鹽酸美金剛的合成進(jìn)展

高 寧， 朱 平＊， 吳月俠， 秦正國(guó)， 李安平，2

（1.山西振東安特生物制藥有限公司，山西 晉中 030621；2.山西中醫(yī)學(xué)院，山西 晉中 030619）

阿爾茨海默癥（alzheimer’s disease，AD）是一種不可逆的、記憶力衰退的腦部疾病，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性的認(rèn)知障礙，與行為和神經(jīng)的紊亂以及功能障礙相關(guān)聯(lián)。這種神經(jīng)退行性疾病是老年人常見(jiàn)的疾病之一［1］。目前，已經(jīng)證實(shí)全世界大約有3 560萬(wàn)人患有AD，這一數(shù)字預(yù)期到2030年將達(dá)到6 570萬(wàn)，到2050年更高達(dá)1.2億［1］。AD的治療藥物主要分為2類(lèi)：膽堿酯酶抑制劑和N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑［2］。其中，他克林（tacrine）、卡巴拉?。╮ivastigmine）、加蘭他敏（galantamine）和多奈哌齊（donepezil）（見(jiàn)圖1）是膽堿酯酶抑制劑，它們主要是增加腦部乙酰膽堿的濃度和興奮性［3］。美金剛（memantine）（見(jiàn)圖1）是NMDA受體拮抗劑，它主要減少興奮性谷氨酸的毒性作用［4］。鹽酸美金剛（memantine hydrochloride）是一種中低度親和力、電壓依賴(lài)性和非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體拮抗劑，它是由德國(guó)Merz公司開(kāi)發(fā)的用于治療中重度AD的藥物，用以改善 AD患者的認(rèn)知和行為障礙［5－7］。隨著我國(guó)人口老齡化程度的不斷加深，AD的患病率也在逐年提高，因此，治療阿爾茨海默癥藥物鹽酸美金剛的研發(fā)顯示出很好的市場(chǎng)前景。本文對(duì)鹽酸美金剛的合成進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期得到環(huán)保安全的合成工藝，實(shí)現(xiàn)其規(guī)?；a(chǎn)。

圖1 他克林（tacrine）、卡巴拉?。╮ivastigmine）、加蘭他敏（galantamine）、多奈哌齊（donepezil）和美金剛（memantin）的結(jié)構(gòu)

1 合成方法

1.1 尿素法（合成路線見(jiàn)第26頁(yè)圖2中scheme③）

1，3－二甲基金剛烷經(jīng)溴化得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，此中間體與尿素發(fā)生取代反應(yīng)，得到N－3，5－二甲基金剛烷－1－基尿素，并經(jīng)乙二醇水解得美金剛胺，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛［8］。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于原料尿素易得，所需試劑對(duì)環(huán)境毒害較小，尤其是1－溴－3，5－二甲基金剛烷的酰胺化和醇解反應(yīng)所得的中間產(chǎn)物無(wú)需分離，直接“一鍋法”反應(yīng)即可，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟［9］。但是，在1－溴－3，5－二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應(yīng)過(guò)程中，由于空間位阻較大，所以，當(dāng)溴取代尿素中的氫時(shí)，反應(yīng)難度較大，從而導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)收率較低，產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)成本較高。同時(shí)，在醇解過(guò)程中，脲類(lèi)化合物酰胺基團(tuán)中的碳原子形成C＋的活性較差，導(dǎo)致醇解效率降低，因而所需的反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)條件苛刻，最終使反應(yīng)的總收率僅達(dá)31%，不適合規(guī)模化生產(chǎn)。

圖2 鹽酸美金剛的合成路線

1.2 格氏法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme①）

1－溴－3，5－二甲基金剛烷與甲基鋰在超聲條件下反應(yīng)得到1－鋰－3，5－二甲基金剛烷。然后，將其與NH4Cl反應(yīng)得美金剛胺。最后，經(jīng)酸化成鹽，為鹽酸美金剛［10］。此法需要在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行，且需要超聲設(shè)備，操作條件比較苛刻，對(duì)操作者要求較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3 氯代法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme④）

以無(wú)水AlCl3作為催化劑，1，3－二甲基金剛烷經(jīng)叔丁基氯氯化為1－氯－3，5－二甲基金剛烷，再進(jìn)行乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，然后水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛［11－12］。這種方法的總收率達(dá)到76.1%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是，此法需在無(wú)水條件下進(jìn)行，且氯代過(guò)程中需不斷添加AlCl3。同時(shí)，由于叔丁基氯本身容易發(fā)生消去反應(yīng)，需要現(xiàn)場(chǎng)制備，不易操作，而氯代物1－氯－3，5－二甲基金剛烷自身活性又不高，導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，對(duì)反應(yīng)溫度要求比較嚴(yán)格，能耗較高。

1.4 甲酰胺法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme⑥）［13］

1，3－二甲基金剛烷和甲酰胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到1－甲酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛。此法在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量NO2氣體，導(dǎo)致后處理過(guò)程中需用大量的堿進(jìn)行中和。

