尋找一個(gè)沒(méi)有痛苦和焦慮的世界

徐強(qiáng)

痛覺(jué)對(duì)每個(gè)人都不陌生，找到緩解慢性疼痛的方法是很多人的希望。本文的主角——西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院神經(jīng)和疾病研究中心主任、特聘教授，加拿大皇家科學(xué)院院士卓敏教授的主要研究方向就包括：中樞學(xué)習(xí)記憶機(jī)制，痛覺(jué)傳遞的中樞可塑性及其突觸分子機(jī)制，焦慮和其它精神病機(jī)制。他在探尋導(dǎo)致痛覺(jué)尤其是慢性疼痛的分子機(jī)制研究上做出了重要貢獻(xiàn)。

1980年，卓敏以全縣狀元的優(yōu)異成績(jī)考入中國(guó)科技大學(xué)學(xué)習(xí)生物學(xué)和生物物理專業(yè)，碩士畢業(yè)后，他從中國(guó)科學(xué)院上海生理研究所的選拔考試中脫穎而出，進(jìn)入這個(gè)由馮德培、張香桐、江振裕等一批教授領(lǐng)導(dǎo)的世界一流研究所攻讀研究生，從此進(jìn)入了痛覺(jué)研究領(lǐng)域。

海外深造 連戰(zhàn)連勝

1988年到2015年間，卓敏赴海外深造、工作多年。這十幾年他不僅一步一個(gè)腳印，在學(xué)習(xí)與研究中夯實(shí)自己的專業(yè)積累，還在每一個(gè)腳印處，用突出的研究成果為自己贏得了一個(gè)又一個(gè)獎(jiǎng)杯。

1988年，卓敏以訪問(wèn)學(xué)生的身份加入美國(guó)艾奧瓦大學(xué)杰里·蓋博哈特（Jerry Gebhart）實(shí)驗(yàn)室，并隨即轉(zhuǎn)入博士項(xiàng)目。蓋博哈特是世界聞名的痛覺(jué)領(lǐng)域?qū)＜?，曾任?guó)際及美國(guó)痛覺(jué)協(xié)會(huì)主席，是業(yè)內(nèi)的權(quán)威。卓敏在他的指導(dǎo)下借助藥理學(xué)、電生理學(xué)以及行為學(xué)的手段發(fā)現(xiàn)了在脊髓神經(jīng)痛覺(jué)傳導(dǎo)中由腦干或前腦產(chǎn)生的下行易化（descending facilitation）的全新調(diào)控機(jī)制。這一機(jī)制與之前的下行抑制（descending inhibition）一起提供了脊髓傷害感覺(jué)信號(hào)的雙向調(diào)節(jié)模型，其中下行抑制主要參與有害刺激的閾值上反應(yīng)的調(diào)節(jié)，而下行易化則降低了細(xì)胞對(duì)傷害感覺(jué)刺激的閾值。因此，下行易化作用增強(qiáng)了動(dòng)物在感知環(huán)境中危險(xiǎn)信號(hào)的能力。這一機(jī)制涵蓋了從皮膚痛到內(nèi)臟痛等等不同的傳導(dǎo)通路，是極為重要的發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)成果在當(dāng)時(shí)并未受到廣泛重視，但近十幾年的研究表明，在慢性痛病人中下行易化有顯著增加的跡象，通過(guò)抑制下行易化可以有效緩解慢性疼痛，卓敏當(dāng)時(shí)的研究工作無(wú)疑為這一治療手段提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

1992年，從美國(guó)艾奧瓦大學(xué)博士畢業(yè)后，卓敏加入美國(guó)科學(xué)院院士埃里克·坎德?tīng)栁挥诩~約哥倫比亞大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室，從事大腦海馬區(qū)可塑性研究。坎德?tīng)栍?000年憑借他在學(xué)習(xí)記憶領(lǐng)域的貢獻(xiàn)獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是研究形成記憶的分子機(jī)制的先驅(qū)。卓敏在這里的研究中認(rèn)識(shí)到，慢性痛可能會(huì)利用類似學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)，他發(fā)現(xiàn)氣體分子一氧化碳與一氧化氮作為協(xié)同逆向信號(hào)分子在海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)中的作用。之后他與同事胡音和博士合作發(fā)現(xiàn)這些信號(hào)分子的下游蛋白PKG和sGC并指出他們?cè)谟绊懼袠猩窠?jīng)可塑性中的重要作用。這兩項(xiàng)成果分別發(fā)表在1993和1994年的《科學(xué)》和《自然》雜志上，得到業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可。短短兩年間就在世界頂級(jí)期刊上連發(fā)兩篇文章，卓敏認(rèn)為高效的工作來(lái)源于充足的準(zhǔn)備工作：“做科研有時(shí)就像打仗，計(jì)謀、士兵、武器缺一不可，要做到速戰(zhàn)速?zèng)Q；必要時(shí)可以打持久戰(zhàn)，但不能每場(chǎng)都是持久戰(zhàn)”

