針刺干預(yù)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙機(jī)理研究進(jìn)展

韓雅迪 張彥峰 嚴(yán)興科

摘要：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是當(dāng)機(jī)體遭受生命威脅或強(qiáng)烈精神創(chuàng)傷后發(fā)生的精神障礙。針灸在近期災(zāi)害性事件導(dǎo)致的PTSD治療中取得較好療效。本文總結(jié)了近年來(lái)國(guó)內(nèi)針刺干預(yù)PTSD的機(jī)理研究文獻(xiàn)，以分析和總結(jié)針刺干預(yù)PTSD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，為針刺干預(yù)PTSD的效應(yīng)研究和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：針刺；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；神經(jīng)生物學(xué)；機(jī)理；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.034

中圖分類(lèi)號(hào)：R245 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）01-0130-05

Research Progress in Mechanism of Acupuncture Intervention in Post-traumatic Stress Disorder HAN Ya-di， ZHANG Yan-feng， YAN Xing-ke （Acumox and Tuina College， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）

Abstract： Post-traumatic stress disorder （PTSD） is a mental disorder appearing after the body suffers from life-threatening or strong mental trauma. Acupuncture and moxibustion has good efficacy to PTSD caused by recent disaster events. This article summarized domestic research on mechanism of acupuncture intervention in PTSD in recent years， in order to analyze and conclude the neurobiological mechanism of acupuncture intervention in PTSD， and offer some references for the research on efficacy and clinical application of acupuncture intervention in PTSD.

Key words： acupuncture； post-traumatic stress disorder； neurobiology； mechanism； review

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指由異乎尋常的威脅性或?yàn)?zāi)難性心理創(chuàng)傷導(dǎo)致延遲出現(xiàn)和/或長(zhǎng)期持續(xù)的一種精神障礙。PTSD在重大災(zāi)變事件后發(fā)病率高、病程長(zhǎng)且病愈率低，嚴(yán)重影響患者身心健康。近年來(lái)，隨著自然災(zāi)難、社會(huì)群體事件及交通事故等頻發(fā)，PTSD發(fā)病率也逐年升高，如2008年汶川震區(qū)PTSD發(fā)生率達(dá)37.8%[1]，2010年4月玉樹(shù)震區(qū)住院傷員中PTSD發(fā)生率達(dá)60%[2]，“8.8”舟曲泥石流住院患者中PTSD患病率高達(dá)70.16%[3]等。目前臨床針對(duì)PTSD的治療手段比較有限，主要有2種：一是心理干預(yù)，通過(guò)認(rèn)知行為治療和專(zhuān)業(yè)心理幫助；二是藥物治療，以精神類(lèi)藥物為主如抗焦慮藥、抗抑郁藥、非典型抗精神病藥、抗驚厥藥等。但心理干預(yù)對(duì)患者依從性要求較高，耗時(shí)久；而藥物治療又有不同程度的不良反應(yīng)，且價(jià)格昂貴，服藥時(shí)間長(zhǎng)，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相比之下，針灸對(duì)本病有獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，已廣泛用于PTSD

的治療[4]。如在玉樹(shù)、汶川地震后，針灸被大范圍用于治療地震中幸存PTSD患者，并顯示良好的治療效果[5-6]，尤在其改善PTSD患者焦慮、驚恐和學(xué)習(xí)記憶能力低下等臨床癥狀方面，療效甚至優(yōu)于PTSD的經(jīng)典治療藥物帕羅西汀[7-8]。同時(shí)，近年來(lái)有不少學(xué)者開(kāi)展了大量關(guān)于針灸干預(yù)PTSD的機(jī)理研究，并取得了一定成果。筆者通過(guò)梳理近年來(lái)針刺干預(yù)PTSD的機(jī)理研究文獻(xiàn)，從針刺對(duì)PTSD行為學(xué)的影響、對(duì)PTSD異常腦功能的調(diào)節(jié)及對(duì)PTSD神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等方面進(jìn)行歸納、總結(jié)，以期為今后相關(guān)研究提供參考。

