恢復(fù)半暗帶的血流灌注(blood perfusion，BP)是當(dāng)前專家學(xué)者研究證實(shí)的惟一有效的治療方法[14]。

目前，臨床上超早期rt-PA是特效治療方法，常規(guī)西醫(yī)治療具有降顱壓功能，利尿、抗自由基等作用，降低患者的腦血流量以達(dá)到降低腦室內(nèi)壓的臨床療效功能，雖然有一定療效，但有一些患者治療后仍遺留神經(jīng)、肢體功能障礙，造成患者生活質(zhì)量的下降，增加了家庭的醫(yī)療費(fèi)用與社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，探索治療ACI的有效方法對(duì)提高腦血管疾病患者的存活率有著非常重要的意義。所以，神經(jīng)內(nèi)科專家及學(xué)者對(duì)ACI的新型、有效治療方法是當(dāng)前專家學(xué)者課題研究的熱點(diǎn)。目前，中西醫(yī)結(jié)合療法為ACI的治療提供了新思路及新方法，中藥與西藥能協(xié)同發(fā)揮藥效，還能夠減少西藥用量，降低副作用，再配合科學(xué)合理又有效的優(yōu)質(zhì)綜合護(hù)理干預(yù)措施，能夠顯著的提高患者生存率和生活質(zhì)量，其臨床應(yīng)用價(jià)值凸顯。

及時(shí)的溶栓治療為很多患者改善了預(yù)后，1995年,美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所(NINDS)幵展了一項(xiàng)rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)病3 h內(nèi)超早期ACI的NINDS試驗(yàn),專家學(xué)者研究證實(shí)rt-PA靜脈溶栓在適應(yīng)癥范圍內(nèi)可以顯著降低ACI患者的致殘率和病死率,并根據(jù)這項(xiàng)課題研究制定了rt-PA靜脈溶栓的適應(yīng)證、時(shí)間窗及所用藥劑量等標(biāo)準(zhǔn)[15]。研究發(fā)現(xiàn)新的治療ACI方法，提高患者的預(yù)后水平，減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)，是神經(jīng)內(nèi)科專家學(xué)者的首要的責(zé)任。當(dāng)前，國內(nèi)外專家學(xué)者進(jìn)行了對(duì)溶栓治療ACI的大量臨床研究，研究結(jié)果顯示：對(duì)患者進(jìn)行早期和超早期溶栓治療ACI成為目前最有效、最有希望而較為滿意的效果[16]。溶栓是解決血管再通的最基本、最有效的治療方法。根據(jù)現(xiàn)有的研究資料來看，ACI發(fā)病3 h內(nèi)絕大部分的患者采用溶栓治療是療效顯著的；發(fā)病在3～4.5h內(nèi)的大多數(shù)患者進(jìn)行溶栓治療效果明顯；發(fā)病4.5～12 h少部分患者溶栓治療也療效顯著。溶栓治療距離患者的發(fā)病時(shí)間越短，梗阻的血管溶通幾率越大，患者的治療效果就更為滿意。因此，部分患者溶栓的最合適時(shí)間定在腦梗死的3～4.5 h，是合理并且有充分依據(jù)的。對(duì)于ACI的超早期溶栓治療是一種很有前途的治療方法，只要在溶栓的適應(yīng)癥范圍的患者，就能夠達(dá)到最大限度的搶救處于可逆性損傷狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞，讓患者的神經(jīng)功能缺損能夠完全的減輕且讓病情早日恢復(fù)。

中醫(yī)臨床認(rèn)為，腦梗塞應(yīng)歸于中風(fēng)范疇，中風(fēng)病中醫(yī)證候是一個(gè)動(dòng)態(tài)的演變過程,證候，也稱為“證”，是機(jī)體在疾病發(fā)展過程中的某一階段的病理概括，包括內(nèi)在病因、性質(zhì)、以及內(nèi)外并存的病變部位和邪正關(guān)系。從本研究課題中能夠明顯地看出,行rt-PA靜脈溶栓的ACI患者超早期均以實(shí)證為主,尤其是風(fēng)證、痰證和血瘀癥,隨著rt-PA靜脈溶栓后病情的發(fā)展,實(shí)證的出現(xiàn)頻率逐漸下降,尤以風(fēng)證減少最為明顯。而虛證,特別是氣虛的比例也明顯地增加。本研究提示，觀察組的主要癥狀中,半身不遂及舌強(qiáng)語蹇減分值明顯地高于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組血管緊張素I(36.64±14.63) mmol/L顯著的高于對(duì)照組(25.71±16.99)mmol/L,而白介素-6(68.75±46.46)mmol/L則明顯地低于對(duì)照組(89.91±37.42)mmol/L(P<0.05)。

ACI在超早期以實(shí)證為主,隨著病程逐漸的發(fā)展,實(shí)證的比例下降,而虛證的比例幵始增加。本研究結(jié)果顯示，觀察組在風(fēng)證、痰證和疲證療效優(yōu)于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，每位中風(fēng)病患者發(fā)病時(shí)的證候都不盡相同，其決定因素千變?nèi)f化，包括治療是否及時(shí)、臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、治療方案、病人受教育程度及其體質(zhì)狀態(tài)及免疫情況、病因的強(qiáng)度等。對(duì)風(fēng)、火、痰、氣、虛、瘀基本證候動(dòng)態(tài)變化的觀察有助于專家學(xué)者逐漸的了解證候的演變規(guī)律,揭示其中的內(nèi)在聯(lián)系。中風(fēng)病因病機(jī)極為復(fù)雜,是多因素共同致病的結(jié)果。一旦發(fā)病,全身各系統(tǒng)各臟器都將受到不同程度的沖擊,表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)的一個(gè)危急證候,形成一個(gè)多系統(tǒng)多臟器受損的復(fù)合病。rt-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死是安全、有效的,預(yù)后良好。本研究結(jié)果提示，觀察組患者從治療后第1，3，5，7，14天的NIHSS均顯著的低于對(duì)照組,兩組比較具有統(tǒng)計(jì)性(P<0.05)，觀察組的總有效率為90%明顯高于對(duì)照組的30%(χ2=22.50，P<0.05)。

綜上所述，本研究能夠有效判斷ACI患者行靜脈溶栓后各種癥候演變規(guī)律，觀察組在主要療效指標(biāo)及改善神經(jīng)功能缺損方面而顯著的優(yōu)于對(duì)照組,但在中醫(yī)癥狀的改善方面效果并不理想。rt-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死是安全、有效的。雖然通過對(duì)患者隨訪、咨詢專家等以幫助明確診斷,但不同病因分型仍存在一定誤差。本課題樣本量較小,影響了不同病因分型、中醫(yī)征候分布與療效相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)分析。因此希望以后通過更大的樣本量以完善分析。通過中西醫(yī)結(jié)合手段，加以針對(duì)性預(yù)防和治療。提高臨床療效，有助于降低急性期ACI死亡率和致殘率，具有廣闊的實(shí)用價(jià)值和社會(huì)效益，推廣應(yīng)用可創(chuàng)造豐厚的經(jīng)濟(jì)效益。

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