·論著·
肥胖易患基因FTO多態(tài)性與漢族人群腦梗死的相關(guān)性
邱玲玲,胡中揚(yáng),宋治
作者單位:318000浙江省臺(tái)州市,臺(tái)州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(邱玲玲);中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(胡中揚(yáng),宋治)
【摘要】目的探討肥胖易患基因FTO基因位點(diǎn)rs8050136多態(tài)性與漢族人群腦梗死的相關(guān)性。方法選取2011年6月—2012年7月在中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者351例(腦梗死組),另選取同期在本院健康管理中心體檢的漢族健康人群417例(對照組),收集受試者基本資料,并采集其血液,應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(MALDI-TOF-MS)對FTO基因位點(diǎn)rs8050136進(jìn)行基因分型檢測。結(jié)果對照組和腦梗死組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組糖尿病病史、冠心病病史、高血壓病史、體質(zhì)量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、三酰甘油(TG)、尿酸(UA)和空腹血糖(FBG)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組和腦梗死組基因型分布和等位基因頻率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。單因素線性回歸分析結(jié)果顯示,基因位點(diǎn)純合子AA分別與BMI(b=0.004,b′=0.088,t=2.420,P=0.016)、體質(zhì)量(b=0.001,b′=0.072,t=1.993,P=0.047)存在線性回歸關(guān)系。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖及超重是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),而尚未發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)rs8050136 A等位基因?qū)δX梗死發(fā)病有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論FTO基因rs8050136多態(tài)性可能與漢族人群腦梗死發(fā)病無關(guān);FTO基因rs8050136可能是與漢族人群BMI及體質(zhì)量相關(guān)的數(shù)量性狀位點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】腦梗死;多態(tài)性,單核苷酸;FTO基因;肥胖
基金項(xiàng)目:中南大學(xué)青年教師助推項(xiàng)目(2012QNZT159)
【中圖分類號】R 743.33
收稿日期:(2015-03-26;修回日期:2015-10-10)
邱玲玲,胡中揚(yáng),宋治.肥胖易患基因FTO多態(tài)性與漢族人群腦梗死的相關(guān)性[J].中國全科醫(yī)學(xué),2015,18(35):4298-4302.[www.chinagp.net]
Qiu LL,Hu ZY,Song Z.Correlation between fat mass and obesity-associated gene FTO polymorphism and cerebral infarction in Han people[J].Chinese General Practice,2015,18(35):4298-4302.
Correlation Between Fat Mass and Obesity-associated Gene FTO Polymorphism and Cerebral Infarction in Han PeopleQIULing-ling,HUZhong-yang,SONGZhi.DepartmentofNeurology,TaizhouMunicipalHospital,Taizhou318000,China
Abstract【】ObjectiveTo investigate the correlation between fat mass and obesity-associated gene FTO polymorphism and cerebral infarction in Han people.MethodsWe enrolled 351 patients who were admitted into the Department of Neurology of the Third Xiangya Hospital of Central South University from June 2011 to July 2012 as cerebral infarction group,and we also enrolled 417 healthy people who received physical examination in the same hospital and period as control group.Basic data of the subjects were collected,and blood samples were taken.PCR and MALDI-TOF-MS were used to detect the genotyping of FTO gene rs8050136.ResultsControl group and cerebral infarction group were not significantly different(P>0.05)in gender,age,BMI,LDL-C,HDL-C and TC;the two groups were significantly different(P<0.05)in the medical history of diabetes mellitus,coronary heart disease and hypertension,body mass,SBP,DBP,TG,UA and FBG.The two groups were not significantly different(P>0.05)in genotype distribution and allele frequency.Univariate linear regression analysis showed that homozygote AA of the gene site had linear regression relation with BMI(b=0.004,b′=0.088,t=2.420,P=0.016) and body mass(b=0.001,b′=0.072,t=1.993,P=0.047).Multivariate Logistic regression analysis showed that diabetes,hypertension,coronary heart disease,obesity and overweight were independent risk factors for cerebral infarction(P<0.05),while no significant influence of rs8050136 A allele on cerebral infarction was found(P>0.05).Conclusionrs8050136 polymorphism of FTO may not be associated with cerebral infarction in Han people.rs8050136 of FTO may be a quantitative trait locus associated with BMI and body mass of Han people.
