雌激素在橋本氏甲狀腺炎中的作用 *

雌激素在橋本氏甲狀腺炎中的作用*

黃慧馬瑞婷閆哲

(四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科， 四川 成都 610041)

【摘要】橋本氏甲狀腺炎(HT)是一種自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，其發(fā)病率存在明顯的性別差異，女性的發(fā)病率明顯高于男性。近年研究表明雌激素及其受體對(duì)人體的免疫系統(tǒng)有著廣泛的調(diào)節(jié)作用，包括體液免疫及細(xì)胞免疫，雌激素可能參與了橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。了解雌激素在橋本氏甲狀腺炎發(fā)生發(fā)展中的作用，便于進(jìn)一步探討橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制，為臨床工作及基礎(chǔ)研究提供理論基礎(chǔ)。本文就雌激素在橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生、發(fā)展中的作用及兩者的關(guān)系進(jìn)行述評(píng)。

【關(guān)鍵詞】橋本氏甲狀腺炎; 雌激素; Th1/Th2細(xì)胞; Th17/Treg細(xì)胞

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 581.4

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.10.001

Abstract【】Hashimoto’s thyroiditis (HT) is recognized as an Autoimmune thyroid Disease(AITD) which has a predominant prevalent incidence in female. Recent studies have showed estrogen played a role in regulating immune system of human beings including both cellular and humoral immune system and it may has an effect on the etiology and progress of HT. Here we review etiology of HT and highlight a critical role of estrogen for HT. This review might provide a theoretical basis for clinical work and fundamental research.

基金項(xiàng)目：四川省科技廳科研項(xiàng)目(2014JY0166)

收稿日期：( 2015-07-01； 編輯： 陳舟貴)

Role of estrogen in Hashimoto’s thyroiditis HUANG Hui,MA Ruiting,YAN Zhe

(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Key words】Hashimoto’s thyroiditis estrogen; Th1/Th2 cell; Th17/Treg cell

執(zhí)行編委簡(jiǎn)介：黃慧，醫(yī)學(xué)碩士，碩士生導(dǎo)師。就職于四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科?，F(xiàn)任四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)糖尿病及內(nèi)分泌分會(huì) 委員；成都市醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病及內(nèi)分泌專(zhuān)委會(huì)委員；四川省醫(yī)學(xué)會(huì)地方病及寄生蟲(chóng)防治專(zhuān)委會(huì)委員，《西部醫(yī)學(xué)》編委。長(zhǎng)期從事甲狀腺及內(nèi)分泌代謝疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，發(fā)表論文數(shù)十篇。主持國(guó)家級(jí)研究課題2項(xiàng)，省級(jí)課題1項(xiàng)，GCP課題多項(xiàng)。E-mail: sansan1880@126.com

橋本氏甲狀腺炎(HT)是臨床常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，又稱(chēng)為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、淋巴性甲狀腺腫，1912年由日本醫(yī)生Hakaru Hashimoto首次提出[1]。HT主要特征為血清中高滴度的抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)，臨床上通常表現(xiàn)為雙側(cè)甲狀腺腫大、質(zhì)韌，少數(shù)可出現(xiàn)輕度局部壓迫癥狀，后期部分患者可出現(xiàn)甲狀腺功能減低。近年該病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]，在普通人群中約為2%[3]，女性與男性的發(fā)病比例為5～10∶1，并且在中青年女性中呈現(xiàn)發(fā)病高峰[4]，因此雌激素可能與橋本氏甲狀腺炎發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性，本文就二者的關(guān)系進(jìn)行評(píng)述，以進(jìn)一步了解橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制。

1HT的發(fā)病機(jī)制

HT確切的發(fā)病機(jī)制目前仍不是十分清楚，現(xiàn)認(rèn)為HT的發(fā)生主要是遺傳因素、環(huán)境和免疫因素共同作用的結(jié)果。

