假性甲狀旁腺功能減退癥一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

·個(gè)案報(bào)告·

假性甲狀旁腺功能減退癥一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王斐，全會(huì)標(biāo)，方團(tuán)育，陳開(kāi)寧

作者單位：570311 海南省?？谑?，海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

通信作者：王斐，570311海南省海口市，海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail：libby.626@163.com

【摘要】假性甲狀旁腺功能減退癥(PHP)是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，具有低血鈣、高血磷、甲狀旁腺激素(PTH)升高或正常的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為反復(fù)低鈣搐搦、癲癇樣發(fā)作，常伴有Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥和體格發(fā)育延遲，給予補(bǔ)鈣和活性維生素D3后癥狀緩解。該病臨床少見(jiàn)，多因手足搐搦和癲癇樣發(fā)作就診，誤診率和漏診率極高。本文討論了PHP的病因、可能的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及治療方法，旨在通過(guò)病例報(bào)告提高臨床醫(yī)師對(duì)PHP的認(rèn)識(shí)。

【關(guān)鍵詞】假性甲狀旁腺功能減退癥；Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥；低鈣血癥；診斷；治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 582.2

收稿日期：(2015-05-20；

王斐，全會(huì)標(biāo)，方團(tuán)育，等.假性甲狀旁腺功能減退癥一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(35)：4382-4384，4387.[www.chinagp.net]

Wang F， Quan HB,Fang TY,et al.Pseudohypoparathyroidism:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4382-4384，4387.

Pseudohypoparathyroidism:A Case Report and Literature ReviewWANGFei，QUANHui-biao,FANGTuan-yu,etal.DepartmentofEndocrinology，HainanProvincialPeople′sHospital，Haikou570311，China

Abstract【】Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a rare disease featured with hypocalcemia,higher serum phosphate level and elevated or normal parathyroid hormone (PTH).Its clinical manifestations are repeated low calcium tetany and epileptic seizures,usually accompanied by Albright hereditary osteodystrophy and physical retardation.Calcium supplement and activated Vitamin D3can alleviated the symptoms.PHP is clinicaly rare,and the patients with PHP seek for treatment mostly due to tetany and epileptic seizures,thus the rates of misdiagnosis and missed diagnsis are high.The article discussed the causes for PHP,possible pathogenesis,clinical manifestations,diagnosis,differential diagnosis and the methods for treatment and aimed to improve clinical physicians′ understanding about PHP through case report.

【Key words】Pseudohypoparathyroidism;Albright hereditary bone osteodystrophy；Hypocalcemia；Diagnosis；Therapy

假性甲狀旁腺功能減退癥(PHP) 是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，也是最早發(fā)現(xiàn)的激素抵抗綜合征之一，常以搐搦為首發(fā)癥狀就診，易誤診和漏診?，F(xiàn)報(bào)道1例PHP患者，分析其診治資料，以提高基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，及早診斷和治療，減少死亡率。