【Key words】Cerebral infarction;Polymorphism,single nucleotide;FTO gene;Obesity
腦梗死是一種高致殘率、高病死率、高發(fā)病率的疾病,是多基因遺傳與環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜性疾病。有關(guān)腦梗死的流行病學(xué)研究表明,肥胖及超重不但與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切,而且是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)的肥胖易患基因有FTO基因、MC4R基因和KCTD15基因等。而國內(nèi)外對肥胖易患基因與腦梗死關(guān)系的研究較少。肥胖易患基因FTO基因是2007年在研究2型糖尿病候選基因的過程中發(fā)現(xiàn)的,F(xiàn)rayling 等[2]通過全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study,GWAS)方法對英國人群4 862個(gè)樣本的研究證實(shí)FTO基因是與體質(zhì)指數(shù)(BMI)呈強(qiáng)相關(guān)性的肥胖易患基因,Winter等[3]研究了FTO基因多態(tài)性與腦卒中的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)rs9937053/FTO與短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)無關(guān);位于MC4R基因附近的位點(diǎn)rs17782313是于2008年發(fā)現(xiàn)的與體質(zhì)量、肥胖相關(guān)的位點(diǎn)[4],但未見該位點(diǎn)與腦卒中的相關(guān)性研究報(bào)道;此外,Carty等[5]發(fā)現(xiàn)在非裔美國人中肥胖易患基因KCTD15上的位點(diǎn)rs11084753與腦梗死有關(guān),而在歐裔美國人及美國印第安人中無相關(guān)性,該位點(diǎn)的作用可能存在種族差異性。因此,肥胖易患基因可能是腦梗死的候選基因,但目前尚未見肥胖易患基因與中國人群腦梗死的相關(guān)性研究報(bào)道。本研究選取與BMI呈強(qiáng)相關(guān)性的肥胖易患基因FTO作為腦梗死的候選基因,采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(MALDI-TOF-MS)對351例腦梗死患者和417例健康對照者的FTO基因rs8050136多態(tài)性進(jìn)行了基因分型,首次在中國漢族人群中探討與肥胖相關(guān)的FTO基因與腦梗死發(fā)病的關(guān)聯(lián)。
1對象與方法
1.1研究對象選取2011年6月—2012年7月在中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者351例(腦梗死組),其中男217例,女134例;年齡26~85歲,平均年齡(63.1±10.7)歲;患者彼此無親緣關(guān)系,均為漢族人,符合全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],并經(jīng)顱腦CT和/或MRI檢查證實(shí)。排除混合型腦梗死(梗死后出血或出血后梗死),動(dòng)脈炎、腫瘤、腦創(chuàng)傷、腦寄生蟲病、代謝障礙引起的腦梗死,有嚴(yán)重肝腎功能障礙、血液病及接受溶栓治療、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、妊娠及惡性腫瘤。另選取同期在中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院健康管理中心體檢的漢族健康人群417例(對照組),其中男234例,女183例;年齡35~83歲,平均年齡(61.9±10.1)歲。兩組均簽署知情同意書。
1.2研究方法
1.2.1基本資料收集及相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)對所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者于入院時(shí)詳細(xì)記錄性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、高脂血癥史、BMI等,測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)等指標(biāo)。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn):SBP≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或DBP≥90 mm Hg或有高血壓病史并服用降壓藥史[7]。根據(jù)1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn):FBG≥7.0 mmol/L、隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或有糖尿病病史并服用降糖藥史。冠心病包括有客觀證據(jù)的心肌缺血、穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、陳舊性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)及冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)后[8]。血脂異常定義為TC≥6.22 mmol/L,TG≥2.26 mmol/L,HDL-C≤1.04 mmol/L,LDL-C≥4.14 mmol/L[8]。超重定義為BMI≥24 kg/m2,肥胖為BMI≥28 kg/m2[9]。
