抗炎保肝藥治療藥物性肝損傷的藥物經(jīng)濟學評價

王愛華，唐紅波，李心蕾，張 寧，馮 欣

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院藥劑科，北京100006

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)臨床常用的處理措施是給予抗炎保肝治療［1］。在治療DILI 取得療效的同時可能導(dǎo)致患者治療時間的延長和費用的增加。藥物經(jīng)濟學(pharmacoeconomy，PE)是將經(jīng)濟學原理和方法具體運用在藥物治療領(lǐng)域，是對一系列用藥方案進行選擇、判斷，從中找出最優(yōu)方案的有效工具。我們檢索文獻，對療效確切且在臨床中常用的5 種口服抗炎保肝藥物的療效和不良反應(yīng)進行藥物經(jīng)濟學分析，以期為臨床選擇治療方案、優(yōu)化衛(wèi)生資源和合理利用醫(yī)療經(jīng)費提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 檢索文獻和咨詢專家，并參考“國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄”(2009版)中肝病輔助治療藥物中保肝藥品種，將療效肯定且臨床常用的5 種抗炎保肝藥物納入本研究，具體包括硫普羅寧腸溶片、甘草酸二銨腸溶膠囊、水飛薊賓膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊和雙環(huán)醇片。

1.2 文獻檢索 檢索數(shù)據(jù)庫包括Cochrane 圖書館、PubMed、OVID、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫，年限為2001 年1 月-2014 年12 月。檢索主題詞或關(guān)鍵詞，中文數(shù)據(jù)庫檢索藥物性肝損傷、藥物性肝損害、藥物性肝病、藥物性肝炎、肝損傷、肝損害、甘草酸二銨、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓、硫普羅寧、天晴甘平、百賽諾、易善復(fù)、水林佳、凱西萊、不良反應(yīng)等;英文數(shù)據(jù)庫檢索drug-induced liver injury、Diammonium glycyrrhizinate、Bicyclol、Polyene Phosphatidyl choline、Silibinin、Tiopronin;匹配度為模糊。

1.3 文獻納入及排除標準 納入標準:(1)以上5 種藥物治療DILI 隨機對照臨床研究;(2)療效判定標準［2］為:顯效:臨床癥狀消失，血清生化指標恢復(fù)正常;有效:臨床癥狀消失(或改善)，血清生化指標較之前明顯好轉(zhuǎn);無效:治療后血清生化指標無明顯變化或未達到上述顯效或有效標準;(3)療程為4 周。排除標準:(1)聯(lián)合治療方案;(2)不符合上述入選標準。

1.4 模型結(jié)構(gòu) 藥物經(jīng)濟學常用且較為成熟的決策分析模型包括決策樹模型和馬爾科夫模型。決策樹模型是一種反映事件與決策事件變化而產(chǎn)生各種結(jié)果的動態(tài)模型。本研究納入的文獻均為急性DILI 模型，4周的療程顯示其時間跨度小，適合用決策樹模型分析。

1.4.1 決策樹模型:決策樹模型由決策點所產(chǎn)生的可能結(jié)果(即決策分枝)組成，決策點為藥物的治療方案，決策分枝則為藥物治療結(jié)果及其概率。該研究模型的構(gòu)建采用Tree Age pro2011 軟件。本研究決策樹模型圖如圖1 所示。

1.4.2 模型的特殊假設(shè):為簡化模型，使運算合理，本研究對決策樹模型結(jié)構(gòu)及模型的運行設(shè)置假設(shè):同一組患者治療無論獲得顯效、有效或無效，其不良反應(yīng)發(fā)生率均相同。