1.5 直接氨化法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme⑦）［14］

1，3－二甲基金剛烷在溴素和乙腈的作用下，一步完成溴的取代反應(yīng)和Ritter反應(yīng)。中間產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接醇解和水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法的原料利用率不高，且這種“一鍋法”使多步反應(yīng)在同一容器中進(jìn)行，會(huì)產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，不易分離和控制。

1.6 硝化法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme⑤）

以N－羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）為催化劑，1，3－二甲基金剛烷經(jīng)硝化得到1－硝基－3，5－二甲基金剛烷。然后，經(jīng)Pd／C催化氫化還原為美金剛胺。最后，經(jīng)鹽酸酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。文獻(xiàn)［15］通過(guò)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)法考察了溫度、反應(yīng)時(shí)間、溶劑和催化劑對(duì)反應(yīng)過(guò)程中硝化產(chǎn)量、還原產(chǎn)量以及總產(chǎn)率的影響。這種方法在硝化反應(yīng)中以NHPI為催化劑，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，不需要使用溴素，對(duì)設(shè)備要求不高，同時(shí)避免了使用較大毒性的試劑，中間體不需純化，雜質(zhì)可在最后除去。但是，此法在催化氫化時(shí)存在較大的危險(xiǎn)性，且還原時(shí)間較長(zhǎng)（24h～72h）。

1.7 乙腈法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme②）

1，3－二甲基金剛烷在溴素作用下進(jìn)行取代得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，再經(jīng)乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷。然后，在堿性條件下水解。最后，酸化成鹽，為鹽酸美金剛。多篇文獻(xiàn)［16－17］報(bào)道了1，3－二甲基金剛烷的溴化過(guò)程，而1－溴－3，5－二甲基金剛烷是鹽酸美金剛合成過(guò)程中重要的中間體。文獻(xiàn)［18］改進(jìn)了其合成方法及后處理過(guò)程，發(fā)現(xiàn)了一種收率和純度較高的合成方法。在溴化過(guò)程中，如果反應(yīng)溫度過(guò)高，所需溴素量增加，生產(chǎn)成本提高；如果反應(yīng)溫度太低，所需反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，原料將有剩余。所以，在不加任何溶劑的情況下，選取40℃為最佳反應(yīng)溫度直接反應(yīng)。同時(shí)，在后處理時(shí)，如果直接旋蒸，將有一部分液溴殘留于反應(yīng)器中。通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)，加入正己烷能帶走殘留的溴素，且以2次為宜。這種后處理方法簡(jiǎn)單且能降低鹽酸美金剛的工藝成本。而文獻(xiàn)［19］在乙酰胺基化和水解反應(yīng)中，所用萃取溶劑為毒性大的苯，醇解溶劑為二甘醇，毒性較大且價(jià)格較為昂貴。同時(shí)，終產(chǎn)物在重結(jié)晶時(shí)所需試劑為易揮發(fā)、易燃的乙醇／乙醚混合溶劑，不易成規(guī)?；a(chǎn)。文獻(xiàn)［20］對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，在制取1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中進(jìn)行過(guò)濾、水解等步驟，避免了苯的使用；在水解過(guò)程中，以水替代二甘醇的使用；同時(shí)，在后處理時(shí)，以氯仿替代苯作萃取溶劑；且在鹽酸美金剛的純化過(guò)程中，以氯仿替代乙醇／乙醚混合溶劑，所用氯仿可回收套用，降低了生產(chǎn)成本，反應(yīng)總收率達(dá)到67.8%。上述改進(jìn)雖然在一定程度上顯示出了很大的優(yōu)越性，但是還存在許多不足。例如，在酰胺化反應(yīng)進(jìn)行到一定程度時(shí)會(huì)劇烈放熱，且當(dāng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行放大生產(chǎn)時(shí)，反應(yīng)不易控制，會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)。同時(shí)，在水解反應(yīng)和鹽酸美金剛純化過(guò)程中，所用溶劑為毒性較大的氯仿。鑒于以上不足，文獻(xiàn)［21］在此基礎(chǔ)上又進(jìn)行了改進(jìn)，優(yōu)化了鹽酸美金剛的合成方法。該文獻(xiàn)在酰胺化過(guò)程中加入了一定量的有機(jī)酸，能有效地解決乙酰胺基化過(guò)程中劇烈放熱帶來(lái)的危險(xiǎn)。同時(shí)，在醇解過(guò)程中所用萃取溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，減少了萃取溶劑對(duì)環(huán)境和人體的毒害。而在鹽酸美金剛粗產(chǎn)物的純化過(guò)程中，所用重結(jié)晶溶劑為極性溶劑和水的混合溶液，同樣也降低了溶劑對(duì)環(huán)境和人體的危害。