1.2.2標(biāo)本采集及DNA提取受試者禁食12~14 h,采取肘靜脈血5 ml,加入EDTA-K2抗凝試管中,用于提取基因組DNA。取全血300 μl嚴(yán)格按照DNA提取試劑盒(北京鼎國昌盛生物技術(shù)公司)說明書提取基因組DNA,并置于-20 ℃冰箱保存。
1.2.3引物序列PCR和單堿基延伸反應(yīng)引物均由Assay Designer 3.1軟件包設(shè)計(jì),由大連寶生物工程有限公司合成。rs8050136 PCR上游引物5′-ACGTTGGATGTGACAGTGCCAGCTTCATAG-3′,下游引物5′-ACGTTGGATGAAGGCAAAAACCACAGGCTC-3′,單堿基延伸反應(yīng)引物5′-CCACAGGCTCAGATATTG-3′。
1.2.4基因多態(tài)性檢測采用PCR及MALDI-TOF-MS對rs8050136位點(diǎn)進(jìn)行檢測,步驟如下:(1)PCR擴(kuò)增反應(yīng),PCR反應(yīng)體系含基因組DNA 10 ng,引物0.1 μmol/L,4×dNTP 500 μmol/L,MgCl21.625 mmol/L,Taq酶1 U,10×Taq酶緩沖液0.5 μl,總體積5.0 μl。擴(kuò)增條件:94 ℃預(yù)變性15 min;94 ℃變性20 s,56 ℃退火30 s,72 ℃延伸60 s,共進(jìn)行45次循環(huán);最后72 ℃延伸3 min;4 ℃保存。(2)堿性磷酸酶消化PCR擴(kuò)增后剩余的dNTP及殘留引物,即產(chǎn)物純化。(3)單堿基延伸反應(yīng),反應(yīng)體系含生化分析型超純水0.619 μl,延伸反應(yīng)引物0.94 μl,特異性終止反應(yīng)物0.2 μl,iPLEX酶0.041 μl,iPLEX緩沖液0.2 μl及經(jīng)純化后的PCR反應(yīng)產(chǎn)物7 μl,總體積9.0 μl。反應(yīng)參數(shù):94 ℃預(yù)變性30 s;94 ℃變性5 s,52 ℃退火5 s,80 ℃延伸5 s,共進(jìn)行40次循環(huán),其中52 ℃退火5 s及80 ℃延伸5 s進(jìn)行5次循環(huán);最后72 ℃延伸3 min;4 ℃保存。(4)將上一步的反應(yīng)產(chǎn)物加入陽離子交換樹脂完成去鹽,將產(chǎn)物點(diǎn)樣后利用質(zhì)譜儀進(jìn)行分析,并使用Mass ARRAY Typer軟件分析基因分型數(shù)據(jù)。rs8050136位點(diǎn)AC基因型、AA基因型、CC基因型的結(jié)果見圖1~3。
圖1 rs8050136位點(diǎn)AC基因型
圖2 rs8050136位點(diǎn)AA基因型
圖3 rs8050136位點(diǎn)CC基因型
2結(jié)果
2.1一般臨床資料對照組和腦梗死組性別、年齡、BMI、LDL-C、HDL-C、TG比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組糖尿病病史、冠心病病史、高血壓病史、體質(zhì)量、SBP、DBP、TC、UA和FBG比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表1、2)。
表1對照組和腦梗死組一般資料比較〔n(%)〕
Table 1Comparison of general data between control group and cerebral infarction group
組別例數(shù)男性糖尿病病史冠心病病史高血壓病史對照組417234(56.1)68(16.3)29(7.0)168(40.3)腦梗死組351217(61.8)104(29.6)75(21.4)272(77.5)χ2值2.56219.46333.816107.816P值0.109<0.001<0.001<0.001
2.2基因型和等位基因頻率比較對照組和腦梗死組基因型分布和等位基因頻率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表3)。
表3對照組和腦梗死組FTO基因型分布和等位基因頻率比較〔n(%)〕
Table 3Comparison of genotype distribution and allele frequency of FTO between control group and cerebral infarction group
組別例數(shù)基因型CC CA AA等位基因C A對照組409a318(77.75)79(19.32)12(2.93)715(87.41)103(12.59)腦梗死組350a270(77.14)75(21.43)5(1.43)615(87.86)85(12.14)χ2值2.3320.070P值0.3120.791
注:a數(shù)據(jù)有缺失
表2 對照組和腦梗死組一般資料比較 ±s)
注:BMI=體質(zhì)指數(shù),SBP=收縮壓,DBP=舒張壓,LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇,HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇,TC=總膽固醇,TG=三酰甘油,UA=尿酸,F(xiàn)BG=空腹血糖
