鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛的療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)分析 *

鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛的療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)分析*

彭秀蘭1郭榮春1姚文秀2羅良智1

(1.邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院腫瘤科， 四川 邛崍 611530；2.四川省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科， 四川 成都 610041)

【摘要】目的對(duì)比鹽酸羥考酮緩釋片與鹽酸嗎啡緩釋片治療中重度癌痛的療效及成本，驗(yàn)證羥考酮緩釋片治療中重度癌痛的臨床優(yōu)勢(shì)及長(zhǎng)遠(yuǎn)意義。方法選取符合治療條件的中重度癌痛患者108例，隨機(jī)分為羥考酮組(A組)及嗎啡組(B組)，其中A組51例，B組57例，分別比較用藥2周后的鎮(zhèn)痛療效，及治療2周后的成本、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量評(píng)分，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果A組和B組鎮(zhèn)痛治療總有效率分別為92.1%和89.5%，兩組間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組藥物對(duì)生活質(zhì)量的改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論兩組藥物鎮(zhèn)痛療效相當(dāng)，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，服用鹽酸羥考酮緩釋片成本更低，是中重度癌痛患者鎮(zhèn)痛治療的較佳方案。

【關(guān)鍵詞】鹽酸羥考酮緩釋片； 中重度癌痛； 成本-療效

【中圖分類號(hào)】R 971`+.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.10.029

Abstract【】ObjectiveTo compare curative effect and cost between Oxycodone Hydrochloride Prolonged-release Tablets and Morphine Hydrochloride Sustained-release Tablets in treatment of moderate or severe cancer pain and to verify the clinical advantage of oxycodone sustained-release tablets in the treatment of severe cancer pain and long-term significance. Methods108 eligible patients with moderate to severe pain were divided into oxycodone group (51 cases) and morphine group (57 cases). The analgesia effect and the treatment cost, adverse reaction, quality of life were obseved. ResultsThe total effective rate of oxycodone group and morphine group were 92.1% and 89.5%(P>0.05). The incidence of adverse reaction of two groups of drugs had no statistically significant difference. The improvement of the quality of life had no statistical significance ConclusionThe two drugs have quite analgesic effect. But in the long run, taking Oxycodone Hydrochloride Prolonged-release Tablets has lower cost, which is a better solution in the treatment of cancer pain in patients with severe pain.

基金項(xiàng)目：四川省衛(wèi)生廳科研課題(120028)

通訊作者：姚文秀，主任醫(yī)師，Tel:18908178836

收稿日期：( 2015-03-02； 編輯： 陳舟貴)

The curative effect of oxycodone hydrochloride zyban pain treatment and economic analysisPENG Xiulan,GUO Rongchun,YAO Wenxiu,etal

(1.DepartmentofOncology,QionglaiMedicalCentralHospital,Chengdu611530,China;

2.DepartmentofInternalThoracicOncology,SichuanTumorHospital，Chengdu610041,China)

【Key words】Oxycodone Hydrochloride Prolonged-release Tablets; Moderate or severe cancer pain; Cost-effect

疼痛是影響癌癥患者生活質(zhì)量的主要原因之一，且對(duì)患者睡眠、心情、進(jìn)食等方面的影響又會(huì)進(jìn)一步造成病情的惡化，因此，對(duì)癌痛的良好控制在一定程度上可延長(zhǎng)患者生命，提升患者生活質(zhì)量。而對(duì)于癌痛的控制，最常用且最實(shí)用的還是口服鎮(zhèn)痛藥物治療。為尋求中重度癌痛患者長(zhǎng)久的、可行的、經(jīng)濟(jì)的控制癌痛方案，本文對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片與鹽酸嗎啡緩釋片進(jìn)行了系統(tǒng)的臨床對(duì)照試驗(yàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年1月～2015年11月，符合條件的患者108例作研究對(duì)象，用隨機(jī)數(shù)字表法分為鹽酸羥考酮緩釋片組(A組)及鹽酸嗎啡緩釋片組(B組)，其中A組51例，男性30例，女性21例；年齡分布(48±13)歲；其中肺癌9例,乳腺癌9例,原發(fā)性肝癌8例,胃癌6例,食管癌5例,大腸癌7例,胰腺癌1例,多發(fā)性骨髓瘤2例，淋巴瘤4例；中度疼痛37例,重度疼痛14例；治療前NRS評(píng)分分布在(5.6±1.4)分；QOL評(píng)分分布在(21.8±4.5)分。B組患者57例，男性35例，女性22例，年齡分布(50±12)歲；其中肺癌14例,乳腺癌11例,原發(fā)性肝癌4例,胃癌4例,食管癌4例,大腸癌8例,胰腺癌3例,多發(fā)性骨髓瘤5例，淋巴瘤4例；中度疼痛43例,重度疼痛14例；治療前NRS評(píng)分分布在(5.4±1.4)分；QOL評(píng)分分布在(21.1±4.9)分。兩組病例資料基線無(wú)差異，具有可比性。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①確診癌癥患者。②中重度癌痛(NRS>4分)。③所有病例均不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且近一月未做放化療等抗腫瘤治療，未服過(guò)阿片類止痛藥，未服鎮(zhèn)定劑、麻醉劑等具有鎮(zhèn)痛效果的藥物。④患者KPS>50，一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查均良好。⑤年齡在18歲至70歲之間，沒(méi)有合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、心腦血管等基礎(chǔ)疾病和精神病患者。⑥患者及家屬了解此次臨床試驗(yàn)，知情同意且具有良好依從性。

