窄帶成像結(jié)合放大內(nèi)鏡技術(shù)觀察胃表面微血管在早期胃癌診斷中的價(jià)值

牛昊書，陳海華，伏亦偉，崔 宏，陳 吉，楊 潔

1.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭014010;2.運(yùn)城市中心醫(yī)院消化內(nèi)科;3.泰州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

近年來，內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展迅速，窄帶成像(narrow band imaging，NBI)作為消化內(nèi)鏡領(lǐng)域的重大發(fā)展，當(dāng)其結(jié)合放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy with narrow band imaging，ME-NBI)可使內(nèi)鏡醫(yī)師極大提高對(duì)黏膜微血管及微結(jié)構(gòu)形態(tài)的觀察能力，顯著提高臨床對(duì)早期胃腸道腫瘤的診治水平。大量研究表明ME-NBI 可顯著提高早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率［1］，但因?yàn)槲葛つそM織結(jié)構(gòu)的特殊性，目前國(guó)際尚缺乏NBI 診斷胃早癌的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文從ME-NBI 觀察黏膜表面微血管形態(tài)的角度，探討其對(duì)區(qū)別胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)、分化型腺癌及未分化型腺癌的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010 年3 月-2015 年2 月于內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院內(nèi)鏡中心常規(guī)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)有糜爛、斑塊、顏色異常、隆起或凹陷等可疑病灶者200 例，男125例，女75 例;年齡35 ～60 歲，平均年齡(51.0 ±3.7)歲，癥狀表現(xiàn)為上腹痛、腹脹、消瘦、反酸、燒心等。

1.2 器械與方法 采用Olympus GIF-H260Z 放大內(nèi)鏡，主機(jī)為Olympus CV-260SL，光源為Olympus CLV-260SL，檢查前5 min 口服利多卡因膠漿行口咽部局部麻醉。先行普通胃鏡檢查，鏡下胃內(nèi)噴灑消泡劑去除黏液與泡沫，胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)可疑病變?nèi)缑訝€、斑塊、顏色異常、微隆或凹陷等，切換ME-NBI 觀察黏膜微血管形態(tài)，于病變處活檢標(biāo)本送病理。

1.3 胃黏膜表面微血管形態(tài)分型 參照Nakayoshi 分型標(biāo)準(zhǔn)［2］，將微血管形態(tài)分為2 型:精細(xì)網(wǎng)格型(finenetwork pattern，F(xiàn)NP)、螺 旋 型(corkscrew pattern，CSP)。參照Yokoyama 分型標(biāo)準(zhǔn)［3］，將微血管形態(tài)分為2 型:小葉內(nèi)環(huán)型1(intra-lobular loop pattern 1，ILL-1)、小葉內(nèi)環(huán)型2(intra-lobular loop pattern 2，ILL-2，見圖1 ～2)。

圖1 胃黏膜Nakayoshi 微血管形態(tài)分型Fig 1 Nakayoshi type of microvascular architecture

1.4 病理診斷 活檢組織根據(jù)2000 年WHO 對(duì)胃癌組織分型［4］分為分化型腺癌和未分化型腺癌;根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)于2000 年版“消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)”［5］將癌前病變上皮內(nèi)瘤變分為L(zhǎng)GIN 和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)，因HGIN 與胃早癌的劃分標(biāo)準(zhǔn)尚存爭(zhēng)論，因此本研究?jī)H選取LGIN 作為癌前病變研究對(duì)象。

圖2 胃黏膜Yokoyama 微血管形態(tài)分型Fig 2 Yokoyama type of microvascular architecture

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間率的比較使用χ2檢驗(yàn)及Fisher 精確檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)結(jié)果 200 例患者中，36 例確診為胃早癌(Ⅰ型6 例，Ⅱa 型4 例，Ⅱb 型3 例，Ⅱc 型10 例，Ⅱa+Ⅱc 型13 例)，其中分化型腺癌20 例，未分化型腺癌16 例，LGIN 患者32 例。

2.2 微血管形態(tài)分型與病理學(xué)結(jié)果比較 分化型腺癌組中，F(xiàn)NP 型2 例(10%)、ILL-1 型12 例(60%)、ILL-2 型5 例(25%)、CSP 型1 例(5%);ILL-1 型的發(fā)生率顯著高于ILL-2 型(χ2=5.013，P ＜0.05);未分化型腺癌組中，ILL-2 型7 例(43.7%)，CSP 型9 例(56. 3%)，CSP 型發(fā)生率高于ILL-2 型，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.5，P ＞0.05)，未發(fā)現(xiàn)FNP 型及ILL-1型;LGIN 組中，F(xiàn)NP 型20 例(62.5%)、ILL-1 型12 例(37.5%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.0，P ＞0.05)，未發(fā)現(xiàn)ILL-2 型及CSP 型。采用Fisher 精確檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NP、CSP、ILL-1、ILL-2 型在不同分化程度病變中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=61.894，P ＜0.05)。