1995年，卓敏碩果累累的博士后研究工作結(jié)束，他在美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)順利獲得一份教職后卻選擇了去美國(guó)斯坦福大學(xué)錢永佑（Richard Tsien）實(shí)驗(yàn)室做為期一年的博士后工作。在這里他掌握了先進(jìn)的全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，并成為第一個(gè)在分離的海馬神經(jīng)組織中記錄到樹(shù)突電信號(hào)的科學(xué)家。他們的成果發(fā)表在神經(jīng)科學(xué)的頂級(jí)期刊《神經(jīng)元》上，并創(chuàng)造了投稿后七天就被基本接受的紀(jì)錄。

厚積薄發(fā) 邁向輝煌

1996年起卓敏開(kāi)始正式在華盛頓大學(xué)任教，并參與建立了華盛頓大學(xué)第一個(gè)痛覺(jué)研究中心。此時(shí)他打算將自己在痛覺(jué)和突觸可塑性方面的知識(shí)結(jié)合起來(lái)探索脊髓背角（spinal cord dorsal horn）的相應(yīng)變化。他領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)了脊髓背角中的沉默突觸（silent synapse）以及其在慢性疼痛傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用，這也為脊髓感覺(jué)傳導(dǎo)系統(tǒng)中易化調(diào)節(jié)的G蛋白耦連通路提供了分子層面的解釋。之后他的研究成果進(jìn)一步指出AMPA受體（主要介導(dǎo)突觸后電流）以及蛋白質(zhì)PDZ的聯(lián)系在傳導(dǎo)痛覺(jué)中起到了決定作用，因此通過(guò)抑制他們的聯(lián)系可以起到很好的疼痛緩解作用。這一系列工作均發(fā)表在世界頂級(jí)的《自然》、《自然·神經(jīng)科學(xué)》等雜志上。

在華盛頓大學(xué)期間卓敏還與麻省理工學(xué)院的劉國(guó)松以及普林斯頓的錢卓教授合作完成了在美國(guó)備受關(guān)注的“聰明鼠”項(xiàng)目。通過(guò)在小鼠前腦神經(jīng)元中增強(qiáng)NMDANR2B受體的表達(dá)可以提高海馬中長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）的水平，從而提高其學(xué)習(xí)記憶能力。這一成果被美國(guó)《紐約時(shí)報(bào)》、《華盛頓郵報(bào)》等主流媒體爭(zhēng)相報(bào)道，一時(shí)間成為眾人矚目的焦點(diǎn)，能否用生物科技讓人變得更聰明的問(wèn)題也引起人們的思考。同時(shí)，卓敏教授開(kāi)始探尋過(guò)度聰明是否是進(jìn)化上的一個(gè)劣勢(shì)，他發(fā)現(xiàn)NR2B受體的過(guò)量表達(dá)同時(shí)也會(huì)引起慢性疼痛的增強(qiáng)，這第一次揭示了前腦中的NMDA受體在持續(xù)性疼痛中扮演的角色。由于這一系列在痛覺(jué)研究方面的貢獻(xiàn)，卓敏教授被輝瑞等多家跨國(guó)藥企聘請(qǐng)為科學(xué)咨詢委員會(huì)成員，進(jìn)行科研合作并提供專業(yè)意見(jiàn)。由于在科研上的突出貢獻(xiàn)，卓敏在華盛頓大學(xué)短短五年內(nèi)由助理教授晉升為終身正教授，當(dāng)時(shí)38歲。