1病例簡(jiǎn)介

患者，女，17歲，因反復(fù)手足搐搦14年、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩12年于2013-10-21入住海南省人民醫(yī)院?；颊?4年前開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的四肢搐搦，偶伴意識(shí)喪失、口吐白沫，持續(xù)數(shù)分鐘至半小時(shí)后可自行緩解。5年前曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)低鈣血癥(血鈣具體數(shù)值不詳)，長(zhǎng)期服用鈣劑后發(fā)作次數(shù)逐漸減少。近4年無(wú)明顯發(fā)作。3 d前上述癥狀再度發(fā)作，門(mén)診查腦電圖中度異常伴癲癇樣發(fā)作波，擬診“癲癇”，予丙戊酸治療，顱腦CT示小腦雙側(cè)齒狀核、雙側(cè)基底核、丘腦區(qū)和雙額頂灰白質(zhì)交界區(qū)鈣化樣高密度影(見(jiàn)圖1)，提示甲狀旁腺功能減退可能，遂收入內(nèi)分泌科。患者12年前開(kāi)始出現(xiàn)身材矮小，伴智力減退，月經(jīng)初潮14歲，閉經(jīng)2年。既往無(wú)頭頸部手術(shù)史及放療史，無(wú)肝腎疾病和腫瘤史。家族中無(wú)類(lèi)似病例，父母非近親婚配。查體：血壓106/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)為23.94 kg/m2，心肺腹查體無(wú)異常，身材矮胖、圓臉、頸短(見(jiàn)圖2)，牙齒鈣化不全，雙側(cè)拇指遠(yuǎn)節(jié)和第4、5趾對(duì)稱(chēng)性短小(見(jiàn)圖3)，陰毛、腋毛稀疏，外生殖器幼稚型，面神經(jīng)叩擊征陰性，束臂加壓試驗(yàn)陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能及血脂均正常，堿性磷酸酶(ALP)在參考范圍內(nèi)，乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)升高，血鈣1.24 mmol/L(參考范圍2.10~2.90 mmol/L)，同步血磷1.96 mmol/L(參考范圍0.80~1.50 mmol/L)，血鎂0.66 mmol/L(0.70~1.15 mmol/L)，甲狀旁腺激素(PTH)222.50 ng/L (參考范圍12.00~88.00 ng/L)，再次復(fù)查血鈣1.26 mmol/L，PTH 278.80 ng/L，同步24 h尿鈣0.59 mmol/24 h(參考范圍0~6.25 mmol/24 h)，尿磷5.06 mmol/L(參考范圍1.61~41.90 mmol/L)；性激素六項(xiàng)、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇節(jié)律正常；甲狀腺功能游離三碘甲腺原氨酸(FT3)3.98 pmol/L(參考范圍3.80~6.00 pmol/L)、血清游離甲狀腺素(FT4)9.32 pmol/L(參考范圍7.86~21.10 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH) 8.68 mU/L(參考范圍0.34~5.60 mU/L)；染色體46，XX；心電圖正常，婦科和腹部彩超正常，骨齡16歲,雙手、足、顱腦X線(xiàn)檢查示第4、5掌骨短小、頭部寬廣，可見(jiàn)骨密度減低區(qū)，雙手末節(jié)短小(見(jiàn)圖4)，雙側(cè)趾骨對(duì)稱(chēng)性不均勻粗短，以第4、5 趾為明顯，近端可見(jiàn)密度減低區(qū)(見(jiàn)圖5)，顱骨板增厚，板障增寬，牙槽骨硬板密度減低(見(jiàn)圖6)；垂體MRI示垂體較飽滿(mǎn)，垂體柄稍增粗，雙側(cè)基底核短T1信號(hào)。診斷：(1)PHP Ⅰ型；(2)亞臨床甲狀腺功能減退癥。

治療：入院血鈣為1.24 mmol/L，血鎂0.66 mmol/L，予10%葡萄糖酸鈣 10 ml+0.9%氯化鈉溶液20 ml緩慢靜脈注射1次， 0.9%氯化鈉溶液 500 ml+25%硫酸鎂10 ml 靜脈滴注，1次/d，2 d；口服碳酸鈣D3咀嚼片 1.0 g，3次/d；骨化三醇0.25 μg，2次/d；3 d后復(fù)查血鈣1.81 mmol/L、血鎂0.94 mmol/L、血磷 2.31 mmol/L；6 d后血鈣2.11 mmol/L、血鎂0.67 mmol/L、血磷 2.12 mmol/L，調(diào)整為碳酸鈣D3咀嚼片 1.0 g，3次/d，骨化三醇 0.25 μg，1次/d，多維元素片1片，1次/d；10 d后帶藥出院，繼續(xù)上述方案治療，半個(gè)月后自行停用骨化三醇。2個(gè)月后復(fù)查血鈣1.79 mmol/L，血磷1.96 mmol/L，恢復(fù)骨化三醇0.25 μg，1次/d治療；之后20 d再查血鈣2.33 mmol/L，血磷1.78 mmol/L，調(diào)整為碳酸鈣D3咀嚼片0.5 g，3次/d+骨化三醇0.25 μg，1次/d，期間再發(fā)搐搦和癲癇，患者失訪(fǎng)。