2.3 微血管形態(tài)分型與表面形態(tài)的比較 100%的FNP 型及80%的CSP 型出現(xiàn)在凹陷型病變中;50%的ILL-1 型出現(xiàn)在平坦及平坦隆起型病變中，50%存在于隆起型病變中;91.7%的ILL-2 型存在于平坦及平坦隆起型病變中(Ⅱa+Ⅱc 型)(見表1)。

表1 ME-NBI 與表面形態(tài)的關(guān)系Tab 1 Relationship between ME-NBI and microvascular architecture

3 討論

近年研究表明，黏膜的微表面結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)均會(huì)隨黏膜病變而發(fā)生形態(tài)改變［6］，由于腫瘤細(xì)胞和血管的關(guān)系，早期癌變時(shí)微血管的形態(tài)、密度也會(huì)隨之變化［7］，這對(duì)胃癌的早期診斷極其重要。NBI 技術(shù)可通過強(qiáng)化觀察微血管形態(tài)從而達(dá)到對(duì)胃癌早期發(fā)現(xiàn)的目的。

目前國(guó)際上針對(duì)ME-NBI 在早期胃癌診斷中的研究和標(biāo)準(zhǔn)很多［8］，但一直沒有達(dá)成如食道的上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢分型(intrapapillary capillary loops，IPCL)［9］和結(jié)腸的工藤腺管開口分型(pit pattern)［10］一樣的共識(shí)，其原因可能與胃內(nèi)不同部位微血管形態(tài)和微表面結(jié)構(gòu)具有多樣性和復(fù)雜性［11］，及不同胃癌形態(tài)分型的微血管形態(tài)和微表面結(jié)構(gòu)特點(diǎn)各不相同有關(guān)。

自放大內(nèi)鏡出現(xiàn)以來，胃小凹形態(tài)所構(gòu)成的MS就一直是學(xué)者們的研究重點(diǎn)，Sakaki 等［12］將胃小凹分為點(diǎn)狀(A 型)、短小棒狀(B 型)、樹枝或條紋狀(C型)、斑片或網(wǎng)格狀(D 型)及絨毛狀(E 型)5 型，分別對(duì)應(yīng)正常、慢性炎癥、萎縮和腸化生的不同程度，奠定了微表面結(jié)構(gòu)形態(tài)分類的基礎(chǔ)，但其準(zhǔn)確率、特異率及敏感率較低，且缺乏明確的早癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，Tanaka等［13］提出了新的胃小凹分型:Ⅰ型，大小及形態(tài)規(guī)則的小圓點(diǎn)狀小凹;Ⅱ型，短棒狀;Ⅲ型，絨毛或腦回狀小凹;Ⅳ型，大小及形態(tài)不規(guī)則的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型;Ⅴ型，結(jié)構(gòu)破壞的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。其研究發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍黏膜的小凹形態(tài)主要為Ⅲ型，且大部分為腸化生，隆起型腺瘤表面以Ⅱ或Ⅲ型為主，凹陷型則以Ⅳ型為主，隆起型癌以Ⅲ型(42.9%)或Ⅳ型(57.1%)為主，凹陷型則以Ⅳ型(86.2%)或Ⅴ型(30.0%)為主，印戒細(xì)胞癌和低分化癌則表現(xiàn)為Ⅴ型(100%)，其結(jié)果表明Ⅳ型和Ⅴ型的敏感度、特異度、陽性及陰性預(yù)測(cè)度分別為94.4%、95.6%、91.9%和97.0%，但該標(biāo)準(zhǔn)忽略了微血管形態(tài)改變對(duì)診斷早癌的影響，如僅有微血管形態(tài)改變而微表面結(jié)構(gòu)無結(jié)構(gòu)破壞時(shí)，則易漏診。

應(yīng)用ME-NBI 技術(shù)診斷早癌，目前國(guó)內(nèi)和國(guó)際上采用最多的是Yao 等［14］提出的“VS(vessel plus surface)”分類標(biāo)準(zhǔn)，他采用ME-NBI 觀察微血管形態(tài)和微表面結(jié)構(gòu)，將其分為規(guī)則、不規(guī)則和缺失三類，同時(shí)明確胃癌的鏡下診斷標(biāo)準(zhǔn)為“伴有分界線的不規(guī)則微血管形態(tài)”或“伴有分界線的不規(guī)則微表面結(jié)構(gòu)”，最近一項(xiàng)大規(guī)模多中心研究［15］提示該標(biāo)準(zhǔn)敏感度和特異度分別達(dá)到95.0%和96.5%。Kaise 等［16］用MENBI 觀察黏膜結(jié)構(gòu)(fine mucosal structure，F(xiàn)MS)、微血管的擴(kuò)張情況及均勻性，制定了相似的早癌診斷標(biāo)準(zhǔn):FMS 消失、微血管扭曲不均勻擴(kuò)張及形態(tài)的不一致。但其特異度為85%，敏感度為72%，均低于VS 分類標(biāo)準(zhǔn)。我們考慮可能由于炎癥及白色不透明物質(zhì)(white opaque substance，WOS)［17］對(duì)觀察的影響所致。對(duì)于早癌，僅僅診斷仍不夠，隨著內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)的廣泛開展，如果能及早判斷病理分化程度和浸潤(rùn)深度，則對(duì)治療方案的選擇有重要的指導(dǎo)作用，此時(shí)，觀察與腫瘤分化及浸潤(rùn)深度有密切關(guān)系的微血管形態(tài)的價(jià)值便顯現(xiàn)出來。