圖1 決策樹模型圖Fig 1 Decision tree model structure

1.4.3 模型參數(shù):(1)率值參數(shù):檢索共計14 篇文獻納入本研究，其中用于療效分析的共10 篇文獻，納入研究的病例數(shù)為772 例［3-12］;用于安全性分析的共4篇文獻，納入研究的病例數(shù)為2 600 例［13-16］。對文獻中顯效率、有效率、無效率、輕、中、重度不良反應(yīng)等指標進行Meta 分析，獲得率值參數(shù)。(2)效果參數(shù):在藥物經(jīng)濟學評價中，治療效果指疾病治療的終末狀態(tài)，是患者經(jīng)過治療后達到痊愈或病情穩(wěn)定情況。如行定量分析，則需對治療結(jié)果加以賦值［17］。研究中的效果與療效完全不同。本研究效果值綜合考慮療效與安全性數(shù)據(jù)對患者的影響，假設(shè)患者治療前狀態(tài)相同，將患者治療后與治療前的效果相比分為9 個等級，以顯效且無中、重度不良反應(yīng)為最高分，無效且有重度不良反應(yīng)為最低分，咨詢相關(guān)臨床專家和藥物經(jīng)濟學研究者共同研究編制5 分量表，得出9 個級別的治療效果，得分越低表示效果越差。(3)成本參數(shù):藥物經(jīng)濟學原理規(guī)定，某一特定的治療方案的成本包括直接成本(在醫(yī)療服務(wù)活動中直接發(fā)生的成本，包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本)、間接成本(因疾病導(dǎo)致不能正常工作而損失的費用)和隱性成本(患者因疾病而遭受的痛苦、悲傷、精神創(chuàng)傷等引起的費用)，并以貨幣單位進行量化。目前國內(nèi)外對隱性成本尚無統(tǒng)一的轉(zhuǎn)換及計算方法。為避免造成數(shù)據(jù)偏差，本著經(jīng)濟學保守計算規(guī)則，在評價本研究中5 種治療方案的藥物經(jīng)濟學差異的方法中，僅計算抗炎保肝藥的藥品費用及不良反應(yīng)處理費用等直接成本，而不考慮間接成本、隱性成本和直接非醫(yī)療成本。不良反應(yīng)按照臨床常用方法分為輕、中、重度三個級別，輕度不良反應(yīng)無需治療，無成本增加，中度不良反應(yīng)需簡單藥物治療，根據(jù)專家意見設(shè)定為20 元/人，重度不良反應(yīng)需住院治療，參照中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的2013 年1 月-2013 年10 月份全國二級公立醫(yī)院次均住院費用計算，設(shè)定為5 012. 5 元/人，即C成本=C藥品+C不良反應(yīng)。本研究時間較短，因此未實現(xiàn)對成本進行貼現(xiàn)處理(見表1)。

表1 模型參數(shù)Tab 1 Parameters used in the decision model

1.5 統(tǒng)計學處理 決策樹模型的建立和分析采用TreeAge pro2011 軟件。本研究采用成本- 效果分析(cost-effectiveness analysis，CEA)和增量成本-效果比(the incremental cost-effectiveness ratio，ICER)。CEA是藥物經(jīng)濟學評價中的主要分析方法之一;ICER 則是成本-效果分析中最常用的分析指標，表示各種干預(yù)情況下獲得單位效果值所需增加的費用。

2 結(jié)果

2.1 以效果為產(chǎn)出指標的CEA 分析 結(jié)果顯示，5種用藥方案對DILI 均效果顯著，安全性較好。經(jīng)濟學分析顯示，5 種治療方案中，雙環(huán)醇片組和硫普羅寧腸溶片組為優(yōu)勢策略，甘草酸二銨腸溶膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊和水飛薊賓膠囊組為絕對劣勢策略(見圖2)。優(yōu)勢策略中，雙環(huán)醇片組的效果值為4.51177，優(yōu)于硫普羅寧腸溶片組(4.13500);雙環(huán)醇片的成本-效果比(86.26721)均小于水飛薊賓膠囊和多烯磷脂酰膽堿膠囊;與硫普羅寧腸溶片相比，雙環(huán)醇片增量成本-效果比為244. 87723。水飛薊賓膠囊效果最差(3.89580);硫普羅寧腸溶片的成本最低(296.95365)(見表2)。

圖2 成本-效果邊界圖Fig 2 Cost-effectiveness efficiency frontier

表2 以效果為產(chǎn)出指標的成本-效果分析結(jié)果Tab 2 Cost-effectiveness analysis of 4 groups based on effect values

2.2 以顯效率為產(chǎn)出指標的成本-效果分析 患者肝功能完全恢復(fù)正常，才能提高患者對原有疾病治療方案的依從性，使原有疾病的治療得以足量足療程地完成，DILI 的療效以顯效率評估更具有臨床意義。成本- 效果分析結(jié)果顯示，雙環(huán)醇組顯效率最高(73.10%)，且成本-效果比最低(5.3245)，與硫普羅寧腸溶片相比，雙環(huán)醇組增量成本效果比為4. 6132(見表3)。

表3 以顯效率為產(chǎn)出指標的成本-效果分析結(jié)果Tab 3 Cost-effectiveness analysis of 4 groups based on significant efficiency

2.3 靈敏度分析 率值參數(shù)來源于文獻的Meta 分析結(jié)果，文獻的納入質(zhì)量參差，顯效率為影響率值參數(shù)的主要因素，因此本研究將每種治療方案的顯效率按“±10%”作為觀察點，進行單向靈敏度分析;另考慮藥品價格下降是必然趨勢，因此假定藥品價格下降10%，進行單向敏感度分析。結(jié)果顯示，顯效率和藥品價格2 個參數(shù)對各治療方案的成本效果排名沒有影響。