1.1遺傳因素橋本氏甲狀腺炎為多基因易感性的自身免疫性甲狀腺炎，其發(fā)病存在明顯的家族聚集傾向，同卵雙胞胎的共同患病率高達(dá)30%～50%，明顯高于異卵雙生雙胞胎的患病率的0%～29%[5，6]。HT與人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)有關(guān)，主要與HLA-DR3、HLA-DR5及HLA-DQ等分子有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)有一些非HLA基因也和HT相關(guān)，如細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、T細(xì)胞受體基因、免疫球蛋白重鏈基因及甲狀腺球蛋白基因等[7～9]。然而上述基因并不能完全涵蓋HT的發(fā)病機(jī)制中的遺傳因素，因此尚需進(jìn)一步的研究及探討。

1.2環(huán)境因素目前認(rèn)為碘、病毒感染、藥物、吸煙、飲酒、心理壓力、環(huán)境污染及硒和維生素D缺乏等因素可以誘發(fā)HT，其中碘和病毒感染被認(rèn)為是影響HT發(fā)病的主要環(huán)境因素之一。眾所周知，碘是合成甲狀腺激素的必備原料，但碘攝入量過(guò)多，HT的發(fā)病率明顯增加，HT的發(fā)病與碘攝入量密切相關(guān)[10]。在碘充足地區(qū)，碘攝入過(guò)多通常會(huì)導(dǎo)致甲狀腺腫及甲狀腺機(jī)能減退[11]。碘可以通過(guò)直接破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，并且誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、活性氧自由基的生成而造成甲狀腺組織破壞，受損的甲狀腺細(xì)胞可以釋放趨化因子、細(xì)胞因子等活化T細(xì)胞導(dǎo)致免疫損傷[12]。乙型肝炎病毒感染及治療該病的干擾素是引起HT的又一重要的因素[13]，其他感染還包括幽門(mén)螺桿菌[14]、耶耳森氏菌[15]和逆轉(zhuǎn)錄病毒[16]等，關(guān)于感染導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎的機(jī)制目前還不十分清楚，可能的機(jī)制包括分子模擬假說(shuō)及旁觀者激活假說(shuō)等[17]。

1.3免疫因素HT屬于自身免疫性疾病，目前認(rèn)為遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用導(dǎo)致患者體內(nèi)免疫監(jiān)視缺陷，器官特異性的自身免疫細(xì)胞的數(shù)量或者功能異常是本病的發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

1.3.1體液免疫HT患者體內(nèi)存在多種甲狀腺自身抗體,其中TPOAb和TgAb最為重要，被認(rèn)為是HT的血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，它們影響著HT的發(fā)展及預(yù)后。早在1990年就有研究認(rèn)為這些抗體存在細(xì)胞毒性作用，可以誘發(fā)實(shí)驗(yàn)小鼠的自身免疫性甲狀腺炎[18]。TPOAb是一種固定于補(bǔ)體系統(tǒng)的抗體,甲狀腺內(nèi)的補(bǔ)體被激活后，產(chǎn)生破壞濾泡細(xì)胞膜的免疫復(fù)合物等物質(zhì)，直接損傷甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞。另外TPOAb和TgAb與甲狀腺表面抗原結(jié)合后，介導(dǎo)NK細(xì)胞的毒性作用,也可以通過(guò)啟動(dòng)抗體或補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用,破壞甲狀腺腺體結(jié)構(gòu)[19]。