Nonaka 等［18］在VS 標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上對(duì)微表面結(jié)構(gòu)和微血管形態(tài)進(jìn)行細(xì)分組合，分為5 型，Ⅰ～Ⅱ型79%為腺瘤，Ⅲ～Ⅴ型93% 為高分化腺癌。Nakayoshi等［2］采用ME-NBI 對(duì)比觀察分化型和未分化型腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，66.1%(72/109)的分化型腺癌病例表面微血管形態(tài)呈FNP 型，85.7%(48/56)的未分化型腺癌表面微血管形態(tài)呈CSP 型，提示不同分化腺癌其微血管形態(tài)不同。但在本研究中，僅有10%分化型腺癌患者微血管形態(tài)呈FNP 改變，究其原因，Nakayoshi 等［2］的研究中均選擇Ⅱc 病例，而本研究中Ⅱc 患者僅占50%，且所有FNP 均出現(xiàn)于Ⅱc 病例中，提示FNP 改變可能與腺癌的凹陷或隆起類型相關(guān)，因本實(shí)驗(yàn)納入病例較少，還需大樣本試驗(yàn)以證實(shí)。在本研究中，56.3%(9/16)的未分化型腺癌微血管形態(tài)表現(xiàn)為CSP，占Ⅱc 病例80%(8/10)，與同類研究結(jié)果相近。有高達(dá)23.6%(39/165)的病變微血管形態(tài)在Nakayoshi 的研究中未定型，對(duì)此，Yokoyama 等［3］基于不規(guī)則微血管形態(tài)及微表面結(jié)構(gòu)，將此類病例微血管形態(tài)分成ILL-1(環(huán)形微血管位于絨毛樣表面結(jié)構(gòu)中)和ILL-2(絨毛樣結(jié)構(gòu)破壞)2 型，研究中發(fā)現(xiàn)59.6%(133/223)的分化型腺癌表現(xiàn)為ILL-1 型，而41.2%未分化型腺癌為ILL-2，這與我們的研究結(jié)果非常相近。本研究發(fā)現(xiàn)，CSP 和ILL-2 主要存在于未分化型腺癌中，而FNP 和ILL-1 主要存在于分化型腺癌中和LGIN 中，運(yùn)用ME-NBI 觀察微血管形態(tài)，有助于辨別病變的分化程度。另外，ILL-1 及ILL-2 主要存在于平坦隆起型病變中，而FNP 及CSP 主要存在于凹陷型病變中，提示微血管形態(tài)與病變形態(tài)相關(guān)，如能進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究，將對(duì)病變的鏡下切除治療方案選擇具有參考意義。

目前，通過應(yīng)用ME-NBI 觀察微血管形態(tài)及微表面結(jié)構(gòu)來評(píng)估病變浸潤(rùn)深度的報(bào)道很少，最近Kikuchi等［19］研究發(fā)現(xiàn)，如病變處存在有血管直徑3 倍擴(kuò)張于周圍規(guī)則微血管，則有33.3%(6/18)為黏膜下癌，對(duì)比無此改變的9. 9% (10/101)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，以此作為診斷黏膜下癌的標(biāo)準(zhǔn)，其準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)度及陰性預(yù)測(cè)度分別為81.5%、37.5%、88.3%、33.3%和90.1%，此標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確度及特異度較高，但敏感度低，我們的研究中，因行ESD 切除治療的病例較少，所以未能進(jìn)行微血管形態(tài)與黏膜下癌的相關(guān)性分析，是否能通過微血管形態(tài)的觀察來判斷腫瘤與浸潤(rùn)深度的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

本研究中，我們通過ME-NBI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)微血管形態(tài)與胃早癌的病理分化程度顯著相關(guān)，如能進(jìn)一步研究ME-NBI 下微血管形態(tài)、微表面結(jié)構(gòu)形態(tài)與早期胃癌的分化程度及浸潤(rùn)深度的關(guān)系，將對(duì)提高臨床早期胃癌診治水平帶來幫助。

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