2討論

PHP是一組以PTH抵抗為特征的內(nèi)分泌疾病，是較為罕見(jiàn)的多基因遺傳性疾病，與編碼G蛋白α亞單位(Gsa)的基因GNAS失活性突變導(dǎo)致靶器官(骨和腎)對(duì)PTH不反應(yīng)有關(guān)。由于靶器官對(duì)PTH不反應(yīng)，故低血鈣反饋刺激甲狀旁腺過(guò)度合成分泌PTH，這也是該病與甲狀旁腺功能減退癥的主要鑒別依據(jù)。PHP臨床表現(xiàn)為低鈣搐搦、癲癇樣發(fā)作，具有低血鈣、高血磷和PTH水平升高或正常的特點(diǎn)。1942年Albright等[1]首次報(bào)道該病，除了以上臨床表現(xiàn)外，還伴有身材矮小、圓臉、肥胖、第4、5掌(趾)骨短、異位鈣化、智力發(fā)育障礙等典型表現(xiàn)，后者被稱(chēng)為Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥(AHO)。典型PHP患者可具有AHO表現(xiàn)和體格發(fā)育延遲的特點(diǎn)。

2.1診斷分型本例患者學(xué)齡前發(fā)病，多次因搐搦就診，具有身材矮小、圓臉、肥胖、短指和智力障礙等典型的AHO表現(xiàn)和體格發(fā)育延遲，生化檢查表現(xiàn)為低血鈣、高血磷和PTH明顯升高，影像學(xué)表現(xiàn)為顱內(nèi)對(duì)稱(chēng)性多發(fā)鈣化和骨質(zhì)疏松，以雙側(cè)基底核對(duì)稱(chēng)性鈣化為特征，掌骨、指/趾骨短小，PHP診斷成立。

根據(jù)對(duì)外源性PTH反應(yīng)的不同PHP分為兩型，Ⅰ型在使用外源性PTH后，腎臟環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的生成不增加，故尿磷的排出無(wú)增加；Ⅱ型腎臟cAMP生成正常，但尿磷排出障礙，Ⅱ型相對(duì)罕見(jiàn)，具體發(fā)病機(jī)制不詳。依據(jù)不同的分子缺陷，Ⅰ型可再分為3型，Ⅰa型除PTH抵抗外還存在AHO、Gsa活性下降和cAMP合成減少，由于甲狀腺激素和生長(zhǎng)激素等均由G蛋白介導(dǎo)，Gsa活性下降可導(dǎo)致多種激素抵抗[2]，與編碼Gsa的GNAS基因外顯子突變有關(guān)[3-5]；Ⅰb型無(wú)典型AHO，Gsa活性正常，與GNAS啟動(dòng)子的甲基化有關(guān)[5-7]；Ⅰc型存在AHO和多種激素抵抗，但Gsa活性正常，分子機(jī)制不詳。臨床上以Ⅰa和Ⅰb型最為常見(jiàn)。北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰa和Ⅰb型的性別比、血鈣水平、癲癇發(fā)病率間無(wú)明顯差異，但Ⅰa型發(fā)病年齡明顯小于Ⅰb型，TSH水平明顯高于Ⅰb型，表型上Ⅰa型AHO更為典型，而Ⅰb型的AHO表現(xiàn)較為輕微[5]。本例患者有典型的AHO表現(xiàn)和體格發(fā)育延遲，伴亞臨床甲狀腺功能減退，且發(fā)病年齡早，與上述報(bào)道中的Ⅰa型一致[2，5]，考慮為PHP Ⅰa型可能，但由于條件受限，未能進(jìn)行PTH興奮試驗(yàn)及基因診斷。