1.2治療方法

1.2.1A組治療口服鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定，萌蒂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20110016，規(guī)格 10mg，每片8.75元)，NRS評(píng)分4～7分者起始劑量定為10mg1次/12h，8～10分者為20mg 1次/12h；采用《癌癥疼痛診療規(guī)范》[1]中的滴定方法進(jìn)行劑量滴定。

1.2.2B組治療口服鹽酸嗎啡緩釋片(美菲康，西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930001，規(guī)格 10mg，每片7.5元)，NRS評(píng)分4～7分者起始劑量定為10mg1次/12h，8～10分者為20mg1次/12h。采用同樣方法進(jìn)行劑量滴定，共服藥2周，記錄所需數(shù)據(jù)。

1.3療效判定總有效率：以疼痛緩解度[2]比率作為治療總有效率；緩解度標(biāo)準(zhǔn)：0度：未緩解(疼痛未減輕)；1度：輕度緩解(疼痛減輕約1/4)；2度：中度緩解(疼痛減輕約1/2)；3度：明顯緩解(疼痛減輕約3/4以上)；4度：完全緩解(疼痛消失)。計(jì)算各疼痛緩解度病例數(shù)占總病例數(shù)比率：顯效率=完全緩解率+明顯緩解率，有效率=中度緩解率，無(wú)效率=輕度緩解率+未緩解率，總有效率=顯效率+有效率。疼痛緩解強(qiáng)度：以數(shù)字評(píng)估法(NRS)[3]作為疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別記錄所有患者用藥前疼痛評(píng)分，用藥后第一周、第二周疼痛評(píng)分，比較各組治療前后評(píng)分及兩組間治療后評(píng)分。

1.4生活質(zhì)量評(píng)估根據(jù)我國(guó)制定的《腫瘤病人生活質(zhì)量評(píng)分表(QOL)》[4]將患者食欲、睡眠、精神、疼痛、疲乏、日常生活、治療副作用七個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)1～5分，據(jù)實(shí)統(tǒng)計(jì)，并將各組治療前后的分值進(jìn)行比較，及兩組治療后分值進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)患者治療前后生活質(zhì)量改善情況及兩組藥物對(duì)患者生活質(zhì)量改善有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5藥物不良反應(yīng)阿片類藥物的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮膚癥狀等，主要為惡心嘔吐、便秘、頭暈頭痛、口干、嗜睡、呼吸抑制、瘙癢等，其中以胃腸道癥狀最常見(jiàn)，以惡心嘔吐、頭暈頭痛、便秘癥狀最為多見(jiàn)。在使用緩瀉藥、促胃腸動(dòng)力藥等對(duì)癥治療藥物后，不良反應(yīng)可有效控制。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0進(jìn)行所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若是符合正態(tài)分布，則采用t檢驗(yàn)，若是不符合正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1總有效率比較A組總有效率為92.1%，B組總有效率為89.5%，就總有效率進(jìn)行比較，A組較B組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組藥物治療癌痛的總有效率相當(dāng)。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者治療后總療效比較[ n(×10 -2)]

