延期手術(shù)對(duì)進(jìn)展期直腸癌新輔助治療后腫瘤降期及術(shù)后并發(fā)癥的影響

張 斌 汪 昱

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院普外科 上海 200233）

根據(jù)本院實(shí)際情況，回顧分析自2007年－2012年期間行新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)的進(jìn)展期直腸癌患者，根據(jù)其新輔助治療與手術(shù)間隔的長(zhǎng)短分為延期手術(shù)組（10周以上）和對(duì)照組（6周以內(nèi)），通過(guò)比較兩組患者腫瘤降期及術(shù)后并發(fā)癥，來(lái)初步評(píng)估延期手術(shù)對(duì)于接受新輔助治療的直腸癌患者的影響。

1 材料與方法

1．1 研究對(duì)象：回顧分析2007年1月－2012年12月我科收治的，經(jīng)體查、病理及影像學(xué)確診的成人低位進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者。選擇進(jìn)展期低位直腸癌進(jìn)行新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)的患者，根據(jù)術(shù)前新輔助治療與手術(shù)之間的時(shí)間間隔長(zhǎng)短分為延期組和對(duì)照組，延期組間隔為10周以上，對(duì)照組為6周以內(nèi)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)展期直腸癌患者，臨床分期為T3－4N0及任何T，N1－2，距肛門12厘米以內(nèi)的腫瘤，術(shù)前完成至少兩個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療（包含放化療）患者，根治手術(shù)方式遵循根治性切除的原則，至少達(dá)到R1切除，術(shù)后至少完成4個(gè)放化療治療周期，術(shù)后隨訪資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：新輔助治療不規(guī)范，包括用藥不規(guī)范及治療周期不規(guī)范；根治手術(shù)未達(dá)到R0或R1切除標(biāo)準(zhǔn)；術(shù)前或者術(shù)中探查有轉(zhuǎn)移者。

最終75例患者納入分析，按照新輔助治療結(jié)束至手術(shù)日期的時(shí)間間隔分為兩組，大于10周（含10周）的為延期組，小于6周（含6周）的為對(duì)照組。延期組32例，對(duì)照組43例。其中延期組男性21例，女性11例，新輔助治療結(jié)束與手術(shù)的時(shí)間間隔平均為11．85周，對(duì)照組男性30例，女性13例，時(shí)間間隔平均為5．37周。

1．2 治療方法

1．2．1 新輔助治療方案：根據(jù)記錄的病例資料，放療采用分割照射，每周照射5Gy，共5周，總劑量25Gy?；煵捎?－Fu單藥，在第一及第五周放療時(shí)，采用靜脈5－Fu＋LV滴注（5－FU：400mg／m2／day；Leucovorin：20mg／m2／day），連續(xù)5天。11例患者因全身情況等原因，采用單純放療。

1．2．2 手術(shù)方式：兩組患者根據(jù)腫瘤距肛緣的位置選擇手術(shù)方式，根治術(shù)式包括經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除、經(jīng)腹前切除以及Hartmann手術(shù)，不能根治切除直腸癌患者采用姑息切除＋乙狀結(jié)腸造瘺，不能切除直腸原發(fā)病灶患者采用單純乙狀結(jié)腸造瘺術(shù)。

1．2．3 術(shù)后病人給予常規(guī)的輔助化療，其具體方案包含：標(biāo)準(zhǔn)的Folfox6或Folfox4方案，4－6個(gè)周期；單純5－Fu為主的化療方案：5－Fu為主的靜脈輔助化療方案，采用靜脈5－Fu滴注（5－FU：400mg／m2／day；Leucovorin：20mg／m2／day），連續(xù)5天，28天重復(fù)為一周期，共4－6個(gè)周期。

1．3 記錄資料及檢測(cè)指標(biāo)

1．3．1 新輔助治療后腫瘤檢測(cè)指標(biāo)：查閱兩組患者的新輔助治療前后肛指檢查、腸鏡檢查、影像學(xué)檢查等資料，記錄評(píng)估腫瘤大小、測(cè)量腫瘤最大直徑、侵犯的層次、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根據(jù)上述結(jié)果，采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估（詳見(jiàn)表1）。

表1 RECIST標(biāo)準(zhǔn)