1 針刺對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙行為學(xué)的影響

PTSD不僅嚴(yán)重影響患者的心理、認(rèn)知、精神等功能，還給患者的行為造成極大的損害，主要表現(xiàn)為病理性重現(xiàn)創(chuàng)傷體驗(yàn)，持續(xù)性警覺(jué)性增高，持續(xù)性創(chuàng)傷相關(guān)經(jīng)歷回避、情緒麻木等。有研究指出，約50%～90%的PTSD患者除上述主要癥狀外，還伴有抑郁、焦慮等癥狀。如董氏等[9]研究發(fā)現(xiàn)，58例玉樹(shù)地震中罹患PTSD者中，37人伴發(fā)焦慮或抑郁，19人同時(shí)伴發(fā)焦慮和抑郁。此外，亦有學(xué)者在相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)，現(xiàn)通過(guò)給予動(dòng)物嚴(yán)重創(chuàng)傷應(yīng)激刺激所建立的PTSD動(dòng)物模型所表現(xiàn)出一系列行為改變與PTSD患者異常行為特征極為相似，而行為學(xué)評(píng)價(jià)（如曠場(chǎng)箱實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮用以評(píng)定動(dòng)物焦慮、恐懼水平，Morris水迷宮用于評(píng)定動(dòng)物空間學(xué)習(xí)記憶能力）能全面反映實(shí)驗(yàn)動(dòng)物整體狀態(tài)，在PTSD研究過(guò)程不可避免發(fā)揮重要作用。如趙氏等[10]采用復(fù)合應(yīng)激源建立PTSD大鼠模型，并通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)觀察其行為學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中PTSD模型大鼠跨格次數(shù)和站立次數(shù)較正常對(duì)照組顯著減少（P<0.05），高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中模型大鼠進(jìn)入開(kāi)放臂和封閉臂的總次數(shù)（OE+CE）較正常對(duì)照組顯著降低。提示大鼠造模后出現(xiàn)活動(dòng)性降低、焦慮樣行為增多等顯著的PTSD樣癥狀行為學(xué)改變。另外，水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，模型大鼠進(jìn)入目標(biāo)象限次數(shù)及穿越原平臺(tái)位置次數(shù)較正常對(duì)照組顯著減少（P<0.05），提示PTSD大鼠空間記憶能力明顯受損。

近年來(lái)研究觀察到針灸可明顯改善PTSD大鼠的異常行為癥狀。方氏等[11]觀察電針對(duì)PTSD樣大鼠焦慮行為的影響，并利用高架十字迷宮測(cè)試計(jì)算大鼠進(jìn)入開(kāi)臂和閉臂的總次數(shù)及滯留總時(shí)間的百分比（OE%和OT%，一般認(rèn)為OE%和OT%越小顯示焦慮程度越高），結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針能顯著增加OT%、OE%，具有明顯減輕PTSD焦慮情緒的作用。焦慮情緒多是由下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸異常所致，并與血皮質(zhì)醇高分泌成正相關(guān)，推測(cè)針刺可能通過(guò)調(diào)節(jié)異常HPA軸、降低血皮質(zhì)醇含量發(fā)揮抗焦慮作用。

還有研究觀察了針刺對(duì)PTSD所致的空間學(xué)習(xí)記憶能力受損的影響。李氏等[12]利用行為學(xué)觀察了電針對(duì)PTSD模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力和體質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)電針或服用西藥帕羅西汀均可調(diào)整PTSD大鼠的食欲，改善其學(xué)習(xí)記憶能力，且2種療法差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張氏等[13]進(jìn)一步觀察了針刺不同腧穴對(duì)抑郁模型大鼠行為學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)針刺治療可改變慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠的行為學(xué)異常，百會(huì)、神庭或與內(nèi)關(guān)、三陰交合用，在治療抑郁情緒方面有一定優(yōu)勢(shì)。孫氏等[14]則通過(guò)電針不同經(jīng)穴干預(yù)束縛應(yīng)激模型大鼠，并觀察其行為學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)電針能很好改善慢性束縛應(yīng)激所引起的抑郁、情緒焦慮；進(jìn)一步對(duì)比還發(fā)現(xiàn)百會(huì)在應(yīng)激早期抗焦慮作用顯著，而關(guān)元、足三里的作用較為穩(wěn)定和持久。上述研究為針刺干預(yù)PTSD臨床選穴提供了參考。

