美沙拉嗪和雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)用治療顯微鏡下結(jié)腸炎療效分析

魏 瑩，鄭 蘭，陳 華

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，四川 成都610072;2.成都市第二人民醫(yī)院院感科

顯微鏡下結(jié)腸炎(microscopic colitis，MC)是一種以慢性水樣瀉為主要表現(xiàn)的腸道非特異性炎癥，結(jié)腸鏡檢查無明顯異常，只有結(jié)腸黏膜組織活檢，有典型病理改變方能確診。依據(jù)腸黏膜組織學(xué)檢查將MC 分為膠原性結(jié)腸炎(collagenous colitis，CC)和淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎(lymphocytic colitis，LC)，中老年女性多見，調(diào)查研究顯示，近年來MC 發(fā)病率有逐年增加的趨勢，平均發(fā)病率達(dá)20/100 000［1］，該病的發(fā)病機(jī)理未明，其發(fā)生和發(fā)展越來越引起人們的重視。本研究采用美沙拉嗪與雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)用治療MC，取得了滿意療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010 年5 月-2013 年4 月在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診治療的慢性腹瀉患者85例，并隨機(jī)分組。治療組43 例，其中CC 患者16 例，男2 例，女14 例;LC 患者27 例，男14 例，女13 例;年齡30 ～76 歲，平均年齡(58.2 ±10.7)歲;對照組42例，其中CC 患者15 例，男2 例，女13 例，LC 患者27例，男13 例，女14 例;年齡28 ～77 歲，平均年齡(57.9±10.7)歲。兩組患者均收集合并全身性疾病情況，治療后隨訪了解復(fù)發(fā)情況。所有患者均簽署知情同意書。兩組性別比、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性、非出血性水樣瀉，可有夜間腹瀉，可伴腹痛、腹脹和輕度體質(zhì)量下降;(2)病理診斷依據(jù):腸黏膜活檢每100 個上皮細(xì)胞中＞20 個淋巴細(xì)胞，固有層明顯增多的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥性細(xì)胞，可診斷LC;腸黏膜上皮下膠原層增厚＞10 μm，伴輕-中度淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤可診斷CC［2］。納入標(biāo)準(zhǔn):輕至中度水樣瀉，病程6 個月-3 年，最近3 個月有活動癥狀;近1 個月未服用非甾體類抗炎藥(NSAID)、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、雷尼替丁、抗生素等，對水楊酸類藥物不過敏。入選患者均經(jīng)大便常規(guī)、血常規(guī)、血沉及結(jié)腸鏡檢查，并于橫結(jié)腸、降結(jié)腸、左半結(jié)腸、直腸取腸黏膜活檢。排除標(biāo)準(zhǔn):感染性腹瀉、炎癥性腸病、功能性胃腸病、吸收不良綜合征、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、藥物及胃腸道膽道手術(shù)等引起的腹瀉，心肝肺腦嚴(yán)重障礙者，消化道潰瘍患者需除外。

1.3 治療方法 治療組采用美沙拉嗪和雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)用，餐后口服美沙拉嗪腸溶片(佳木斯鹿靈藥業(yè)，0.25 g/片)1.0 g/次，3 次/d;雙歧桿菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙歧藥業(yè)，0.5 g/片)1.5 g/次，3 次/d。對照組餐后口服美沙拉嗪腸溶片1.0 g/次，3 次/d。療程均為1 個月。治療期間，兩組患者均避免進(jìn)食不耐受食物。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察腹瀉患者治療前后每天腹瀉次數(shù)及糞質(zhì)改變情況，腹痛、腹脹不適的緩解情況，觀察治療效果并記錄、評分(見表1)。治療前后兩組患者均做結(jié)腸鏡檢查，并在相同腸段取腸黏膜組織行病理活檢，治療前可見腸黏膜正常，或輕度增厚、毛細(xì)血管增生、紅斑、水腫等，有明顯的糜爛或潰瘍患者需除外。治療后腸黏膜外觀可恢復(fù)正常。記錄兩組患者治療后的不良反應(yīng)及伴隨全身性疾病情況。記錄治療3 個月、6 個月后的復(fù)發(fā)情況。

