致力于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新研究

肖延勝

從1982年進(jìn)入南開大學(xué)選擇遺傳學(xué)專業(yè)開始，幾十年張豐雪一直在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不斷累積。量變到達(dá)一定程度會發(fā)生質(zhì)的飛躍，從專業(yè)知識的學(xué)習(xí)到科學(xué)研究中的不斷發(fā)現(xiàn)，這種變化始終伴隨著張豐雪。

量變到質(zhì)變的學(xué)生時代

1986年獲得南開大學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)學(xué)士學(xué)位后，張豐雪成為河北農(nóng)業(yè)大學(xué)林學(xué)院的一名助教。3年后再次考取母校的細(xì)胞遺傳學(xué)專業(yè)的研究生，畢業(yè)后繼續(xù)在河北農(nóng)業(yè)大學(xué)林學(xué)院擔(dān)任教職工作。在不斷學(xué)習(xí)、工作的錘煉下，他為自已未來的研究打下了扎實的專業(yè)基礎(chǔ)。近20年的量的積累持續(xù)發(fā)酵，張豐雪學(xué)生時代的質(zhì)變也正在醞釀中。

1999年，張豐雪赴美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校研究生院，在這里攻讀細(xì)胞生物學(xué)博士學(xué)位。4年的學(xué)習(xí)過程，也是他學(xué)習(xí)階段的質(zhì)變時期，一系列科研成果的出現(xiàn)是質(zhì)變最有力的說明。

讀博期間，張豐雪開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)了蛋白酶體受代謝因子如O-GlcNAc修飾和cAMP/PKA磷酸化的調(diào)節(jié)，建立了蛋白酶體介導(dǎo)的外周蛋白降解在維持正常血糖水平中的作用，為進(jìn)一步研究蛋白酶體在諸多人類疾病中的作用打開了一扇新的大門。不僅如此，他還建立了蛋白酶體，OGT及PKA的活性分析系統(tǒng)，并對GK O-GlcNAcase的顯性負(fù)性突變進(jìn)行了序列分析并定性。 期間，他還參與研究了O-GlcNAc修飾和蛋白酶體抑制在老年性疾病如白內(nèi)障、肌肉萎縮等中的病理作用。相關(guān)研究內(nèi)容刊登在《細(xì)胞》（Cell）、《生物化學(xué)與生物物理研究通訊 》（Biochem Biophys Res Commun）等國際權(quán)威雜志上。

量變到質(zhì)變的科研時期

博士后研究結(jié)束后，張豐雪進(jìn)入美國南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)擔(dān)任助理研究教授（Research Assistant Professor）。期間他發(fā)現(xiàn)了全新的pim1激酶對mTOR的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在細(xì)胞癌變中的作用，探討了pim1激酶作為新的前列腺癌治療標(biāo)靶的可行性。

2009年到2012年間，張豐雪在美國佐治亞健康科學(xué)大學(xué)擔(dān)任助理教授（Assistant Professor）期間，研究了O-GlcNAc蛋白修飾和蛋白酶體的調(diào)節(jié)在糖尿病血管并發(fā)癥中的作用，他發(fā)現(xiàn)O-GlcNAc和Hsp90在內(nèi)皮細(xì)胞中的交互作用。張豐雪還首次探討了一個通過抑制N-聯(lián)多聚糖的生物合成來抑制細(xì)胞死亡和慢性炎癥反應(yīng)的全新機(jī)制，提出這個機(jī)制對缺血/再灌注心臟的保護(hù)作用。在這里，張豐雪還啟動了脂肪酸誘導(dǎo)的慢性血管炎癥反應(yīng)機(jī)制和HDAC6的外信號調(diào)節(jié)控制及其在血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架動態(tài)變化中作用的研究。

2013年，張豐雪被電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院引進(jìn)，就職于電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院/四川省人民醫(yī)院器官移植研究所，開始著手籌建糖尿病及心血管病研究的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實驗室。在海外學(xué)習(xí)、工作多年的張豐雪回到國內(nèi)，開始又一次的質(zhì)變。依托電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，未來他將致力于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究領(lǐng)域，希望從分子及細(xì)胞水平，探討糖尿病及其它危險因素誘發(fā)的心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，為建立新的臨床治療方案尋求突破。

國外主要科研成果

張豐雪在美國長期從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究工作，內(nèi)容主要涉及糖尿病、心血管病等目前影響人類健康的主要疾病，并在對這些疾病的研究中做出了以下重大發(fā)現(xiàn)。

