運動與骨免疫研究進展

王燕杰　李世昌　楊念恩

摘 要：綜述評價骨免疫學的主要任務是研究生理和病理情況下免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)在細胞水平和分子水平的相互作用及機制的研究進展。該過程極其復雜，不僅包含T細胞、B細胞對骨代謝的調(diào)控，還包含骨免疫相關因子，如RANKL、TNF-α、IFN-γ等對骨代謝的影響。運動可能通過調(diào)節(jié)骨免疫系統(tǒng)進而影響骨代謝，且不同運動強度之間存在一定差異，中小強度運動可能促進淋巴細胞增殖，上調(diào)IFN-γ等表達，降解TRAF 6，進一步抑制RANKL信號，抑制OC形成；大強度運動則能抑制免疫機能，上調(diào)TNF-α、IL等因子表達，直接或間接激活RANKL信號通路，促進骨吸收。這也為豐富運動調(diào)控骨代謝的分子生物學機制研究提供了新思路。

關 鍵 詞：運動生理學；骨免疫；免疫系統(tǒng)；骨代謝；運動；述評

中圖分類號：G804.7 文獻標志碼：A 文章編號：1006-7116（2015）06-0128-05

Abstract： The main task of osteoimmunology is to study the mechanism of interaction between the immune system and the skeletal system at cell and molecule levels， under physiological and pathological conditions. This process is extremely complicated， comprising not only bone metabolism regulation made by T cells and B cells， but also the effects of bone immune related factors such as RANKL， TNF-α and IFN-γ etc on bone metabolism. Exercise may affect bone metabolism by regulating the bone immune system， and there are certain differences between different intensities. Medium and low intensity exercise can promote lymphocyte proliferation， up regulate the expression of IFN-γ etc， degrade TRAF 6， further restrain RANKL signal and OC formation； while high intensity exercise can restrain immune functions， up regulate the expression of factors such as TNF-α and IL， directly or indirectly activate RANKL signal pathway， and promote bone absorption. This study also provides a new idea for enriching the study of the molecular biological mechanism of exercise regulating bone metabolism.

Key words： exercise physiology；bone immune；immune system；bone metabolism；exercise；review

骨骼以每年10%的速率進行著更新和重建，且免疫系統(tǒng)在該過程中發(fā)揮著重要作用[1]。早在20世紀70年代，研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間存在相互作用。隨后，Arron[2]于2000年首次提出了骨免疫學的概念，即是研究生理和病理情況下免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)在細胞和分子水平的相互作用及機制的一門學科。骨細胞和免疫細胞不僅擁有共同祖細胞——骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）[3]，還存在許多共調(diào)節(jié)因子，如核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）等[4]，它們不僅影響骨細胞還能調(diào)控免疫譜系細胞。免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間聯(lián)系密切，骨免疫學不僅包括淋巴細胞與骨細胞的相互作用；還包括骨免疫因子的調(diào)控作用[1]。運動作為調(diào)控骨代謝的方法之一，是否能通過骨免疫系統(tǒng)進行調(diào)控，相關研究較少。有關運動、免疫系統(tǒng)和骨代謝三者之間相互關系尚不清楚。因此，本文在回顧評述前人研究的基礎上，從運動影響骨免疫著手，探討運動對骨代謝的影響，以期為運動促進骨健康提供新的研究思路。

1 免疫系統(tǒng)對骨代謝的調(diào)控

1.1 免疫細胞對骨代謝的調(diào)控

免疫細胞，如B細胞和T細胞對調(diào)節(jié)骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)、維持骨骼系統(tǒng)生理平衡具有重要的作用。

1）B淋巴細胞對骨代謝的調(diào)控。

B細胞能分泌護骨素（Osteoprotegrin，OPG）促進成骨分化。骨髓中，不僅成骨細胞（osteoblast，OB），B細胞也是OPG的主要來源。其中，64%的OPG來源于B細胞系，且45%來源于成熟B細胞[5]。體外培養(yǎng)人破骨細胞（osteoclast，OC）時發(fā)現(xiàn)，外周血B細胞能抑制OC形成；B細胞缺乏小鼠體內(nèi)出現(xiàn)骨密度（bone mineral density，BMD）下降、骨量減少、骨吸收增強現(xiàn)象[5]。這與B細胞缺乏導致OPG表達下調(diào)，刺激RANKL/RANK信號增強，促進OC形成有關。