表1 癥狀評分Tab 1 Symptom score

1.5 療效指標(biāo) 療效判斷分為臨床癥狀緩解及病理緩解。臨床癥狀緩解標(biāo)準(zhǔn):完全緩解:大便性狀及頻率恢復(fù)正常，大便次數(shù)1 ～2 次/d，成形軟便;部分緩解:腹瀉明顯減輕，但未恢復(fù)正常，大便次數(shù)﹥2 次/d，水樣瀉或間有成形軟便;無緩解:腹瀉無減輕，大便性狀及頻率無改變;完全或部分緩解為有效，無緩解為無效復(fù)發(fā)為治療有效后病情再次與治療前相同或相近［3］。病理緩解標(biāo)準(zhǔn):腸黏膜活檢，LC 患者每100 個上皮細(xì)胞中＜20 個淋巴細(xì)胞，CC 患者腸黏膜上皮下膠原層增厚＜10 μm?？傆行?%)=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用±s 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后癥狀積分比較 治療組治療前后癥狀總積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t = 11. 205，P ＜0.001)。對照組治療前后癥狀總積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.871，P ＜0.001)。治療后，治療組療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= -3.384，P=0.001，見表2)。

2.2 兩組復(fù)發(fā)率比較 治療組3 個月后復(fù)發(fā)率為20.9%，對照組為47.6%，對照組明顯高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);6 個月后，治療組復(fù)發(fā)率34.9%，對照組64.3%，對照組明顯高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見表2)。

表2 治療組與對照組治療前后癥狀積分比較Tab 2 Comparison of symptom scores before and after treatment between treatment group and control group

2.3 兩組臨床療效比較 治療組完全緩解10 例，部分緩解29 例，無效4 例，總有效率90.7%;對照組完全緩解3 例，部分緩解27 例，無效12 例，總有效率71.4%，治療組療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.163，P ＜0.05)。治療組和對照組在治療過程中均無不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4 其他 本研究中中老年女性占多數(shù)(治療組占62.8%，對照組占64.3%)，部分患者有血沉增高(38例)，超過40%的患者伴有甲狀腺疾病(3 例)、糖尿病(9 例)、干燥綜合征(4 例)、血管炎(7 例)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(12 例)等免疫相關(guān)疾病。

3 討論

MC 癥狀缺乏特異性，容易與功能性胃腸病，尤其是腸易激綜合征混淆，二者臨床表現(xiàn)相似，結(jié)腸鏡檢查均無明顯異常，只能通過腸黏膜組織病理活檢鑒別。MC 患者中老年女性多見，常伴有其他自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)理未明，與以下因素有關(guān):(1)自身免疫異常;(2)某些藥物，如NSAID、PPI、他丁類等;(3)膽汁酸吸收障礙;(4)感染及遺傳因素等。目前考慮MC是以免疫異常為主的綜合因素所致的疾?。?］。有研究表明，MC 患者腸黏膜的IgG、IgM 陽性率高，與潰瘍性結(jié)腸炎相似，提示IgG、IgM 在MC 的發(fā)病機(jī)制中可能導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)障礙使膠原沉積或淋巴細(xì)胞浸潤，MC和變態(tài)反應(yīng)相關(guān)［5］。本研究患者中老年女性占多數(shù)，且接近半數(shù)患者伴隨全身免疫相關(guān)疾病，符合上述機(jī)制。