1．3．2 手術(shù)治療后觀測(cè)指標(biāo)：記錄兩組手術(shù)治療后不良事件（adverse event，AE）的比較。評(píng)估不良事件的指標(biāo)采用WHO分級(jí)方法（詳見(jiàn)表2），包括術(shù)后骨髓抑制包括：白細(xì)胞降低、貧血、血小板降低、肝腎功能損害、感染相關(guān)并發(fā)癥（包括腹腔感染，切口感染，肺部感染，尿路感染）。同時(shí)統(tǒng)計(jì)吻合口相關(guān)并發(fā)癥。

1．3．3 記錄手術(shù)后病理資料，通過(guò)調(diào)取患者術(shù)后病理的切片，請(qǐng)兩名病理科醫(yī)師同時(shí)評(píng)估，兩者結(jié)果如有很大差異，再請(qǐng)第三位高年資醫(yī)師評(píng)估，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)圖1。

表2 WHO不良事件分級(jí)方法

圖1 新輔助治療后病理學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

A（完全反應(yīng)）無(wú)活的癌細(xì)胞殘留；B（中度反應(yīng)）單個(gè)或小簇癌細(xì)胞殘留；C（輕度反應(yīng)）殘留癌灶，間質(zhì)纖維化；D（反應(yīng)不良）僅少數(shù)或未見(jiàn)癌細(xì)胞消退。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS18．0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0．05時(shí)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩組存在差異。

1．5 病理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)評(píng)估通過(guò)調(diào)取患者術(shù)后病理的切片，請(qǐng)兩名病理科醫(yī)師同時(shí)評(píng)估，兩者結(jié)果如有很大差異，再請(qǐng)第三位高年資醫(yī)師評(píng)估。

2 結(jié) 果

2．1 分析比較延期組和對(duì)照組的臨床資料：其結(jié)果表明延期組和對(duì)照組患者在其性別，年齡，術(shù)前T分期和N分期分期等臨床資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者術(shù)前一般臨床資料對(duì)比

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2．2 新輔助治療前后兩者腫瘤體積縮小情況：延期手術(shù)組和對(duì)照組在新輔助治療后，通過(guò)CT或MRI測(cè)量腫瘤直徑差值的變化。延期組手術(shù)前腫瘤平均縮小了2．5厘米，縮小58．1%，對(duì)照組手術(shù)前腫瘤評(píng)估，直徑平均縮小了2．0厘米，縮小48．7%，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．02），詳見(jiàn)表4。

表4 新輔助治療后癌腫直徑差值比較

2．3 兩組腫瘤降期情況：根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估中，延期組術(shù)前無(wú)一例疾病進(jìn)展（PD），臨床完全緩解（CR）4例（12．5%），部分緩解（PR）21例（65．6%），疾病穩(wěn)定（SD）7例（21．9%），相比之下對(duì)照組完全緩解及部分緩解比例均低于延期組，1例患者甚至出現(xiàn)疾病進(jìn)展，但兩組差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．27）詳見(jiàn)表6。術(shù)后病理學(xué)評(píng)估則發(fā)現(xiàn)，延期組完全反應(yīng)及中度反應(yīng)患者超過(guò)70%，而對(duì)照組兩者相加比例不超過(guò)40%，（P=0．03），詳見(jiàn)表5。

表5 新輔助治療前后兩組腫瘤降期情況

表6 兩組術(shù)后不良事件的比較

2．4 兩組術(shù)后不良事件（AE）比較：從表6統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明，延期組與對(duì)照組在術(shù)后骨髓抑制、肝腎功能損害的不良反應(yīng)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。延期組無(wú)術(shù)后吻合口瘺，對(duì)照組2例吻合口瘺（P=0．22）。延期組15．5%的患者出現(xiàn)術(shù)后感染，且均為Ⅰ－Ⅱ度感染，無(wú)一例出現(xiàn)嚴(yán)重感染；而對(duì)照組Ⅰ－Ⅱ度感染患者比例高出延期組一倍有余，7%的患者甚至出現(xiàn)Ⅲ－Ⅳ度感染（P=0．04）。提示新輔助治療后延期手術(shù)并不增加患者的近期手術(shù)并發(fā)癥，在術(shù)后感染上甚至優(yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