2 針刺對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙相關(guān)腦區(qū)腦功能的影響

目前已有研究表明，PTSD患者存在大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常改變[15]。有學(xué)者指出，導(dǎo)致PTSD發(fā)生的重要神經(jīng)病理基礎(chǔ)可能是杏仁核-前額葉-海馬環(huán)路的異常，認(rèn)為PTSD病變過(guò)程中前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)活性下降，使其失去對(duì)杏仁核功能的抑制，導(dǎo)致杏仁核活性增強(qiáng)，而杏仁核是產(chǎn)生、識(shí)別和調(diào)節(jié)情緒，控制學(xué)習(xí)和記憶的重要結(jié)構(gòu)，并在恐懼調(diào)節(jié)過(guò)程中起重要作用，其活性增強(qiáng)可使患者出現(xiàn)過(guò)度恐懼應(yīng)答或使患者恐懼記憶消退受損等，海馬功能異常可導(dǎo)致PTSD患者環(huán)境安全識(shí)別能力及陳述記憶力能力的損害。研究顯示，PTSD患者記憶缺陷多與海馬體積縮小有關(guān)[16-19]。此外，PTSD患者丘腦和島葉等腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的異常也可能參與本病的病變過(guò)程[20-22]。

在針刺治療PTSD顯示較好療效基礎(chǔ)上，有學(xué)者相應(yīng)開(kāi)展了針刺治療PTSD的腦功能調(diào)節(jié)機(jī)制研究，初步顯示針刺干預(yù)對(duì)PTSD的腦功能改變具有良性調(diào)節(jié)作用。如楊氏等[23]采用功能磁共振成像技術(shù)，利用局部一致性方法探測(cè)PTSD患者在靜息狀態(tài)下是否存在大腦功能異常，并進(jìn)一步探測(cè)電針治療前后PTSD患者大腦功能的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTSD患者左側(cè)額中回、右側(cè)額下回功能異常，局部神經(jīng)元活動(dòng)一致性降低；電針治療后患者腦區(qū)BOLD信號(hào)在左側(cè)額中回、左側(cè)顳上回、右側(cè)額下回、右側(cè)顳中回、右側(cè)島葉、扣帶回、海馬旁回、尾狀核、舌回、丘腦、小腦等腦區(qū)局部一致性增高，由此認(rèn)為電針治療PTSD的靶點(diǎn)腦區(qū)可能與額葉、顳葉、島葉、枕葉、邊緣系統(tǒng)、小腦等腦區(qū)構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路存在相關(guān)性。進(jìn)一步對(duì)比PTSD患者與健康受試者及PTSD患者治療前后靜息態(tài)低頻振幅（ALFF），發(fā)現(xiàn)PTSD患者與健康者及PTSD患者治療前后ALFF均存在差異，主要表現(xiàn)在PTSD患者邊緣系統(tǒng)、頂葉、顳葉、小腦、枕葉等腦區(qū)ALFF出現(xiàn)明顯異常，而電針治療可明顯改善上述異常的ALFF，認(rèn)為針刺可能是通過(guò)參與修復(fù)上述異常腦區(qū)而達(dá)到治療PTSD的目的[24]。此外，張氏等[25]在針灸干預(yù)PTSD機(jī)理研究中，運(yùn)用正電子發(fā)射-計(jì)算機(jī)體層顯像影像學(xué)技術(shù)觀察電針頭穴對(duì)PTSD患者腦葡萄糖代謝的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PTSD患者在腦島、丘腦、海馬、前扣帶回皮質(zhì)（ACC）、前額葉內(nèi)側(cè)皮層（MPFC）等腦區(qū)有激活；電針治療6周后，部分腦區(qū)仍有激活，但激活區(qū)面積較治療前明顯減小，一些腦區(qū)激活點(diǎn)消失。由此認(rèn)為，PTSD患者的發(fā)病可能與腦島、丘腦、海馬、ACC、MPFC等腦區(qū)的代謝異常有關(guān)，而這些腦區(qū)減低的轉(zhuǎn)變可能就是電針干預(yù)PTSD的機(jī)制之一。