但是，在去卵巢小鼠體內(nèi)，B細胞也具有刺激骨吸收功能。B細胞能促進RANKL和白介素7（interleukin-7，IL-7）表達，促進OC形成[6]。B細胞前體還具有向OC分化的潛能：它們擁有相同的前體，在一定條件下B細胞前體能分化成OC[7]。但外周B細胞促進OC前體成熟和分化的作用并非是通過RANKL調(diào)控的，因為成熟的B細胞不具有分泌RANKL的能力[8]。

2）T淋巴細胞對骨代謝的調(diào)控。

T細胞能分泌多種細胞因子，其中RANKL、TNF-α、IL-6和IL-7等能刺激骨吸收；而轉(zhuǎn)錄生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、IL-4、IL-10和IFN-γ 等則能抑制骨吸收[2]。在病理情況下，T細胞的活化能激活RANKL/RANK信號通路，促進骨吸收。這也是骨性疾病發(fā)生的主要原因。如Th17細胞能大量表達RANKL，刺激OC形成[9]；還能表達IL-17，刺激BMSCs表達RANKL，誘導基質(zhì)降解酶（Matrix metallo preteinases，MMPs）合成，使其參與軟骨和骨吸收過程[10]。但T細胞還能分泌其它因子如IFN-γ等，抑制核因子κB（Nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB）和Jun氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）通路，進一步抑制骨吸收[9]，且其抑制骨吸收的能力遠大于促骨吸收的作用。

值得注意的是，T細胞缺失的小鼠不僅表現(xiàn)出骨吸收功能增強，骨量下降；T細胞缺失鼠體內(nèi)B細胞的數(shù)量僅為正常組的1/3，OPG表達也顯著下調(diào)，RANKL/OPG比例嚴重失調(diào)[5]。由此推測，T細胞還可能通過調(diào)節(jié)B細胞表達OPG抑制OC形成。

1.2 免疫因子對骨代謝的調(diào)控

由淋巴細胞和單核細胞表達的免疫因子均不同程度影響骨代謝：如TNF-α、IL-1、IL-3、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15和IL-17等，不僅能促進OC生成還能促進OB表達RANKL；相反，IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18和IFN-α、IFN-β、IFN-γ等則直接或間接的抑制RANKL信號抑制OC形成[11]。RANKL信號是骨免疫調(diào)節(jié)的中間環(huán)節(jié)因子之一，因此，本文就對RANKL起主要作用的因子進行相關綜述以闡釋骨免疫系統(tǒng)對骨代謝的調(diào)控。

1）RANKL/TRAF 6對骨代謝的調(diào)控。

RANKL屬于TNF家族成員，其mRNA除在OB表達外，單核細胞、中性粒細胞、樹突細胞、T細胞和B細胞等不僅可以直接表達RANKL，還能產(chǎn)生大量炎性因子促進RANKL表達[10]。RANKL/RANK信號對OC的調(diào)控是在腫瘤壞死因子受體相關因子6（TNF-receptor associated factor 6，TRAF 6）的參與下完成的。當RANKL和RANK結合后，RANK基因上的TRAF 6結合區(qū)域能募集胞內(nèi)TRAF 6，并與TGF-β 激活激酶1（TGF-β activated kinase 1，TAK 1）結合[7]，進一步降解NF-κB抑制子（Inhibitor of NF-κB，IκB），同時誘導NF-κB產(chǎn)生，激活絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）、JNK和p38信號（figure 1），并誘導激活蛋白1（Active protein 1，AP1）、活化T細胞核因子1（Nuclear factor activated T cell 1，NFAT 1）的表達，促進OC形成[9]。

2）IL-1對骨代謝的調(diào)控。

IL-1由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，是OC形成的關鍵因子，也是TNF-α發(fā)揮作用的基礎[12]。在體實驗證明，缺乏IL-1受體能有效減少去卵巢導致的骨量丟失；抑制IL-1表達能阻礙OC的形成。這可能與IL-1能直接刺激TRAF 6在OC前體內(nèi)的表達，增強RANKL/RANK信號有關；還與IL-1刺激前列腺素E2 （Prostaglandin E 2，PGE 2）分泌，促進OB表達RANKL有關[11]。此外，IL-1還能誘導一氧化氮（Nitric oxide，NO）的產(chǎn)生，進而抑制II型膠原蛋白的合成，上調(diào)MMPs的表達，引起骨基質(zhì)的降解[13]。但IL-1在缺乏RANK的情況下不具有誘導OC生成的作用[14]。