2.3基因多態(tài)性與各代謝指標(biāo)的數(shù)量性狀以rs8050136位點(diǎn)的基因型為自變量,以各代謝指標(biāo)為因變量,采用線性回歸方法進(jìn)行數(shù)量性狀位點(diǎn)研究。結(jié)果顯示,基因位點(diǎn)純合子AA分別與BMI(b=0.004,b′=0.088,t=2.420,P=0.016)、體質(zhì)量(b=0.001,b′=0.072,t=1.993,P=0.047)存在線性回歸關(guān)系。
2.4多因素Logistic回歸分析以是否發(fā)生腦梗死為因變量,以性別、高血壓、糖尿病、冠心病、血脂異常、肥胖及超重、FTO基因rs8050136 A等位基因作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖及超重是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,見表4),而位點(diǎn)rs8050136 A等位基因尚未發(fā)現(xiàn)對腦梗死發(fā)病有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
表4腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析
Table 4Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for cerebral infarction
影響因素bSEWaldχ2值OR(95%CI)P值糖尿病0.4820.1985.9181.619(1.098,2.386)0.015高血壓1.4560.17370.9814.288(3.056,6.017)<0.001冠心病1.0030.25615.3382.726(1.650,4.502)<0.001肥胖及超重0.3600.1744.2981.433(1.020,2.014)0.038
3討論
腦梗死是一種多基因遺傳與環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜性狀疾病。腦供血?jiǎng)用}粥樣硬化是腦梗死發(fā)病的重要病理生理過程。有關(guān)腦梗死的流行病學(xué)研究表明,肥胖及超重不但與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切,而且是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1],Strazzullo等[10]在一項(xiàng)包含25項(xiàng)研究,2 274 961例受試者的薈萃分析中指出,超重、肥胖人群發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別是正常BMI人群的1.22、1.64倍。有學(xué)者就肥胖和腦梗死的內(nèi)在聯(lián)系也做了深入研究:向心性肥胖是代謝綜合征的重要組成部分,有研究表明向心性肥胖患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是正常群體的3倍,是心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素[11];近來研究表明脂肪組織具有內(nèi)分泌功能,其分泌的促炎性因子使肥胖、超重人群長期處于慢性輕度炎癥狀態(tài);此外肥胖人群普遍存在血糖及血脂代謝紊亂,表現(xiàn)為血糖增高,胰島素抵抗,LDL-C、TC、TG、載脂蛋白B(ApoB)的增高及HDL-C的降低,而這些代謝紊亂導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂,血壓升高,加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。推測超重及其引起的代謝紊亂綜合征,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展可能是聯(lián)系肥胖與腦梗死的病理生理機(jī)制[12],腦梗死高危因素-肥胖相關(guān)的基因有可能是腦梗死的候選基因。目前尚未見肥胖易患基因與中國人群腦卒中的相關(guān)性研究報(bào)道。本研究首次在中國長沙漢族人群中探討肥胖相關(guān)基因與腦梗死發(fā)病的關(guān)聯(lián)。
位于人類16號染色體長臂上的FTO基因,是目前已公認(rèn)的肥胖易患基因。鑒于有足夠的證據(jù)表明,肥胖及超重不但與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切,而且是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,國外學(xué)者認(rèn)為肥胖易患基因可能在腦血管病的發(fā)病中有著一定的作用。Winter等[3]在德國人群中探討了肥胖易患基因FTO與腦血管病的關(guān)聯(lián),研究發(fā)現(xiàn)rs9937053/FTO與TIA無關(guān)。本研究首次在中國漢族人群中探討FTO基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)聯(lián),通過分析發(fā)現(xiàn)腦梗死組與對照組在基因型分布和等位基因頻率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,此外通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)A等位基因?qū)δX梗死發(fā)病的貢獻(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果顯示FTO基因rs8050136位點(diǎn)多態(tài)性可能與腦梗死無關(guān),提示FTO基因可能不是腦梗死的易患基因。