MC 的主要臨床表現(xiàn)是水樣腹瀉，可由以下因素造成:(1)細(xì)菌腸毒素，如大腸桿菌分泌的腸毒素使腸上皮通透性增高，腸上皮分泌增加致水樣瀉;(2)免疫炎癥介質(zhì):前列腺素、白三烯、白介素等;刺激腸黏膜分泌增多，致水樣瀉。人體腸道內(nèi)有400 ～500 種細(xì)菌，分為原籍菌、共生菌和外籍菌。原籍菌是腸道優(yōu)勢菌種(包括雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等)，定植在腸道黏膜表面的深部，是對宿主健康有益的細(xì)菌。正常情況下這3 種細(xì)菌相互依存、相互制約保持著動態(tài)平衡，共同維持腸道正常生理功能，所以正常情況下不致病。人體腸道菌群狀況隨年齡而變化，嬰幼兒腸道幾乎全是雙歧桿菌，隨年齡增大，雙歧桿菌數(shù)量減少，超過60歲后，雙歧桿菌減少更加明顯［6］，而大腸桿菌、梭狀芽孢桿菌增多，腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，正常平衡被打破，大腸桿菌產(chǎn)生的腸毒素刺激腸黏膜可產(chǎn)生水樣瀉。雙歧桿菌三聯(lián)活菌為益生菌，主要成分是雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌。雙歧桿菌菌體內(nèi)含有礦物質(zhì)，能促進(jìn)錳、鋅、鐵等微量元素的吸收，具有營養(yǎng)作用。有研究表明雙歧桿菌在潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸黏膜中顯著下調(diào)Toll 樣受體TLR2、TLR4 基因表達(dá)，緩解免疫細(xì)胞應(yīng)答［7］，提示雙歧桿菌具有免疫調(diào)節(jié)作用。此外，雙歧桿菌對大鼠炎癥反應(yīng)生物學(xué)上下游均有明顯的抑制作用［8］，因此雙歧桿菌還能抑制炎癥反應(yīng)。乳酸桿菌具有調(diào)節(jié)腸道菌群，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。益生菌占優(yōu)勢的狀態(tài)可提高巨噬細(xì)胞吞噬活性，抑制其分泌TNF-α，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞黏蛋白分泌及潘氏細(xì)胞sLgA 的分泌，增加腸道免疫抗體，抵御致病原侵襲［9］。MC 患者補(bǔ)充雙歧桿菌，通過其優(yōu)勢生長競爭性地消耗致病菌的營養(yǎng)素，抑制致病菌生長，修復(fù)腸黏膜菌膜屏障，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，增強(qiáng)腸道免疫力，抑制炎癥反應(yīng)。本研究治療組使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療MC，取得了顯著療效。

美沙拉嗪化學(xué)名為5 -氨基水楊酸，抑制前列腺素E2 (PGE2)、白三烯B4(LTB4)等炎癥反應(yīng)介質(zhì)的合成，清除氧自由基，起到抑制免疫、減輕炎癥反應(yīng)的作用。國外有研究報(bào)道美沙拉嗪除治療炎癥性腸病以外，對MC 也具有一定的治療作用［10］。我國也有研究報(bào)道美沙拉嗪治療老年微觀腸炎患者近期療效較好，但長期維持治療仍需進(jìn)一步觀察［3］。本研究表明，雙歧桿菌三聯(lián)活菌與美沙拉嗪聯(lián)用治療MC 的治療組，總有效率高于單獨(dú)使用美沙拉嗪的對照組，其3 個月和6 個月的復(fù)發(fā)率均低于單獨(dú)使用美沙拉嗪的對照組。因此單獨(dú)使用美沙拉嗪治療MC，不能獲得滿意療效。雙歧桿菌三聯(lián)活菌與美沙拉嗪聯(lián)用，能徹底恢復(fù)患者腸道微環(huán)境平衡，抑制炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，治療MC 有確切療效，無不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

關(guān)于MC 的治療，國外文獻(xiàn)報(bào)道布地奈德(9 mg/d)對LC 和CC 均有效［11-12］，但布地奈德停藥后60% ～80%的患者出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)［12］，須再次用藥治療，或長期服用維持量治療。長期服用糖皮質(zhì)激素對老年人副作用大，長期使用6 mg/d 布地奈德(維持治療)的安全性，國內(nèi)外尚無相關(guān)報(bào)道，也無相關(guān)安全性評價，目前國內(nèi)尚無此規(guī)格、劑型的布地奈德用以治療MC，因此缺乏研究數(shù)據(jù)。通過對本次研究患者進(jìn)行隨訪跟蹤，發(fā)現(xiàn)部分病例呈慢性反復(fù)發(fā)作，繼續(xù)給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌連續(xù)治療3 個月，治療組及對照組復(fù)發(fā)率均降低，取得了滿意療效，患者無不良反應(yīng)。這給我們提供了新的思路，延長使用雙歧桿菌治療MC 的療程，可以維持緩解、預(yù)防復(fù)發(fā)，安全有效。關(guān)于MC 還有許多疑問值得我們?nèi)ヌ骄俊?/p>

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