2.2鑒別診斷本病多因抽搦就診，故重點(diǎn)與引起手足搐搦或癲癇的疾病進(jìn)行鑒別：(1)原發(fā)性癲癇：腦電圖有癲癇波，血鈣、血磷和PTH水平正常，顱腦CT無(wú)對(duì)稱(chēng)性異位鈣化；(2)神經(jīng)癥：精神癥狀相似，但無(wú)生化指標(biāo)異常和顱內(nèi)多發(fā)性異位鈣化；(3)維生素D缺乏性低鈣血癥：常有低鈣、手足搐搦，牙齒及骨骼發(fā)育不良，O形腿和X形腿等佝僂病表現(xiàn)，但血PTH正常，無(wú)AHO表現(xiàn)；(4)假假性甲狀旁腺功能減退癥：具有典型的AHO和多發(fā)性異位鈣化，血PTH、血鈣、血磷正常，無(wú)激素抵抗，分子機(jī)制為GNAS基因突變來(lái)源于父親，如來(lái)源為母親則為PHP Ⅰa型[4]；(5)甲狀旁腺功能減退：有低血鈣、高血磷及異位鈣化，常有甲狀腺手術(shù)誤切、頸部創(chuàng)傷或放療病史，血PTH明顯降低，無(wú)AHO；(6)特發(fā)性對(duì)稱(chēng)性大腦基底核鈣化癥(Fahr病)：智力低下、癲癇發(fā)作、手足搐搦，顱腦CT示顱內(nèi)多發(fā)對(duì)稱(chēng)性鈣化，但血PTH、血鈣、血磷等生化指標(biāo)正常，無(wú)AHO；(7)繼發(fā)于慢性腎衰竭的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥：慢性腎功能不全者，長(zhǎng)期低鈣血癥可促進(jìn)甲狀旁腺增生，導(dǎo)致PTH水平升高，但無(wú)AHO。

部分PHP患者體格發(fā)育延遲，故需與可引起發(fā)育遲緩的疾病進(jìn)行鑒別：(1)侏儒癥：身材矮小，智力正常，血鈣、血磷和PTH水平正常，生長(zhǎng)激素水平低，無(wú)手足搐搦、AHO和顱內(nèi)多發(fā)對(duì)稱(chēng)性異位鈣化。(2)克汀?。荷聿陌。橇Φ拖?，TSH水平增高，無(wú)AHO和低鈣表現(xiàn)，血鈣、血磷及PTH水平正常，無(wú)顱腦對(duì)稱(chēng)性異位鈣化。

2.3治療低血鈣和高血磷是PHP患者的特點(diǎn)，治療上補(bǔ)鈣是重點(diǎn)，但因尿磷排泄障礙，應(yīng)避免奶制品、肉、豆制品等高磷食物的攝入，避免導(dǎo)致高磷血癥加重異位鈣化。藥物治療以補(bǔ)充鈣劑和活性維生素D3為主。急性或嚴(yán)重的癥狀性低鈣血癥，需要緩慢靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10~ 20 ml,必要時(shí)重復(fù)治療，以緩解癥狀、預(yù)防喉痙攣和癲癇發(fā)作，應(yīng)將血鈣維持1.750~1.875 mmol/L或以上。伴有低鎂血癥者可給予25%硫酸鎂10~20 ml靜脈滴注以提高靶器官的PTH敏感性；慢性低鈣血癥則需長(zhǎng)期口服鈣劑和活性維生素D3治療，將血鈣維持在正?；蚱退?2.00~2.25 mmol/L)，避免高尿鈣引起腎石病、腎功能不全，并抑制PTH，避免高PTH對(duì)骨的破壞。此外，可同時(shí)

圖1顱腦CT示小腦雙側(cè)齒狀核及其附近、雙側(cè)基底核、丘腦區(qū)及雙額頂灰白質(zhì)交界區(qū)鈣化樣高密度影

Figure 1CT of cerebral showed calcified high-density shadow in cerebellar bilateral dentate nuclei and adjacent area,bilateral basal ganglia thalamus area and the border area of gray matter between two frontal-partial areas

圖2體格檢查示患者臉圓、身材矮胖、頸短

Figure 2Physical examination showed short stature,round face and short neck

圖3體格檢查示雙側(cè)拇指和第4、5趾對(duì)稱(chēng)性短小

Figure 3Physical examination showed the symmetrical shortness of thumbs and 4th and 5th toes