2 結(jié)論

綜上所述，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸美金剛的合成方法主要有尿素法、氯代法、格氏法、甲酰胺法、直接氨化法、硝化法和乙腈法。由于該藥物在現(xiàn)有的合成路線中存在一些弊端，例如，所用試劑（苯）對(duì)環(huán)境和人體的毒害較大、酰胺化過(guò)程存在很大的危險(xiǎn)等，因此，開(kāi)發(fā)環(huán)保安全的合成工藝并實(shí)現(xiàn)其規(guī)?；a(chǎn)顯示出很好的市場(chǎng)前景。通過(guò)鹽酸美金剛合成進(jìn)展的綜述研究，得到文獻(xiàn)［18］和文獻(xiàn)［21］結(jié)合的合成工藝。該工藝不僅后處理方法簡(jiǎn)單，解決了酰胺化過(guò)程中劇烈放熱帶來(lái)的危險(xiǎn)，還提供了對(duì)環(huán)境和人體傷害較小的萃取和重結(jié)晶試劑，且降低了鹽酸美金剛的工藝成本，最適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］ Touchon J，Lachaine J，Beauchemin C，et al.The impact of memantine in combination with acetylcholinesterase inhibitors on admission of patients with Alzheimer’s disease to nursing homes：cost－effectiveness analysis in France［J］.Eur J Health Econ，2014，15（8）：791－800.

［2］ Sulochana S P，Sharma K，Mullangi R，et al.Review of the validated HPLC and LC－MS／MS methods for determination of drugs used in clinical practice for Alzheimer’s disease［J］.Biomed Chromatogr，2014，28（11）：1431－1490.

［3］ Francis P T，Palmer A M，Snape M，et al.The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease：A review of progress［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1999，66（22）：137－147.

［4］ Farlow M R.NMDA receptor antagonists：A new therapeutic approach for Alzheimer’s disease［J］.Geriatrics，2004，59（6）：22－27.

［5］ Olivares D，Deshpande V K，Shi Y，et al.N－methyl daspartate（NMDA）receptor antagonists and memantine treatment for Alzheimer’s disease，vascular dementia and Parkinson’s disease［J］.Curr Alzheimer Res，2012，9（6）：746－758.

［6］ Sinforiani E，Pasotti C，Chiapella L，et al.Memantine in Alzheimer’s disease：Experience in an Alzheimer’s disease assessment unit［J］.Aging Clin Exp Res，2012，24（2）：193－196.

［7］ Lyseng－Williamson K A，Mckeage K.Once－daily memantine：A guide to its use in moderate to severe Alzheimer’s disease in the EU［J］.Drugs Aging，2013，30（1）：51－58.

［8］ Von Rague Schleyer P，Nicholas R D.Further example of the adamantine rearrangement［J］.Tetrahedron Lett，1961，2（9）：305－309.

［9］ 任會(huì)學(xué)，林吉茂，孫友敏，等.鹽酸美金剛胺的合成及表征［J］.化工中間體，2007（4）：1－4.

［10］George A，Kraus.Method for the synthesis of adamantane amines：US，5599998［P］.1997－02－04.

［11］周杏琴，曹?chē)?guó)憲，項(xiàng)景德，等.鹽酸美金剛胺的合成［J］.化工時(shí)刊，2005，19（3）：11－15.

［12］周杏琴，項(xiàng)景德，曹?chē)?guó)憲，等.一種美金剛胺鹽酸鹽的制備方法：中國(guó)，03132331.6［P］.2004－04－14.

［13］Huber F A，Gallo G，F(xiàn)averi C D.Process for the manufacture of memantine and intermediate product：WO，2009115334A2［P］.2009－09－24.

［14］王少仲，李建新，杜云，等.合成美金剛胺鹽酸鹽的方法：中國(guó)，200410013859.2［P］.2004－12－22.

［15］黃彬，敖桂珍，于健.鹽酸美金剛的合成工藝改進(jìn)［J］.中國(guó)藥業(yè)，2009，18（22）：17－18.

［16］Kovacic P，Roskos P D.Chemistry of N－h(huán)alamines：XIII：Amination of adamantanes and their precursors with trichloramine－aluminum chloride［J］.J Am Chem Soc，1969，91（23）：6457－6460.

［17］Sasaki T，Eguchi S，Katada T，et al.Synthesis of adamantane derivatives：37：A convenient and efficient synthesis of 1－azidoadamantane and related bridgehead azides，and some of their reactions［J］.J Org Chem，1977，42（23）：3741－3743.

［18］王飛龍，段義杰，范興山.鹽酸美金剛中間體I的合成［J］.山東化工，2013，42（8）：3－4.

［19］Mills J，Krumkalns E.Method for the synthesis of adamantyl secondary amines：US，3391142［P］.1968－07－02.

［20］鄒永，熊曉云，梅其炳.鹽酸美金剛的合成［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34（5）：213－214.

［21］劉興超，王棟，何佳.一種適合工業(yè)化制備鹽酸美金剛的方法：中國(guó)，201310556110.1［P］.2014－02－05.