1.3.2細(xì)胞免疫 在HT患者的甲狀腺內(nèi)，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，其中輔助性T細(xì)胞(Th1、Th2、Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、自然殺傷細(xì)胞(NK)在HT的免疫損傷過(guò)程中都發(fā)揮了作用[20]。CD4+T細(xì)胞可分為T(mén)h1細(xì)胞、Th2細(xì)胞及Th17細(xì)胞，Th1主要分泌INF-r和IL-2介導(dǎo)細(xì)胞免疫，增強(qiáng)殺傷細(xì)胞的毒性，在抗炎和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用；Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10介導(dǎo)體液免疫，促進(jìn)免疫球蛋白的產(chǎn)生；Th17細(xì)胞主要分泌IL-17和IL-22等分子，誘導(dǎo)多種趨化因子和促炎因子的表達(dá)直接損傷組織細(xì)胞，并拮抗調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，維持免疫炎癥反應(yīng)，同時(shí)可輔助活化B細(xì)胞，對(duì)體液免疫也有明顯的促進(jìn)作用。Thl與Th2在正常情況下互相抑制，處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)這種平衡被打破則會(huì)引發(fā)異常的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致疾病發(fā)生[21]。過(guò)去許多研究認(rèn)為T(mén)h1型細(xì)胞因子所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在HT的發(fā)病中起主要作用，HT患者的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞本身可以成為抗原遞呈細(xì)胞,異常表達(dá)并遞呈抗原，使甲狀腺特異的輔助性T細(xì)胞(Th1細(xì)胞)持續(xù)活化并增殖。居海盛[22]通過(guò)研究證實(shí)，HT患者血清中INF-γ與IL-4的水平明顯升高，且INF-γ的變化幅度較IL-4的變化幅度更大，提示橋本氏甲狀腺炎的患者是以分泌INF-γ的Th1細(xì)胞為主，Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)致使Th1/Th2細(xì)胞失衡。Th1細(xì)胞還可以激活細(xì)胞毒性的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)而直接損傷甲狀腺濾泡細(xì)胞。近年來(lái)研究顯示Th17細(xì)胞也在HT的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，wang等人[23,24]的研究發(fā)現(xiàn)HT患者甲狀腺的浸潤(rùn)組織中含有大量的Th17細(xì)胞，同時(shí)血清中IL-17的mRNA高度上調(diào)。另外Treg細(xì)胞也屬于CD4+ T細(xì)胞亞群，它可表達(dá)CD25分子。Treg細(xì)胞主要通過(guò)細(xì)胞間的相互接觸產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等免疫抑制因子，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)中，發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞的數(shù)量并未減少，推測(cè)Treg細(xì)胞的功能異常可能是導(dǎo)致AITD的原因之一[25]。

2雌激素與橋本氏甲狀腺炎

2.1雌激素受體在甲狀腺組織中的表達(dá)雌激素是通過(guò)作用于特異性受體ER發(fā)揮生物學(xué)作用，雌激素受體屬于甾體類(lèi)激素超家族核受體，目前研究認(rèn)為細(xì)胞膜上也存在該受體，包括ERα和ERβ兩種亞型。ER廣泛分布于人體各器官組織中，在維持器官組織的生理活動(dòng)方面發(fā)揮重要作用。除了乳腺、子宮等女性生殖器官外，在其他組織如肝、腎、結(jié)腸、胰及皮膚都有不同程度的ER表達(dá)。甲狀腺組織中也有ER的表達(dá)，雌性及雄性小鼠都可以表達(dá)ERα和ERβ，但是雌性小鼠的ER水平明顯高于雄性小鼠[26]。國(guó)內(nèi)王貴生等[27]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)80例自身免疫性甲狀腺炎組織中ER的表達(dá)陽(yáng)性率為55%，而正常甲狀腺組織中的陽(yáng)性率為10%。盧桂芝等[28]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織中的ER表達(dá)明顯高于正常甲狀腺組織，HT中ER的陽(yáng)性率也高于正常甲狀腺組織，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。伊海波等的[29]研究結(jié)果顯示ER在HT、分化型甲狀腺癌(PTC)和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中均有表達(dá)，且在HT中的表達(dá)量最高，因此雌激素與上述三種甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，尤其與HT關(guān)系更密切。但有文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果與之不同，Yoshiyuki Ban[30,31]對(duì)日本自身免疫性甲狀腺炎患者兩種雌激素受體ERα和ERβ的表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，在130例GD患者、93例HT和190例正常對(duì)照組中， ERα和ERβ基因的表達(dá)并不存在差異。Vaiman等[32]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺正常組織及良惡性腫瘤性甲狀腺組織中只能檢測(cè)到ERβ，均未發(fā)現(xiàn)ERα的表達(dá)。這表明在甲狀腺組織中雌激素主要通過(guò)ERβ發(fā)揮作用。各種報(bào)道結(jié)果的差異可能與人種、地區(qū)差異及檢測(cè)技術(shù)有關(guān)?？傊?，ER在HT患者甲狀腺組織中的表達(dá)的增強(qiáng)可能影響著HT的發(fā)生、發(fā)展。