蛋白酶體的調(diào)節(jié)控制

蛋白酶體是細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的由多個蛋白酶組成的復(fù)合體，約占細(xì)胞總蛋白量的1%，作為細(xì)胞內(nèi)主要的蛋白降解機(jī)制，它在清除細(xì)胞內(nèi)異常蛋白以及老化、氧化損傷蛋白中起著重要作用，被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)的“清潔工”，對維持細(xì)胞正常功能起著不可替代的作用。大量的研究表明，對蛋白酶體的抑制會導(dǎo)致異常蛋白及氧化損傷蛋白的積累，嚴(yán)重時導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。這個過程被認(rèn)為與各種老年病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。由于對蛋白酶體的調(diào)節(jié)控制知之甚少，蛋白酶體在疾病發(fā)生中的確切作用尚不清楚。張豐雪通過研究提出了O-聯(lián)葡糖胺（O-GlcNAc）修飾可能通過抑制蛋白酶體的活性在β-細(xì)胞衰竭及糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用。隨后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了首個蛋白酶體的激活機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)首次將蛋白酶體的活性調(diào)節(jié)與細(xì)胞外信號聯(lián)系起來，對于進(jìn)一步研究蛋白酶體在老年性疾病中尤其是心血管病和老年性癡呆中的作用至關(guān)重要。由于這些發(fā)現(xiàn)，張豐雪和他的研究團(tuán)隊被在生物學(xué)領(lǐng)域核心期刊《生理學(xué)》（Physiology）雜志邀請撰寫特約綜述。

Pim1激酶在癌癥發(fā)生中的作用

Pim 1激酶被懷疑和前列腺癌及白血病的發(fā)病有關(guān)，為了證明Pim1在癌癥發(fā)生中的作用，張豐雪對Pim1和mTor通路的激活進(jìn)行了研究，他發(fā)現(xiàn)Pim1可以象Akt一樣磷酸化修飾PRAS40從而釋放并激活mTor的活性，因此，通過刺激細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的翻譯以及細(xì)胞分裂，Pim1可以促進(jìn)細(xì)胞癌化。這一發(fā)現(xiàn)為發(fā)展抗癌藥物-Pim1抑制劑奠定了理論依據(jù)。目前，已有幾個研究小組正在致力于Pim1抑制劑的研發(fā)。

國內(nèi)的科研工作

回到國內(nèi)后，張豐雪致力于建立一個世界一流的糖尿病及血管病變的細(xì)胞及分子生物學(xué)實驗室方面的工作。他希望借此推動我國在這個關(guān)鍵領(lǐng)域的研究，以期找到預(yù)防及治療這一重大疾病的新方法。主要研究工作的推進(jìn)方面，他們將在以下幾個方面，從全新的視角來闡述糖尿病及心血管病變發(fā)病的分子機(jī)制。

一方面，實驗室將證明O-GlcNAc抑制proteasome是糖尿病合并血管并發(fā)癥的主要誘因之一。這部分內(nèi)容包括三點：一是從探討細(xì)胞內(nèi)O-GlcNAc修飾的調(diào)節(jié)機(jī)制，并證明高糖引起的O-GlcNAc修飾提高在糖尿病血管病變/糖尿病并發(fā)癥中的決定性作用；二 是探討熱激蛋白Hsp90與O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）的相互作用，進(jìn)一步確定O-GlcNAc修飾的生物學(xué)意義；三是探討蛋白酶體活性的調(diào)節(jié)機(jī)制，證明蛋白酶體活性異常在血管病變中的重要作用。

除了上述課題外，另一方面，他們還將其研究擴(kuò)展到了其它心血管病的重要領(lǐng)域，以揭示心血管病變的分子及細(xì)胞機(jī)制，以期找出對這一重大疾病的預(yù)防及治療的新方法。這部分研究將對四個方向進(jìn)行探討。一是探討血管內(nèi)皮細(xì)胞中組蛋白去乙酰化酶-6（HDAC6）的外信號調(diào)節(jié)、及其對內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞骨架重排及血管內(nèi)皮通透性的影響；二是探討高脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）引起的血管慢性炎癥反應(yīng)機(jī)制、及其在血管病變中的作用；三是探討多聚糖（oligosaccharide）生物合成及N-聯(lián)糖基化（N-glycosylation）抑制引起的抗細(xì)胞死亡的分子機(jī)制、證明其對缺血/再灌注心臟心肌細(xì)胞的保護(hù)意義，并據(jù)此開發(fā)抗細(xì)胞死亡的小分子抑制劑；四是探討通過抑制多聚糖生物合成及N-聯(lián)糖基化抑制慢性炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制。

量變到質(zhì)變的飛躍，是每一個選擇走科研道路的人渴望實現(xiàn)的夢想。張豐雪通過辛勤耕耘實現(xiàn)了這個夢想，并正在為下一次的飛躍全力以赴。