直腸癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前已成全世界第三位常見(jiàn)惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例近120萬(wàn)，死亡人數(shù)高達(dá)60萬(wàn)［1，2］。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為對(duì)于進(jìn)展期直腸癌患者，術(shù)前新輔助治療可以使腫瘤明顯降期，提高R0切除的概率，部分不可手術(shù)的病人獲得再次手術(shù)的機(jī)會(huì)，并且能夠殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)，并且對(duì)于低位直腸癌病人可以提高其保肛率，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存［3－5］。

對(duì)于新輔助治療后的手術(shù)時(shí)機(jī)問(wèn)題，有學(xué)者提出了延期手術(shù)的概念。延期手術(shù)概念的提出最早是基于某些非隊(duì)列研究的結(jié)果，這些研究中的患者因?yàn)樯眢w狀況差，或是腫瘤已是局部晚期，無(wú)法耐受手術(shù)或行手術(shù)切除，只能行放療或化療［6］，有研究者發(fā)現(xiàn)大部分患者出現(xiàn)腫瘤實(shí)體的縮小是在開(kāi)始放療后4個(gè)月（相當(dāng)于10周時(shí)間間隔）達(dá)到最大緩解，而30－40%的患者甚至直到5－8個(gè)月才能達(dá)到最大緩解，進(jìn)一步拉大手術(shù)與新輔助治療之間的時(shí)間間隔，可以顯著提高患者腫瘤緩解率。我們的研究發(fā)現(xiàn)，延期組腫瘤退縮程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，其直接反應(yīng)在腫瘤直徑的縮小以及術(shù)后病理的評(píng)估上。因?qū)τ谶@些患者，延長(zhǎng)新輔助治療和手術(shù)之間的時(shí)間間隔，進(jìn)行放化療后不必急于手術(shù)，可以持續(xù)觀察，待腫瘤充分降期，同時(shí)使患者全身狀況的到更多改善，這樣既能提高根治性切除的幾率，也能增加手術(shù)安全性，降低并發(fā)癥和死亡率。

相對(duì)于延長(zhǎng)時(shí)間間隔后的手術(shù)難度來(lái)講，術(shù)后并發(fā)癥的影響也是一個(gè)至關(guān)重要的考量。延期手術(shù)等待太長(zhǎng)時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致組織過(guò)度纖維化，增加手術(shù)切除的難度，從而會(huì)產(chǎn)生是否會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的擔(dān)憂。然而，在我們的研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種情況，延期組與對(duì)照組在術(shù)后骨髓抑制、肝腎功能損害的不良反應(yīng)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示新輔助治療后延期手術(shù)并不會(huì)增加患者的近期手術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后感染的發(fā)生率甚至低于對(duì)照組。較長(zhǎng)的時(shí)間間隔也可能使病人可以從新輔助治療的毒性中恢復(fù)?；诂F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，延期手術(shù)是安全的。

盡管目前研究?jī)A向于延長(zhǎng)新輔助治療與直腸癌手術(shù)之間的間隔，但仍有幾個(gè)問(wèn)題需要回答，首先延期多久才最恰當(dāng)，大于12周或是16周？目前的間隔時(shí)間通常是依據(jù)研究者的選擇，而且往往是回顧性研究為主，這也是我們研究存在的不足，盡管我們?cè)谌虢M患者的挑選上制定了多條準(zhǔn)入和排除標(biāo)準(zhǔn)，但仍然不能忽視可能存在的偏倚，術(shù)前手術(shù)間隔不能完全統(tǒng)一，所以所謂的延期手術(shù)還很難明確一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。其次什么樣的術(shù)前治療方案才能獲得最佳的效果，隨著奧沙利鉑的引入，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始采用含有奧沙利鉑的新輔助方案，增加有效率，但奧沙利鉑引起的肝損同樣不可忽視，因此如何選擇合適的方案有待研究。因此，需要大樣本的前瞻隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證延期手術(shù)的價(jià)值。

［1］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al．Global cancer statistics．CA Cancer J Clin，2011，61：69－90．

［2］ Siegel R，Ward E，Brawley O，et al．Cancer statistics，2011：the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths．CA Cancer J Clin，2011，61：212－236．

［3］ 肖?。螺o助化療治療結(jié)直腸癌療效觀察［J］．醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2008，21（7）：792．

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［6］ Lim YK，Law WL，Liu R，Poon JT，F(xiàn)an JF，Lo OS：Impact of neoadjuvant treatment on total mesorectal excision for ultra－low rectal cancers．World J Surg Oncol 2010；8：23．