但同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)FTO基因rs8050136多態(tài)位點(diǎn)與BMI、體質(zhì)量存在線性回歸關(guān)系,而同時(shí)Logistic回歸分析提示高血壓、糖尿病、冠心病、肥胖及超重是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示FTO基因rs8050136多態(tài)位點(diǎn)可能與肥胖-腦梗死這一重要的危險(xiǎn)因素相關(guān);Kivim?ki等[13]研究發(fā)現(xiàn)rs9939609/FTO與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度存在相關(guān)性,而后者是動(dòng)脈粥樣硬化的重要標(biāo)志。通過查閱Hapmap可知rs8050136/FTO與rs9939609/FTO存在連鎖不平衡,因此推測rs8050136/FTO可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。Wang等[14]通過對2008年以來發(fā)表的文章共涉及25 801個(gè)樣本的薈萃分析發(fā)現(xiàn),rs8050136/FTO與代謝綜合征相關(guān)〔OR=1.19,95%CI(1.05,1.35),P=0.008〕。此外,Ahmad等[15]發(fā)現(xiàn)本位點(diǎn)的多態(tài)性與高血壓、糖尿病及代謝綜合征的高發(fā)病率有關(guān),并認(rèn)為該位點(diǎn)是通過BMI間接影響腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。有學(xué)者通過對中國人群研究中發(fā)現(xiàn)rs8050136 A等位基因不僅是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,而且與糖尿病相關(guān)[16-17]。
綜上所述,雖然FTO基因rs8050136位點(diǎn)危險(xiǎn)等位基因A在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)對腦梗死發(fā)病貢獻(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但FTO基因rs8050136位點(diǎn)與腦梗死獨(dú)立危險(xiǎn)因素肥胖和超重相關(guān)。綜合考慮以上因素可推知rs8050136位點(diǎn)多態(tài)性可能通過影響B(tài)MI等中間表型,導(dǎo)致代謝紊亂綜合征,從而間接地影響腦梗死的發(fā)生。Sull等[18]對韓國人群的研究中發(fā)現(xiàn)本位點(diǎn)與體質(zhì)量相關(guān),與本研究結(jié)果一致。Dwivedi等[19]對年齡在11~17歲的印度兒童研究中發(fā)現(xiàn),本位點(diǎn)與BMI、體質(zhì)量、腰圍、臀圍均相關(guān),并且這種效應(yīng)存在年齡依賴性,即隨著年齡的增長,遺傳因素對肥胖指標(biāo)的影響越弱。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)FTO基因位點(diǎn)rs8050136與BMI及體質(zhì)量存在線性相關(guān),提示FTO基因rs8050136多態(tài)位點(diǎn)可能是與漢族人群體質(zhì)量及BMI相關(guān)的數(shù)量性狀位點(diǎn)。
本文鏈接:
本研究作為首次在中國漢族人群中探討FTO基因多態(tài)性與腦梗死關(guān)聯(lián)的研究,雖然研究結(jié)果不能證實(shí)位點(diǎn)rs8050136與漢族人群腦梗死發(fā)病有直接關(guān)聯(lián),但不能就此排除該位點(diǎn)與腦梗死的相關(guān)性。因?yàn)槟X血管疾病是多個(gè)微效基因與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的復(fù)雜疾病,該位點(diǎn)可能影響肥胖等腦梗死的中間表型,進(jìn)而通過代謝紊亂間接影響腦梗死發(fā)病;或者微效基因?qū)δX梗死的作用已被環(huán)境因素所掩蓋。在今后的研究中應(yīng)該使用更精確的試驗(yàn)方法和統(tǒng)計(jì)方法分析該位點(diǎn)與環(huán)境因素聯(lián)合作用對腦梗死發(fā)病的影響,以期有所突破,從遺傳流行病學(xué)的角度為腦梗死提供遺傳學(xué)病因。
參考文獻(xiàn)
[1]Lucke-Wold BP,Turner RC,Lucke-Wold AN,et al.Age and the metabolic syndrome as risk factors for ischemic stroke:improving preclinical models of ischemic stroke[J].Yale J Biol Med,2012,85(4):523-539.