圖4雙手X線(xiàn)檢查示掌骨短小、頭部寬廣，可見(jiàn)骨密度減低區(qū)，雙手末節(jié)短小

Figure 4X-ray of hands showed short metacarpal bone,broad head,low bone mineral density area and short finger paratelum

圖5雙足X線(xiàn)檢查示雙側(cè)趾骨對(duì)稱(chēng)性不均勻粗短，以第1、4、5趾明顯，近端可見(jiàn)密度減低區(qū)

Figure 5X-ray of two feet showed asymmetrical tubbiness in metatarsal bones,with 1st,4th,5th matatarsus as the obvious ones,and low-density area in the priximal ends

圖6顱腦X線(xiàn)檢查示骨板增厚、板障增寬、牙槽骨密度減低

Figure 6X-ray of cerebral showed the thickening of the bone plate,the broadening of diploe and the lowering of bone mineral density of alveolar bone

服用氫氧化鋁凝膠抑制腸道對(duì)磷的吸收，緩解高磷血癥，利于血鈣。PTH促進(jìn)腎小管對(duì)Ca2+的重吸收，因而減少Ca2+從尿中排泄，同時(shí)增強(qiáng)腎內(nèi)1α-羥化酶活性，促進(jìn)25-羥化維生素D3轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-雙羥維生素D3,后者進(jìn)一步促進(jìn)腸道的Ca2+吸收。但PHP患者腎臟PTH抵抗，1α-羥化酶活性減弱，維生素D3活化減弱，導(dǎo)致鈣吸收減少，故應(yīng)在補(bǔ)鈣同時(shí)補(bǔ)充活性維生素D3，本例患者單純補(bǔ)鈣效果不佳，同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和活性維生素D33~5 d可將血鈣升至正常。

PHP較為少見(jiàn)，多在神經(jīng)內(nèi)科及急診科首診，誤診及漏診率高達(dá)50%以上[5,8]，嚴(yán)重的低鈣抽搦可導(dǎo)致死亡，故接診手足搐搦疑似癲癇發(fā)作的患者時(shí)，應(yīng)檢測(cè)血鈣、血磷情況和檢查顱腦CT，仔細(xì)查體判斷有無(wú)體格發(fā)育延遲和AHO表現(xiàn)，對(duì)腎功能正常但有低鈣、高磷血癥患者，應(yīng)在查血鈣、血磷同時(shí)查PTH水平協(xié)助診斷，以及早補(bǔ)充鈣劑和活性維生素D3，糾正低鈣血癥，降低死亡率。

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修回日期：2015-09-20)

(本文編輯：趙躍翠)

·綜述·

【編者按】大數(shù)據(jù)作為重要的戰(zhàn)略資源已經(jīng)在全球范圍達(dá)成共識(shí)，2015年10月，十八屆五中全會(huì)提出實(shí)施國(guó)家大數(shù)據(jù)戰(zhàn)略。如今，在城市建設(shè)、金融、電子商務(wù)等領(lǐng)域，大數(shù)據(jù)的應(yīng)用隨處可見(jiàn)，并改變著各行各業(yè)，而健康大數(shù)據(jù)在公共衛(wèi)生領(lǐng)域中的應(yīng)用卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。今年國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委網(wǎng)絡(luò)安全和信息化工作領(lǐng)導(dǎo)小組全體會(huì)議提出積極推進(jìn)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用示范，研究制定促進(jìn)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用指導(dǎo)意見(jiàn)，推動(dòng)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)依法有序安全開(kāi)放，因此健康大數(shù)據(jù)在公共衛(wèi)生領(lǐng)域有非常廣闊的應(yīng)用前景。本文重點(diǎn)闡述健康大數(shù)據(jù)在公共衛(wèi)生領(lǐng)域中的應(yīng)用與挑戰(zhàn)，希望可以大力推進(jìn)健康大數(shù)據(jù)在公共衛(wèi)生領(lǐng)域中的應(yīng)用。

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