3 討論

DILI 分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種，前者主要是由藥物的直接毒性作用所致，而多數(shù)DILI 為不可預(yù)測性，其發(fā)生機制可分為代謝特異質(zhì)和過敏特異質(zhì)兩類。兩種機制均與氧應(yīng)激相關(guān)。為了保障患者能夠足療程足量完成原有疾病的治療，臨床通常應(yīng)用抗炎保肝藥物治療DILI。目前常用的抗炎保肝藥中，甘草酸類制劑可針對炎癥通路，廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的病理損害，改善受損的肝細胞功能［18-19］;雙環(huán)醇對多種實驗性肝損傷具有顯著的抗炎保肝作用。其作用機制與抑制炎癥因子的增加［20-21］、清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、保護生物膜和線粒體功能等密切相關(guān)［22］;多烯磷脂酰膽堿減少肝臟氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，減輕肝細胞損傷，促進肝細胞再生，減輕肝細胞脂肪變性和肝細胞壞死［23］;水飛薊賓能夠穩(wěn)定肝細胞膜，保護肝細胞的酶系統(tǒng)，清除肝細胞內(nèi)的活性氧自由基，從而提高肝臟的排毒能力［24］。硫普羅寧可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，并影響細胞的代謝過程，促進修復(fù)肝細胞［1］;如上抗炎保肝藥物在臨床應(yīng)用過程中均顯示有效的改善生化水平的療效。

目前，藥物經(jīng)濟學評價的研究設(shè)計包括前瞻性的觀察研究、回顧性隊列研究、混合研究和二次文獻研究［25］。決策樹是一種數(shù)學模型，能夠有效地表達復(fù)雜決策問題，明確可以采取的行動方向及各種行動的結(jié)果，并以各種行動結(jié)果的概率和效用為依據(jù)，定量分析比較效果和成本的大小，進而做出行動決策。本研究采用決策樹模型，模型參數(shù)來源于文獻、網(wǎng)站和專家意見等。理論上分析，在藥物經(jīng)濟學研究所采用的變量通常難以準確測量，而數(shù)據(jù)的不確定性可使分析結(jié)果產(chǎn)生偏倚。事實上，很多難以控制的因素對分析結(jié)果均有影響，那么利用敏感度分析即可幫助我們了解參與分析的數(shù)據(jù)發(fā)生變化時對結(jié)論的影響［26］。如果參與分析的數(shù)據(jù)改變局限在一定限度內(nèi)，則它們并不影響分析的結(jié)論，即可認為目前的分析可信。本研究中考慮到納入文獻的質(zhì)量參差，由此分析得出的率值參數(shù)中對結(jié)果影響最大的為顯效率，因此我們采取的靈敏度分析方法為:將每種治療方案的顯效率按±10%作為觀察點，進行單向靈敏度分析;同時分析現(xiàn)實中藥品價格下降是必然趨勢，所以本研究還需假定藥品價格下降10%，進行單向靈敏度分析，結(jié)果顯示，顯效率和藥品價格2 個參數(shù)對各治療方案的成本效果排名沒有影響。本研究結(jié)果顯示，5 種用藥方案對DILI 均有良好的治療效果，肝功能恢復(fù)較快。從藥物經(jīng)濟學角度分析，評價治療方案時，要兼顧成本和效果兩方面，應(yīng)選擇療效好、費用合理、安全性佳的治療方案。在以上5 種用藥方案中，治療效果以雙環(huán)醇片組最高，優(yōu)于甘草酸二銨膠囊、硫普羅寧腸溶片、多烯磷脂酰膽堿膠囊和水飛薊賓膠囊;成本-效果比:硫普羅寧腸溶片最低，水飛薊賓膠囊最高;與硫普羅寧腸溶片比，雙環(huán)醇片的增量成本-效果比為244.87723。以顯效率作為產(chǎn)出計算，雙環(huán)醇組顯效率高于其他各組，且成本-效果比最低，與硫普羅寧腸溶片比，雙環(huán)醇片的增量成本-效果比為4.6132。靈敏度分析證實這一結(jié)果可靠。臨床中急性DILI 患者肝功能如及時恢復(fù)，不僅可以減少患者由于肝功能損傷帶來的病痛，還可使原發(fā)疾病治療順利進行，具有重要的臨床與藥物經(jīng)濟學意義。因此，對經(jīng)濟承受能力弱、治療預(yù)期低的患者，硫普羅寧腸溶片可作為一種臨床選擇。雙環(huán)醇具有成本效果優(yōu)勢，可有效、經(jīng)濟地治療DILI。

由于各種條件的限制，本研究只關(guān)注4 周的成本效果，成本也只考慮直接成本。期待進一步研究中，不僅關(guān)注直接成本，也關(guān)注間接成本和隱性成本，且不僅單從醫(yī)者、患者及醫(yī)療保險付費方面考慮藥物經(jīng)濟學問題，更從人文及全社會的角度考慮藥物經(jīng)濟學問題，期待開展更大規(guī)模、更長療程的藥物經(jīng)濟學研究來評價抗炎保肝藥物治療DILI 的治療效果和經(jīng)濟分析。

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