3 針刺對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的影響

3.1 對(duì)異常下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)

HPA軸系統(tǒng)在人體的應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控中發(fā)揮核心作用。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)所致內(nèi)分泌及行為反應(yīng)最重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)之一，可促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的合成和分泌，ACTH間接作用于糖皮質(zhì)激素（GCs），進(jìn)而促使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激防御反應(yīng)。同時(shí)，釋放的GCs通過(guò)反饋調(diào)節(jié)作用于下丘腦和垂體，抑制CRF和ACTH的合成與分泌，又可抑制過(guò)度應(yīng)激，保護(hù)機(jī)體。付氏等[26]認(rèn)為，絕大部分PTSD患者體內(nèi)存在過(guò)度應(yīng)激，機(jī)體呈現(xiàn)高ACTH、低GCs、GCs受體表達(dá)異常等一系列HPA軸功能異常改變的現(xiàn)象。

研究表明，針灸對(duì)HPA軸具有良性調(diào)節(jié)作用，其機(jī)理主要是將穴位刺激通過(guò)傳入神經(jīng)作用于下丘腦，調(diào)節(jié)下丘腦、垂體促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素（ACRH）及腎上腺皮質(zhì)激素的分泌與釋放，進(jìn)而多層次地調(diào)節(jié)HPA軸，使其功能維持在一定的平衡狀態(tài)[27]。在針灸治療PTSD相關(guān)機(jī)理研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)針灸亦可通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸發(fā)揮對(duì)PTSD的治療作用。方氏等[11]進(jìn)行了電針刺激干預(yù)PTSD樣大鼠血清皮質(zhì)酮的研究，實(shí)驗(yàn)采用電針“百會(huì)”和“長(zhǎng)強(qiáng)”治療PTSD樣模型大鼠，并用ELISA檢測(cè)大鼠血清皮質(zhì)酮含量，發(fā)現(xiàn)電針能顯著降低PTSD樣大鼠血清皮質(zhì)酮水平，具有明顯降低HPA軸活性作用。陸氏等[28]觀察電針對(duì)抑郁模型大鼠海馬蛋白激酶A、蛋白激酶C表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠抑郁模型存在HPA軸功能紊亂，電針可通過(guò)調(diào)節(jié)海馬細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)酶實(shí)現(xiàn)對(duì)HPA軸功能的調(diào)節(jié)作用。

3.2 對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)與受體表達(dá)的調(diào)節(jié)

慢性PTSD患者常出現(xiàn)高度焦慮、抑郁、失眠等嚴(yán)重影響工作及生活的臨床表現(xiàn)，甚至引發(fā)自殺。在PTSD發(fā)病演變過(guò)程中，單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等發(fā)揮了重要作用[29]。在針灸治療PTSD可能機(jī)制的初探中，尹氏等[30]認(rèn)為，PTSD涉及阿片系統(tǒng)、谷氨酸能、DA能、5-HT能等多方面的神經(jīng)生物學(xué)改變，而針刺對(duì)PTSD的調(diào)節(jié)機(jī)制可能是通過(guò)影響機(jī)體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子而進(jìn)一步引起神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的綜合調(diào)節(jié)所致。此外，國(guó)外亦有研究指出，針灸對(duì)PTSD患者體內(nèi)異常5-HT1A受體的調(diào)節(jié)可能是針灸治療PTSD的關(guān)鍵所在[31-32]。而周氏等[33]在相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中同樣觀察到慢性應(yīng)激所致焦慮大鼠的海馬和大腦皮質(zhì)中5-HT、NE和DA含量顯著升高，氨基丁酸（GABA）表達(dá)則有所降低，而電針干預(yù)在降低大鼠兩腦區(qū)單胺遞質(zhì)含量的同時(shí)，還可上調(diào)其低表達(dá)的GABA，推測(cè)電針可能是通過(guò)調(diào)節(jié)兩類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)間的失平衡，發(fā)揮治療慢性應(yīng)激的作用。同時(shí)，Eshkevari L等[34]實(shí)驗(yàn)表明，電針老鼠足三里可抑制慢性應(yīng)激誘發(fā)的神經(jīng)肽Y升高，還能抑制神經(jīng)肽Y1R mRNA的表達(dá)，表明電針還可通過(guò)抑制交感神經(jīng)通路的興奮性，發(fā)揮治療慢性應(yīng)激障礙的作用。

