GnRH—a聯(lián)合孕三烯酮在重度子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后的應(yīng)用價(jià)值

曾慶華

[摘要] 目的 探討GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮對(duì)預(yù)防重度子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后復(fù)發(fā)的效果。 方法 選擇我院2012年1月～2014年1月52例子宮內(nèi)膜異位癥患者，分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。其中試驗(yàn)組給予GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療，對(duì)照組給予GnRH-a治療，觀察兩組患者的復(fù)發(fā)率、妊娠情況、副反應(yīng)。 結(jié)果 （1）試驗(yàn)組術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為20.8%，對(duì)照組術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為20.0%，術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.01，P=0.94）。（2）試驗(yàn)組術(shù)后2年累計(jì)妊娠6例，妊娠率42.9%（6/14）；對(duì)照組術(shù)后2年累計(jì)妊娠8例，妊娠率50.0%（8/16），兩組相比妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.15，P=0.70）。（3）試驗(yàn)組共7例出現(xiàn)副反應(yīng)，發(fā)生率29.2%；對(duì)照組共6例出現(xiàn)副反應(yīng)，發(fā)生率24.0%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.17，P=0.68）。 結(jié)論 GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮對(duì)防止重度子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)有較好的作用，可提高妊娠率，降低患者的治療費(fèi)用。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜異位癥；GnRH-a；孕三烯酮；復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R713 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）33-0100-03

子宮內(nèi)膜異位癥是一種女性常見婦科疾病，常會(huì)造成女性痛經(jīng)、月經(jīng)異常、不孕、性交疼痛等[1]。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制目前仍未闡述清楚，有多種假說，包括種植學(xué)說、化生內(nèi)膜、良性轉(zhuǎn)移、醫(yī)源性的內(nèi)膜移植、免疫防御功能缺陷、內(nèi)分泌功能失調(diào)，此外還有研究認(rèn)為遺傳與體質(zhì)的因素也會(huì)在本病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[2-4]。隨著近年來腹腔鏡的廣泛應(yīng)用，手術(shù)治療已經(jīng)成為臨床工作越來越多的選擇，然而，手術(shù)治療一方面只能去除肉眼能辨認(rèn)的子宮內(nèi)膜異位病灶，對(duì)于鏡下方可見的微小病灶、不典型病灶、位置特殊不能徹底清除的病灶，術(shù)后易因激素的影響繼續(xù)增殖而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。另一方面，部分患者有生育需求，行保守性治療后更易復(fù)發(fā)[5]。研究證明，即使完全切除子宮同樣不能完全防止復(fù)發(fā)[6，7]，因此手術(shù)治療聯(lián)合藥物治療成為目前子宮內(nèi)膜異位癥臨床治療的首選方案。為了選擇更適宜的臨床藥物治療方案，本研究應(yīng)用GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療重度子宮內(nèi)膜異位癥，取得較好的治療效果及經(jīng)濟(jì)效益，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院2012年1月～2014年1月經(jīng)腹腔鏡、術(shù)后病理學(xué)檢查確診并根據(jù)1985年美國(guó)生育學(xué)會(huì)修訂的子宮內(nèi)膜異位癥分期標(biāo)準(zhǔn)[7]分期為Ⅲ期或Ⅳ期的子宮內(nèi)膜異位癥患者52例。依據(jù)患者的就診順序采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各26例。兩組患者基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療開始前取得患者知情同意，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

避開經(jīng)期，所有患者均根據(jù)腹腔鏡結(jié)果采取手術(shù)治療方案，對(duì)卵巢、骶韌帶、腹膜、子宮表面的病灶盡量切除去除，微小病灶采用雙極燒灼消除病灶，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者分離粘連后進(jìn)行卵巢囊腫剝除術(shù)。合并不孕癥患者美蘭輸卵管通暢試驗(yàn)。

1.2.1 對(duì)照組 患者于術(shù)后第1次月經(jīng)3 d內(nèi)給予GnRH-a皮下注射3.75 mg（抑那通，3.75 mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140007，日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)）開始治療，以后每4周注射一次，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.2.2 試驗(yàn)組 患者于術(shù)后第1次月經(jīng)3 d內(nèi)給予GnRH-a皮下注射3.75 mg（抑那通）開始治療，每4周注射一次，持續(xù)3個(gè)月以后口服孕三烯酮（孕三烯酮膠囊，2.5 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字：H19980020，北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），每次2.5 mg，2次/周，持續(xù)口服3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

由本院專人負(fù)責(zé)通過電話隨訪截止至2015年1月或隨訪滿2年，統(tǒng)計(jì)以下資料：①內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[8]制定，計(jì)算2年復(fù)發(fā)率。②妊娠情況。③不良反應(yīng)（雌激素反向添加、肝功能異常、骨密度異常、異常子宮出血等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料情況

試驗(yàn)組患者失訪2例，余24例患者，年齡（30.5±4.7）歲，有生育要求14例，合并不孕癥患者6例；對(duì)照組失訪1例，余25例患者，年齡（31.1±5.2）歲，有生育要求16例，合并不孕癥患者5例。