2003年，卓敏教授被邀請(qǐng)加入加拿大多倫多大學(xué)擔(dān)任終身教授，同時(shí)任EJLB基金會(huì)和加拿大國(guó)立研究院特聘教授及加拿大國(guó)家研究教授，由此開(kāi)始了嶄新的研究生涯。他將自己的研究重心放在大腦前扣帶回（簡(jiǎn)稱ACC，AnteriorCingulate Cortex）的突觸可塑性上，這一區(qū)域被廣泛認(rèn)為在痛覺(jué)傳導(dǎo)過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用。他們首先發(fā)現(xiàn)了ACC區(qū)域能產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程減弱（LTD）的雙向可塑性，并闡述了相關(guān)分子機(jī)制，為慢性疼痛以及慢性疼痛相關(guān)的情緒紊亂提供了病理學(xué)證據(jù)，同樣也為這類病癥的治愈提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。在這之前，人們普遍傾向于在脊髓以及背根神經(jīng)節(jié)（DRG）上尋找慢性疼痛的治療靶點(diǎn)，而卓敏另辟蹊徑，揭示出大腦中潛在的疼痛治療靶點(diǎn)，這一成果為從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的科學(xué)家提供了新的研究思路。卓敏認(rèn)為：“神經(jīng)學(xué)家要敢于挑戰(zhàn)現(xiàn)有的知識(shí)和既定概念，這樣才能更深刻地了解腦的奧秘；創(chuàng)新能力是科研領(lǐng)導(dǎo)者的必備素質(zhì)。”

卓敏教授及其研究小組還在ACC區(qū)域中損傷相關(guān)增強(qiáng)的分子機(jī)制模型研究中作出了貢獻(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠截肢模型中其大腦ACC區(qū)域中長(zhǎng)時(shí)程減弱（LTD）的水平有明顯降低甚至接近消失，于是他們提出這種去抑制的現(xiàn)象可能是導(dǎo)致幻肢痛（phantom pain）的分子機(jī)制。而在受傷相關(guān)疼痛的研究中，他們發(fā)現(xiàn)Ⅰ型腺苷酸環(huán)化酶（AC1，adenylyl cyclase subtype 1）在催化神經(jīng)損傷后長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（nerveinjury-related LTP）的過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用。他們使用AC1基因敲除小鼠檢驗(yàn)其對(duì)不同種類疼痛的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)急性疼痛反應(yīng)正常，而對(duì)神經(jīng)損傷以及其他藥物介導(dǎo)的炎癥幾乎沒(méi)有產(chǎn)生反應(yīng)，這證明AC1可以作為治療慢性疼痛的藥物靶點(diǎn)。而與其他常規(guī)靶點(diǎn)相比AC1并不會(huì)影響與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）過(guò)程，具有更好的疾病針對(duì)性。于是，通過(guò)藥物設(shè)計(jì)以及化學(xué)篩選的方法，卓敏教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了NB001作為AC1的抑制劑，這種藥物的突出優(yōu)點(diǎn)在于它只對(duì)AC1有強(qiáng)大的抑制功能而不會(huì)影響其他類型的腺苷酸環(huán)化酶，減少了可能存在的副作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NB001的確具有良好的鎮(zhèn)痛效果，卓敏已經(jīng)開(kāi)始和企業(yè)合作推動(dòng)NB001的臨床試驗(yàn)。

幾十年深耕于神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域研究，卓敏教授的科研成績(jī)單令人注目。他在國(guó)際權(quán)威雜志《自然》、《科學(xué)》、《神經(jīng)元》、《自然-神經(jīng)學(xué)》、《神經(jīng)科學(xué)雜志》上發(fā)表研究論文200余篇、綜述24篇。論文被引用近1000余篇次，h因子是60。他主編了第一本分子疼痛的英文教科書(shū)，由高等教育出版社與世界最大科技出版社之一的德國(guó)斯普林格（Springer）出版社聯(lián)合出版。他己擁有5項(xiàng)有關(guān)新藥研制的國(guó)際及美國(guó)專利。2009年卓敏教授當(dāng)選加拿大皇家科學(xué)院院士，這是科學(xué)家在加拿大所能獲得的極高榮譽(yù)。

回國(guó)奉獻(xiàn) 奮斗不止

2005年開(kāi)始，卓敏把很大的精力投入到國(guó)內(nèi)的研究和人才培養(yǎng)方面，科研、育人之外還以各種方式積極促進(jìn)國(guó)際間的交流與合作，為發(fā)現(xiàn)那個(gè)沒(méi)有疼痛和焦慮的世界匯聚更多的力量。