3）IL-6對骨代謝的調(diào)控。

在骨髓內(nèi)，IL-6的主要功能是增強OB和OC之間的相互作用。IL-6雖然能促進BMSCs向OB分化，但其主要功能是調(diào)控OC形成及骨吸收：IL-6能誘導IL-1的表達，促進OC形成；還能調(diào)控TNF對骨代謝的作用[12]；還能直接與IL-6受體結合，提高OC活性，促進OC形成（Figure 1）。有趣的是，IL-6的有效受體位于OB膜上而非OC或OC前體膜上[15]。

4）TNF-α對骨代謝的調(diào)控。

TNF-α是刺激OC增殖分化的關鍵因子，由活化的T細胞產(chǎn)生。TNF-α有2個細胞膜受體：TNFRI（p55）和TNFRII（p75）。其中，通過p55受體不僅能激活NF-κB信號通路，還能通過自身凋亡序列招募胞內(nèi)凋亡相關蛋白，引發(fā)程序性細胞凋亡；p75則能募集胞內(nèi)TRAF 2，激活下游NF-κB和JNK等信號活性（Figure 1）[12]。實驗也證實，在雌激素缺乏體內(nèi)，T細胞被激活，進而增殖分化產(chǎn)生更多TNF-α，直接刺激RANKL/RANK下游信號增強，促進OC形成。TNF-α還具有誘導OC前體從骨髓向骨吸收部位移動的作用，促進其向成熟OC轉(zhuǎn)變[16]。

同時，TNF-α對OB的發(fā)育也具有一定的抑制作用。TNF能上調(diào)OB內(nèi)Smad泛素調(diào)節(jié)因子（Smad ubiquitin regulatory factor，Smurf）的表達，誘導Runt相關基因2 （Runt-related transcription factor 2）降解[17]；TNF-α還能誘導Dickkopf-1的表達，抑制Wnt信號致使OB形成受抑制[2]。Wnt-5α/Frizzled5信號具有抑制IL-6和IL-15產(chǎn)生的作用，阻斷Wnt后能反饋調(diào)節(jié)免疫因子的產(chǎn)生，進一步促進骨吸收[18]。

5）IFN-γ對骨代謝的調(diào)控。

IFN-γ是由輔助性T細胞產(chǎn)生的。研究表明IFN-γ可以直接作用于OC前體，抑制OC形成。因為IFN-γ能通過泛素蛋白酶體加速TRAF 6的降解，抑制RANKL信號，從而抑制OC形成[2]。此外，I型IFN（包含IFN-α和IFN-β）也是骨免疫系統(tǒng)中的重要分子。由RANKL誘導OC細胞產(chǎn)生的IFN-β能通過負反饋作用與RANKL誘導的c-fos結合，進一步抑制OC分化[19]。

2 運動與骨免疫系統(tǒng)

2.1 運動與免疫細胞

運動對免疫細胞的影響主要取決于運動強度大小。中小等強度運動能使機體淋巴細胞增多，免疫機能增強；而大強度運動則使淋巴細胞數(shù)量和功能下降，導致免疫機能抑制[20]。這可能是因為運動強度的增加能誘導T細胞內(nèi)端粒酶和調(diào)控端粒的miRNA增加，使端?？s短，加速了T細胞凋亡[21]。長時間大強度運動能下調(diào)CD4+/CD8+ T細胞比值，導致免疫機能偏移[22]。Warrick等[21]對22名健康男士進行30 min，80%最大攝氧量的大強度跑臺運動干預后，發(fā)現(xiàn)運動后即刻CD4+ T細胞數(shù)目由運動前43.7%下降至36.7%；而CD8+ T細胞則出現(xiàn)相反的現(xiàn)象，在運動后即刻上升到44.8%。羅貝貝等[23]發(fā)現(xiàn)太極拳干預能提高T細胞數(shù)目。在遞增負荷運動中，運動強度的增加會導致免疫抑制加深[24]。