2.2疼痛緩解強(qiáng)度比較比較單組治療前及治療1周后(P2)，治療前及治療2周后(P3)NRS評(píng)分，評(píng)判單組藥物的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度；比較兩組治療1周后、2周后NRS評(píng)分(P1)，評(píng)判兩組藥物的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度(見(jiàn)表2)。

A組治療前及治療1周后NRS評(píng)分差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療前與治療2周后NRS評(píng)分統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果仍是(P<0.05)，可提示鹽酸羥考酮緩釋片對(duì)中重度癌痛有很好的鎮(zhèn)痛效果。B組治療前及治療1周后NRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療前與治療2周后NRS評(píng)分統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果仍是(P<0.05)，可提示鹽酸嗎啡緩釋片對(duì)中重度癌痛有很好的鎮(zhèn)痛效果。A組與B組治療1周、2周后NRS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可提示鹽酸羥考酮緩釋片與鹽酸嗎啡緩釋片對(duì)中重度癌痛的鎮(zhèn)痛效果無(wú)明顯差異，兩組藥物的鎮(zhèn)痛療效相當(dāng)。

表2　兩組患者疼痛緩解強(qiáng)度比較

2.3生活質(zhì)量改善情況比較將患者食欲、睡眠、精神、疼痛、疲乏、日常生活、治療副作用七個(gè)項(xiàng)目按1～5分進(jìn)行計(jì)分。比較單組藥物治療前、后生活質(zhì)量評(píng)分(P1)，評(píng)判單組藥物對(duì)生活質(zhì)量的改善情況有無(wú)差異；比較兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分(P2)，評(píng)判兩組藥物對(duì)生活質(zhì)量的改善情況有無(wú)差異，見(jiàn)表3。

表3　兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較

A組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分差異(P<0.05)，提示鹽酸羥考酮緩釋片對(duì)中重度癌痛患者生活質(zhì)量的改善有重大意義。B組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分差異明顯(P<0.05)，提示鹽酸嗎啡緩釋片對(duì)癌痛患者生活質(zhì)量的改善有重大意義。而A組與B組治療后生活質(zhì)量評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示鹽酸羥考酮緩釋片與鹽酸嗎啡緩釋片對(duì)中重度癌痛患者生活質(zhì)量的改善情況無(wú)顯著差異。

2.4藥物不良反應(yīng)比較兩組藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、便秘、頭暈頭痛、嗜睡、呼吸抑制、瘙癢等。對(duì)癥處理后不良反應(yīng)發(fā)生率下降，嘔吐可給予甲氧氯普胺、多潘立酮，便秘時(shí)用番瀉葉、麻仁丸，排尿困難時(shí)予熱敷、熱水沖洗等[5，6]。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，見(jiàn)表4。

表4　兩組患者藥物不良反應(yīng)比較

2.5兩組患者藥物總成本比較兩組患者服藥2周后止痛藥物成本及總費(fèi)用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且A組均值更低，提示A組成本較B組低；處理不良反應(yīng)總費(fèi)用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組成本相當(dāng)。見(jiàn)表5。

3討論

出將疼痛列為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”，2002 年第10 屆IASP大會(huì)與會(huì)專家達(dá)成共識(shí)，并指出“慢性疼痛是一種疾病，長(zhǎng)期的疼痛刺激可以反過(guò)來(lái)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理性重構(gòu)，導(dǎo)致疼痛疾病的進(jìn)展和愈加難以控制，而及早控制疼痛，可以避免或延緩這一過(guò)程的發(fā)展?！薄霸趥鲗?dǎo)通路中有許多受體參與疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)，其中以阿片受體最為重要，且分布廣泛”。 故目前口服阿片類藥物仍是治療中重度癌痛的主要方法之一，如嗎啡片、鹽酸嗎啡緩釋片、磷酸可待因片、鹽酸羥考酮緩釋片等。