中樞腎上腺皮質(zhì)激素受體表達(dá)對(duì)HPA軸的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，其發(fā)生變化可引起精神障礙動(dòng)物模型情緒和行為的改變。侯氏等[35]對(duì)PTSD模型大鼠給予“百會(huì)”與“足三里”低頻（2 Hz）電針刺激，30 min/次，每日1次，連續(xù)1周。結(jié)果顯示，電針治療能顯著縮短PTSD模型大鼠的逃避潛伏期，大鼠海馬鹽皮質(zhì)激素受體（MR）表達(dá)升高而糖皮質(zhì)激素受體（GR）表達(dá)降低，電針干預(yù)后MR/GR至正常水平。初步認(rèn)為電針可通過(guò)調(diào)節(jié)海馬MR與GR之間的動(dòng)態(tài)平衡，恢復(fù)受損的海馬結(jié)構(gòu)和功能，從而改善PTSD模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力。進(jìn)一步研究采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組織化學(xué)方法分別檢測(cè)了大鼠海馬神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）mRNA和蛋白的表達(dá)，結(jié)果PTSD模型大鼠nNOS mRNA及CA1、CA3區(qū)蛋白表達(dá)明顯高于正常水平（P<0.05），而電針干預(yù)可使PTSD模型大鼠海馬區(qū)異常高表達(dá)的nNOS mRNA明顯降低。表明針灸可有效調(diào)節(jié)CA1、CA3區(qū)nNOS蛋白表達(dá)，這可能是電針治療PTSD的作用機(jī)制之一[36]。

海馬既是調(diào)控應(yīng)激的高級(jí)中樞，也是應(yīng)激的重要靶器官。其功能的正常發(fā)揮與GR的調(diào)節(jié)和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NR）2B介導(dǎo)的突觸傳遞有密切聯(lián)系。張氏等[37]在研究電針對(duì)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠NR2B的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激可誘導(dǎo)大鼠海馬內(nèi)NR2B陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度顯著降低，而電針干預(yù)后NR2B的陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度有所提高。推測(cè)電針可能通過(guò)調(diào)節(jié)NR2B的陽(yáng)性表達(dá)，改善海馬內(nèi)NR2B介導(dǎo)的突觸傳遞，從而起到治療PTSD的作用。

4 小結(jié)

PTSD屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的身心醫(yī)學(xué)范疇，其治療應(yīng)從“生物-心理-社會(huì)”醫(yī)學(xué)模式著手。中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)自然-形神的整體觀，與現(xiàn)在醫(yī)學(xué)的“生物-心理-社會(huì)”模式極為相似，而針灸根植于中醫(yī)土壤，屬中醫(yī)傳統(tǒng)療法，治療上無(wú)論單純毫針針刺，還是電針、針?biāo)幗Y(jié)合等，均注重從總體上把握疾病，辨證施治，強(qiáng)調(diào)實(shí)現(xiàn)形神統(tǒng)一，從而對(duì)本病發(fā)揮了較好的治療優(yōu)勢(shì)，且因針灸操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、無(wú)明顯不良反應(yīng)，使針灸療法成為臨床治療PTSD的優(yōu)選方案之一。但是，目前文獻(xiàn)關(guān)于針刺干預(yù)PTSD的機(jī)理研究報(bào)道還較少，且絕大部分出自同一課題組，并多以電針干預(yù)為主，很少有關(guān)單純毫針針刺或傳統(tǒng)針刺手法干預(yù)的研究報(bào)道。本文也僅從行為學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)角度揭示了針刺干預(yù)PTSD機(jī)理的冰山一角，今后尚需從心理、社會(huì)等多學(xué)科入手，廣泛深入探索針刺干預(yù)PTSD的可能機(jī)制，為針刺干預(yù)PTSD提供更多理論和方法學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2015-02-04）

（修回日期：2015-05-24；編輯：梅智勝）