運動對B淋巴細胞的影響同樣依賴運動強度。Chan等[25]認為中小強度機械刺激能誘導造血干細胞向B細胞分化，降低OC活性。長期遞增負荷運動對B細胞的分化和發(fā)育具有抑制作用，且隨著運動強度增大，抑制效果越明顯[26]。長時間劇烈運動還能引起血漿皮質(zhì)醇升高，抑制B細胞功能[20]。

2.2 運動與骨免疫相關因子

骨免疫相關因子，如IFN、IL、TNF等，作為信號分子參與機體內(nèi)免疫反應和組織修復等過程[20]。在運動狀態(tài)下，骨免疫相關因子的表達受運動強度的調(diào)控。

研究表明，中等強度運動能抑制炎癥因子產(chǎn)生，促進抗炎因子的表達。徐唯等[27]對大鼠采用中小負荷游泳運動訓練后發(fā)現(xiàn)，60 min訓練組的IFN-γ含量顯著高于對照組；并認為適宜負荷的運動能顯著提高IFN-γ水平，提高大鼠先天免疫功能和細胞免疫功能。人體實驗中，Camila等[28]發(fā)現(xiàn)中小強度運動后被試者TNF-α出現(xiàn)顯著性下降，而IL-6沒有顯著性變化。Peake等[29]在對運動員采用急性80%最大攝氧量的高強度間歇性訓練和65%最大攝氧量的中等強度連續(xù)訓練后，結果也顯示IL-6沒有明顯變化。這可能是因為長期的運動訓練能使IL-6產(chǎn)生適應性，使其對運動的敏感性減弱[30]。

大強度運動能下調(diào)IFN-γ等抗炎性因子，同時上調(diào)IL-1、TNF-α等炎性因子。如Pilat等[31]在對80名健康未經(jīng)訓練的男子進行一次60 min，80%最大攝氧量自行車運動后，檢測發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6等因子水平明顯上升，抗炎性因子IL-2和IFN-γ的表達顯著降低。Robson等[32]對8名運動員進行一次60%最大攝氧量，2 h，5 km的跑臺運動后，發(fā)現(xiàn)：血清IL-6水平明顯升高，并認為該現(xiàn)象與細胞內(nèi)基因的甲基化狀態(tài)有顯著相關性。在蘇利強[33]等的研究中，對大鼠進行5周遞增負荷訓練后，IFN-γ的含量顯著下降。這種現(xiàn)象說明大強度遞增負荷運動導致的免疫機能下降主要是細胞免疫沒有得到相應的適應，造成免疫因子的表達量出現(xiàn)明顯降低。

運動在改變IL-6、IFN-γ、TNF-α等免疫因子表達的同時，對骨代謝也具有一定的影響。Natalie等[34]對46名超重和肥胖絕經(jīng)后婦女進行運動干預實驗后發(fā)現(xiàn)，有氧運動能下調(diào)TNF-α、IL-6及其受體表達，并能顯著上調(diào)股骨頸BMD。Marques等[35]在實驗中對47名老年人進行32周頻率為2次/周抗阻運動和1次/周負重運動干預，結束后檢測BMD及免疫因子水平，發(fā)現(xiàn)腰椎BMD增加了1.7%，且IL-6以及IFN-γ水平顯著下降。并認為運動導致的BMD升高與IL-6和IFN-γ的減低有密切的關系。在兒童體內(nèi)，免疫因子同樣對BMD具有重要的影響：且高濃度的IFN-γ能夠促進骨轉(zhuǎn)換，加速骨沉積[36]。

由此可見，運動對骨代謝的調(diào)控可能是通過骨免疫相關因子如IFN、IL、TNF等達到適應性效果的：運動可能上調(diào)骨免疫相關因子IFN-γ等，并下調(diào)TNF-α和IL-1等，抑制RANKL信號通路，進而抑制OC形成，增強BMD，促進骨健康。

免疫系統(tǒng)具有促進和抑制骨吸收雙重功能，其調(diào)控方向由淋巴細胞和單核巨噬細胞所分泌的免疫因子決定。運動對骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均具有影響作用，但是骨免疫系統(tǒng)作為一個整體，運動是如何對其進行影響以達到調(diào)控骨代謝的，目前尚不清楚。骨免疫學領域內(nèi)仍有許多問題亟待解決，如運動如何影響免疫系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相關因子與骨量和骨代謝的具體作用機制目前尚不明確，仍需進一步深入研究。這均為以后的研究提供了新的思路。

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