癌痛對(duì)患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響, 使得癌痛控制與癌癥的早期預(yù)防、早期診斷和早期治療被并列為WHO的4 項(xiàng)重點(diǎn)規(guī)劃。[7]WHO指出：70% 的晚期癌癥出現(xiàn)明顯的疼痛，每年全世界至少有近400 萬(wàn)癌癥患者遭受疼痛的折磨，其中只有部分人可能得到合理的疼痛治療[8]。中、重度癌性疼痛呈持續(xù)性, 在生理和心理等方面直接影響患者的生活質(zhì)量, 給患者帶來(lái)巨大的心理壓力和生理痛苦,不利于其治療, 癌痛控制良好, 可有效改善患者的精神狀態(tài)、睡眠質(zhì)量、日常生活及人際交往等, 提高患者治療依從性和配合度。另外，癌痛得到良好控制后對(duì)患者生理、心理的直接改善，這在一定程度上還可以增強(qiáng)患者體質(zhì)，提高患者免疫力及對(duì)癌癥的耐受力。因此, 癌痛控制已成為癌癥治療的重要組成部分之一。阿片類止痛藥能控制一段時(shí)間的癌痛，但隨著時(shí)間的推移及病情的進(jìn)展，或是耐藥性的產(chǎn)生，藥物劑量在不斷增加，所用成本也在逐步增加，所以，為患者選取一個(gè)具有長(zhǎng)遠(yuǎn)優(yōu)勢(shì)的止痛藥，即兼具良好療效與低廉成本兩個(gè)特性的止痛藥，是每個(gè)腫瘤科醫(yī)生的重要職責(zé)之一。

根據(jù)WHO癌癥疼痛三階梯治療原則來(lái)看，對(duì)于中重度疼痛的藥物治療, 首選口服嗎啡緩釋制劑, 因其具有水溶性好, 口服后吸收充分且可維持大約12小時(shí)大致穩(wěn)定的血藥濃度的特點(diǎn)[9]，所以，嗎啡作為中重度癌痛一線止痛藥廣泛用于臨床，但嗎啡主要作用于μ受體，隨著耐藥性的產(chǎn)生，使用劑量不斷加大，不良反應(yīng)也逐漸加重，病人易產(chǎn)生恐懼心理，而羥考酮作用與K受體，相比于嗎啡，長(zhǎng)期使用的副作用較嗎啡低，更具長(zhǎng)遠(yuǎn)意義。驗(yàn)證鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛眾多臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸羥考酮緩釋片能有效緩解包括內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛、骨轉(zhuǎn)移等各種性質(zhì)癌痛。該藥物雙相釋放和吸收，38% 的羥考酮從緩釋片中快速釋放，1h內(nèi)快速起效，62% 的羥考酮緩慢持續(xù)地釋放，維持12h鎮(zhèn)痛。[10]可見(jiàn)，鹽酸羥考酮緩釋片具有起效快、鎮(zhèn)痛強(qiáng)、持續(xù)有效的特點(diǎn)。另外，由于奧施康定中存在38% 的即釋成分。血藥濃度很快升高, 起效極快, 減少了即釋嗎啡針的應(yīng)用。[11]梁鵬等經(jīng)臨床驗(yàn)證提出，羥考酮替換大劑量鹽酸嗎啡止痛是一種減輕阿片類藥物耐藥的新途徑[12]。本研究也在一定程度上證實(shí)了羥考酮治療中重度癌痛的可行性，且在總有效率相當(dāng)?shù)那闆r下，使用的藥物劑量比之嗎啡明顯減少。出現(xiàn)這種情況的原因在于羥考酮具有更高的生物利用度，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1.5～2倍。[13]

另外，有試驗(yàn)[14]證明在給予藥物止痛的同時(shí)，對(duì)患者實(shí)施針對(duì)性的心理疏導(dǎo)和健康教育等護(hù)理干預(yù)措施，能夠高患者癌痛治療的依從度，可有效緩解癌癥患者的疼痛癥狀，提高其生存質(zhì)量。另有試驗(yàn)[15]證明，放射治療骨轉(zhuǎn)移癌引起的疼痛效果較好。因此，口服藥物治療雖是控制癌痛的主要方法，但不可忽視非藥物療法的重要性，需根據(jù)患者病情選擇最適合患者的止痛方式。

4結(jié)論

本研究結(jié)果提示，羥考酮制劑與嗎啡制劑不良反應(yīng)、對(duì)生活質(zhì)量改善的效果和鎮(zhèn)痛療效均無(wú)明顯差異，但長(zhǎng)期使用羥考酮緩釋片的成本會(huì)低于嗎啡，是中重度癌痛患者鎮(zhèn)痛治療的較優(yōu)選擇，也是本研究的臨床意義所在。

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