卓敏教授創(chuàng)辦了第一份開(kāi)源國(guó)際痛覺(jué)研究雜志《MolecularPain》及《Molecular Brain》，他也因此成為為數(shù)不多的參與創(chuàng)辦科學(xué)核心期刊的華人科學(xué)家，還同時(shí)擔(dān)任具有國(guó)際影響力的《神經(jīng)化學(xué)》雜志的執(zhí)行主編。除此之外，他還創(chuàng)辦了Association for the Study of Neurons and Diseases（簡(jiǎn)稱AND）的國(guó)際性科學(xué)組織，并定期舉辦年會(huì)共同探討最新科研進(jìn)展，促進(jìn)了與會(huì)科學(xué)家之間展開(kāi)卓有成效的合作，該會(huì)議迄今已舉辦超過(guò)十年，產(chǎn)生了廣泛而深遠(yuǎn)的影響。他認(rèn)為，國(guó)際合作一方面可以增強(qiáng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的可靠性，通過(guò)重復(fù)試驗(yàn)來(lái)反復(fù)驗(yàn)證結(jié)果；同時(shí)也能為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)賦予更多的綜合性，提供各種不同的證據(jù)從各個(gè)方面進(jìn)行推理證明。國(guó)際合作過(guò)程中還可以最大限度地整合資源，發(fā)揮不同實(shí)驗(yàn)室各自的長(zhǎng)處以達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的目的。在這樣一個(gè)不同文化交融的環(huán)境中也能激發(fā)出更多創(chuàng)新的觀點(diǎn)，更有利于推動(dòng)科研的進(jìn)一步發(fā)展。

國(guó)內(nèi)研究方面，近幾年卓敏教授的研究興趣轉(zhuǎn)向了疼痛和焦慮的相互聯(lián)系方面并取得了重大突破，這方面工作很大一部分是他在西安交通大學(xué)創(chuàng)立的神經(jīng)和疾病研究中心完成的。他發(fā)現(xiàn)在小鼠的疼痛和焦慮模型中其大腦的ACC區(qū)域均出現(xiàn)了前突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（pre-LTP），這直接證明了二者的相關(guān)性。2015年最新發(fā)表的《神經(jīng)元》雜志上刊登了相關(guān)研究文章。為什么從疼痛領(lǐng)域研究轉(zhuǎn)向焦慮領(lǐng)域研究，卓敏說(shuō)：“很久以來(lái)，大多數(shù)科學(xué)家都將疼痛理解為單純的感覺(jué)，并且致力于從減輕生理反應(yīng)上來(lái)緩解患者的疼痛，而忽略了疼痛在精神層面上影響的研究。數(shù)據(jù)表明越來(lái)越多患有慢性疼痛的患者經(jīng)常感到焦慮并患上精神疾病。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為精神疾病，如抑郁癥、阿茲海默癥只是由遺傳缺陷導(dǎo)致的，也就是說(shuō)一個(gè)‘壞的基因是致病的唯一因素”。他認(rèn)為，如果慢性痛引起了大腦中足夠多的變化，那么人也有可能患上精神疾病。因此，人們需要從認(rèn)知和精神健康角度去理解和治療疼痛。

對(duì)后輩的培養(yǎng)也是卓敏科研工作的另一個(gè)重要內(nèi)容。他在美國(guó)華盛頓大學(xué)和加拿大多倫多大學(xué)任教的十余年間，培養(yǎng)出魏峰（現(xiàn)任美國(guó)馬里蘭大學(xué)終身教授）、招明高（現(xiàn)任第四軍醫(yī)大學(xué)教授，藥理學(xué)教研室主任、長(zhǎng)江學(xué)者）、伍龍軍（現(xiàn)任美國(guó)羅格期大學(xué)助理教授）、陳濤（現(xiàn)任西安交通大學(xué)教授）等一批優(yōu)秀的神經(jīng)科學(xué)家。

近幾年，卓敏教授把主要精力放在積極參與到國(guó)內(nèi)的科研建設(shè)上，他目前擔(dān)任西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究員神經(jīng)和疾病研究中心主任，取得了一系列令人矚目的科研成果。自2005年起還擔(dān)任中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金委海外評(píng)審主持人。

科學(xué)無(wú)止境，在探索一個(gè)沒(méi)有痛苦和焦慮的世界的路上，卓敏教授將再接再厲，做出更大貢獻(xiàn)。