[2]Frayling TM,Timpson NJ,Weedon MN,et al.A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity[J].Science,2007,316(5826):889-894.
[3]Winter Y,Back T,Scherag A,et al.Evaluation of the obesity genes FTO and MC4R and the type 2 diabetes mellitus gene TCF7L2 for contribution to stroke risk:The Mannheim-Heidelberg Stroke Study[J].Obes Facts, 2011,4(4):290-296.
[4]Loos RJ,Lindgren CM,Li S,et al.Common variants near MC4R are associated with fat mass,weight and risk of obesity[J].Nat Genet,2008,40(6):768-775.
[5]Carty CL,Buzková P,F(xiàn)ornage M,et al.Associations between incident ischemic stroke events and stroke and cardiovascular disease-related genome-wide association studies single nucleotide polymorphisms in the Population Architecture Using Genomics and Epidemiology study[J].Circ Cardiovasc Genet,2012,5(2):210-216.
[6]中華神經(jīng)科學(xué)會(huì),中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-380.
[7]中國高血壓防治指南起草委員會(huì).中國高血壓防治指南[J].高血壓雜志,2000,8(2):7-16.
[8]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(5):390-419.
[9]中國肥胖問題工作組數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組.我國成人體重指數(shù)和腰圍對相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素異常的預(yù)測價(jià)值:適宜體重指數(shù)和腰圍切點(diǎn)的研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2002,23(1):10-15.
[10]Strazzullo P,D′elia L,Cairella G,et al.Excess body weight and incidence of stroke:meta-analysis of prospective studies with 2 million participants[J].Stroke,2010,41(5):e418-426.
[11]Kamimura MA,Carrero JJ,Canziani ME,et al.Visceral obesity assessed by computed tomography predicts cardiovascular events in chronic kidney disease patients[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2013,23(9):891-897.
[12]Bienek R,Marek B,Kajdaniuk D,et al.Adiponectin,leptin,resistin and insulin blood concentrations in patients with ischaemic cerebral stroke[J].Endokrynol Pol,2012,63(5):338-345.
[13]Kivim?ki M,Smith GD,Timpson NJ,et al.Lifetime body mass index and later atherosclerosis risk in young adults:examining causal links using Mendelian randomization in the Cardiovascular Risk in Young Finns study[J].Eur Heart J,2008,29(20):2552-2560.
[14]Wang H,Dong S,Xu H,et al.Genetic variants in FTO associated with metabolic syndrome:a meta-and gene-based analysis[J].Mol Biol Rep,2012,39(5):5691-5698.
[15]Ahmad T,Chasman DI,Mora S,et al.The fat-mass and obesity-associated(FTO)gene,physical activity,and risk of incident cardiovascular events in white women[J].Am Heart J,2010,160(6):1163-1169.
[16]Chen G,Xu Y,Lin Y,et al.Association study of genetic variants of 17 diabetes-related genes/loci and cardiovascular risk and diabetic nephropathy in the Chinese She population[J].J Diabetes,2013,5(2): 136-145.
[17]Han X,Luo Y,Ren Q,et al.Implication of genetic variants near SLC30A8,HHEX,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,F(xiàn)TO,TCF2,KCNQ1,and WFS1 in type 2 diabetes in a Chinese population[J].BMC Med Genet,2010,11:81.
[18]Sull JW,Lee M,Jee SH.Replication of genetic effects of MC4R polymorphisms on body mass index in a Korean population[J].Endocrine,2013,44(3):675-679.
[19]Dwivedi OP,Tabassum R,Chauhan G,et al.Common variants of FTO are associated with childhood obesity in a cross-sectional study of 3,126 urban Indian children[J].PLoS One,2012,7(10):e47772.
(本文編輯:賈萌萌)