2.2雌激素與自身免疫調(diào)節(jié)許多研究證明女性對(duì)于自身免疫性疾病的易感性明顯高于男性，對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫都存在較高的應(yīng)答性[33]，雌激素與自身免疫性疾病發(fā)病關(guān)系的研究，部分的解釋了HT多發(fā)于女性的原因。Audie等[34]人認(rèn)為雌激素可以影響正常淋巴細(xì)胞的分化、成熟與遷移，并且會(huì)影響淋巴細(xì)胞的功能，從而影響免疫調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生、細(xì)胞表面抗原的表達(dá)及與其他細(xì)胞發(fā)生相互作用的能力。雌激素可以調(diào)節(jié) T、B、NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的活性。其中T細(xì)胞是雌激素作用的主要靶細(xì)胞，雌激素水平的改變會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的紊亂, 進(jìn)而激活B細(xì)胞，產(chǎn)生更多的抗體，這也是導(dǎo)致自身免疫性疾病的重要因素。Delia等[35]人認(rèn)為雌激素參與Th1/Th2細(xì)胞平衡的調(diào)節(jié)，早在1980s，研究者[36]就發(fā)現(xiàn)用一定劑量的雌激素治療4周齡的Tx-X小鼠可以抑制甲狀腺炎病程的發(fā)展，說(shuō)明雌激素對(duì)免疫系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用，低劑量的雌激素可以促進(jìn)免疫反應(yīng)的發(fā)生，而高劑量的雌激素則發(fā)生相反的作用。而這一雙向調(diào)節(jié)作用就可能是通過(guò)對(duì)Th1/T h2的平衡調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。妊娠期間高水平的雌激素可使體內(nèi)的Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞偏移，使得IL-10和 IgG1 抗體水平增高，細(xì)胞免疫反應(yīng)的水平降低，從而保護(hù)胎兒不被母體的排斥反應(yīng)損傷，同時(shí)母體HT的癥狀也得到緩解，而在產(chǎn)后有Th2向Th1偏移的恢復(fù)而再發(fā)Th1介導(dǎo)的自身免疫性疾病或使原有自身免疫性疾病的癥狀加重[37]。生理濃度雌激素可以刺激人外周血Th17細(xì)胞的產(chǎn)生IL-17[38]，這也間接說(shuō)明橋本氏甲狀腺炎患者中Th1/T h2細(xì)胞及Th17細(xì)胞功能的紊亂與雌激素的作用有關(guān)。王春梅等[39]研究發(fā)現(xiàn)HT患者外周血白細(xì)胞ER的表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照組，而血漿雌激素水平與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異。推測(cè)雌激素通過(guò)ER的改變而作用增強(qiáng)，這在HT的發(fā)生發(fā)展中可能也起一定的作用。郭小芹等[40]將切除雙側(cè)卵巢的大鼠誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(EAT)，觀察雌激素對(duì)EAT的影響，結(jié)果顯示其血清中17β-E2水平、甲狀腺組織中IFN-γ，mRNA的表達(dá)水平和甲狀腺的炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度均較未切除雙側(cè)卵巢誘發(fā)EAT的大鼠明顯的下降，表明雌激素在大鼠EAT誘發(fā)的過(guò)程中起著重要的作用。李麗等[41]利用選擇性ER激動(dòng)劑干預(yù)EAT小鼠，發(fā)現(xiàn)ERβ激動(dòng)劑可以導(dǎo)致EAT小鼠甲狀腺炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度加重，Th17細(xì)胞比例增高，Treg細(xì)胞功能異常。因此ERβ活化可能通過(guò)引起Th17/Treg功能失衡而促進(jìn)EAT的發(fā)生、發(fā)展。

3小結(jié)與展望

橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，確切的機(jī)制仍不十分清楚，雌激素雖然可以部分解釋HT在女性人群中多發(fā)的原因，但是目前相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究仍然較少。關(guān)于雌激素在橋本氏甲狀腺炎發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)理，仍有待進(jìn)一步研究，以便尋找對(duì)橋本氏甲狀腺炎有效的治療途徑。

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