2.2 術(shù)后2年復(fù)發(fā)率比較

試驗(yàn)組術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為20.8%，對(duì)照組術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為20.0%。術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.01，P=0.94）。見表1。

2.3 兩組妊娠情況比較

試驗(yàn)組術(shù)后2年累計(jì)妊娠6例，妊娠率42.9%（6/14）。對(duì)照組術(shù)后2年累計(jì)妊娠8例，妊娠率50.0%（8/16）。兩組妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.15，P=0.70）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均有部分患者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，均于停藥后停止。其中，試驗(yàn)組雌激素反向添加發(fā)生、肝功能異常、骨密度異常、異常子宮出血等共7例，發(fā)生率29.2%；對(duì)照組共6例，發(fā)生率24.0%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.17，P=0.68）。

3 討論

GnRH-a是下丘腦肽能神經(jīng)元分泌的10肽激素，對(duì)垂體有雙相作用，小劑量、脈沖性輸入時(shí)，可激發(fā)垂體功能，促進(jìn)LH釋放，誘發(fā)排卵；大劑量長(zhǎng)期輸入GnRH-a時(shí)，GnRH-a將占據(jù)垂體大部分GnRH受體，隨后內(nèi)在化開始刺激FSH和LH分泌及性激素合成，因此在應(yīng)用初期可出現(xiàn)FSH/LH峰（稱為點(diǎn)火效應(yīng)），引起雌激素水平的升高，5～10 d GnRH-a的持續(xù)使用使GnRH受體顯著減少，導(dǎo)致垂體促性腺激素的減量調(diào)節(jié)和垂體脫敏作用，于是對(duì)GnRH-a或天然GnRH失去反應(yīng)[9-11]。結(jié)果FSH和LH分泌迅速下降，作用類似“藥物性卵巢切除術(shù)”，導(dǎo)致低促性腺激素血癥、低雌激素血癥，血清雌二醇（E2）濃度在治療開始1個(gè)月降至絕經(jīng)期水平并在繼續(xù)治療期間保持抑制狀態(tài)，可使異位的子宮內(nèi)膜萎縮，因此又被稱作可逆性藥物卵巢切除術(shù)[1，12，13]。孕三烯酮片是一種人工合成的三烯19去甲甾類化合物，具有激素和抗激素的復(fù)雜特性，即它具有較強(qiáng)的抗孕激素和抗雌激素活性，又有很弱的雌激素和雄激素作用。能抑制FSH和LH的作用，抑制卵巢分泌功能，可作用于子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜受體致使子宮內(nèi)膜萎縮，可有效降低子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)。

研究表明GnRH-a對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)預(yù)防作用優(yōu)于孕三烯酮[14，15]，但是GnRH-a的價(jià)格更為昂貴，對(duì)于需要長(zhǎng)期服用藥物的患者而言存在較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，部分患者由于經(jīng)濟(jì)因素往往中途放棄繼續(xù)用藥或間斷服藥，依從性較低，往往達(dá)不到治療目的。孕三烯酮同樣是子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后的常規(guī)輔助藥物，費(fèi)用較低，盡管作用不及GnRH-a，但是易被患者接受。

本次研究結(jié)果表明，GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療重度子宮內(nèi)膜異位癥的效果與單用GnRH-a的效果相當(dāng)，試驗(yàn)組術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為20.8%，對(duì)照組術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為20.0%，術(shù)后2年累計(jì)復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療重度子宮內(nèi)膜異位癥可有效控制殘余病灶，減少?gòu)?fù)發(fā)。此外，對(duì)于有生育要求的患者，促進(jìn)排卵，提高妊娠率尤為重要。數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組術(shù)后2年累計(jì)妊娠6例，妊娠率42.9%（6/14）；對(duì)照組術(shù)后2年累計(jì)妊娠8例，妊娠率50.0%（8/16），說明兩組患者提高妊娠率的效果相近。以上數(shù)據(jù)表明，GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮的療效與單用GnRH-a相近。

治療過程中的不良反應(yīng)往往會(huì)降低患者的治療依從性，影響療效，降低治療效果。本研究觀察了雌激素反向添加發(fā)生、肝功能異常、骨密度異常、異常子宮出血等主要的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示試驗(yàn)組雌激素反向添加發(fā)生、肝功能異常、骨密度異常、異常子宮出血等共7例，發(fā)生率29.2%；對(duì)照組共6例，發(fā)生率24.0%。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮并不會(huì)額外增加患者的副反應(yīng)發(fā)生。此外孕三烯酮還有可能導(dǎo)致痤瘡、潮熱、體重增加等，個(gè)別患者可能因此而拒絕服藥，但本研究并未觀察到這些副反應(yīng)的發(fā)生，因此我們認(rèn)為GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮是安全的。

綜上所述，我們認(rèn)為GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮對(duì)于防止重度子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后的復(fù)發(fā)有較好的作用，可提高妊娠率，其效果與單用GnRH-a相當(dāng)。GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮可以降低患者的治療費(fèi)用，具有較好的治療效果、經(jīng)濟(jì)效益、社會(huì)效益，可提高患者的治療依從性，值得在基層醫(yī)院推廣。

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（收稿日期：2015-09-18）