雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌32例的病理及基因分子類型分析

包蔚郁，楊碎勝，白曉蓉

（1.甘肅省中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050）

雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌32例的病理及基因分子類型分析

包蔚郁1，2，楊碎勝2，白曉蓉2

（1.甘肅省中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050）

目的 探討雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌與異時(shí)性乳腺癌在病理及基因分子類型方面的特點(diǎn)，總結(jié)分析雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的基因分子類型特點(diǎn)。方法 回顧性分析2002年3月17日—2011年12月20日本院收治的乳腺癌患者1 684例中確診為BPBC的32例患者的病理分型及分子類型。結(jié)果 雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌及異時(shí)性乳腺癌病理比較，無(wú)顯著性差異（P＞0．05）；分子類型及Ki－67、P53、HER－2表達(dá)比較，有顯著性差異（P＜0．05）。結(jié)論 雙側(cè)乳腺癌不論是同時(shí)性或異時(shí)性，均有其自身的分子生物學(xué)特性，但仍無(wú)法用單側(cè)或首發(fā)一側(cè)病理及分子類型指導(dǎo)判斷患者整體治療方案及預(yù)后。雙側(cè)乳腺癌的個(gè)體化規(guī)范治療有待于大樣本進(jìn)一步研究。

雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌；病理分型；分子類型

雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（Bilateral Primary Breast Cancer，BPBC）是指兩側(cè)乳腺同時(shí)或先后發(fā)生的獨(dú)立的原發(fā)癌灶，其中雙側(cè)乳腺癌發(fā)生間隔小于6個(gè)月者稱為雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌，發(fā)生間隔大于6個(gè)月者稱為雙側(cè)異時(shí)性乳腺癌。BPBC發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性和預(yù)后尚不明確，目前認(rèn)為基因和分子水平的研究是認(rèn)識(shí)BPBC的好方法。BPBC在我國(guó)的總體發(fā)病率不高，但近年來(lái)在臨床上發(fā)現(xiàn)BPBC的發(fā)病率顯示出逐年上升的趨勢(shì)。大多數(shù)人認(rèn)為雙側(cè)乳腺癌的治療效果及預(yù)后較單側(cè)乳腺癌差，但缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于目前尚無(wú)明確的指南規(guī)范指導(dǎo)BPBC的治療及預(yù)后，現(xiàn)將我院9年來(lái)累計(jì)收治的32例BPBC患者基因分子類型做一回顧性分析。

1 資料及方法

1.1 一般資料

2002年3月17日至2011年12月20日本院共收治乳腺癌患者1 684例，其中確診為BPBC的32例，占同期全部乳腺癌患者的1.9%。BPBC患者中同時(shí)性雙側(cè)乳腺癌7例，占全部BPBC患者的21.9%；異時(shí)性雙側(cè)乳腺癌25例，占全部BPBC患者的78.1%。同時(shí)性雙側(cè)乳腺癌患者發(fā)病年齡35～76歲，平均53歲。異時(shí)性雙側(cè)乳腺癌患者發(fā)生第一側(cè)乳腺癌的年齡為35～59歲，平均46歲；發(fā)生第二側(cè)乳腺癌的年齡為43～69歲，平均56歲。本組中有乳腺癌家族史者5例，占15.6%；有癌癥家族史者9例，占28.1%。依TNM分期，0期者2側(cè)（3.1%），Ⅰ期者10側(cè)（15.6%），Ⅱ期者44側(cè)（68.8%），ⅠⅠⅠ期者6側(cè)（9.4%），Ⅳ期者2側(cè)（3.1%）。

1.2 資料標(biāo)準(zhǔn)

32例患者均為我院乳腺科收治的女性患者，雙側(cè)乳腺病灶（64側(cè)）均有我院病理科診斷報(bào)告，雙側(cè)乳腺癌的手術(shù)（61側(cè)）及化療（32例）、局部放療（24側(cè)）均在我院各相關(guān)科室完成。免疫組化結(jié)果均采用SP法檢測(cè)ER、PR及HER-2的表達(dá)。ER、 PR以細(xì)胞核內(nèi)有棕色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞，ER、PR陽(yáng)性產(chǎn)物位于細(xì)胞核。將陽(yáng)性細(xì)胞按其數(shù)量及顯色強(qiáng)度分3級(jí)：弱陽(yáng)性（+）：陽(yáng)性細(xì)胞＜5%；陽(yáng)性（++）：陽(yáng)性細(xì)胞5%～50%；強(qiáng)陽(yáng)性（+++）：陽(yáng)性細(xì)胞＞50%。HER-2無(wú)著色為（-）；任何比例的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)微弱的不完整的細(xì)胞膜著色為（+）；＞10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中等強(qiáng)度、完整但不均勻的細(xì)胞膜棕黃著色，或＜30%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)且完整的細(xì)胞膜棕褐著色為（++）；＞30%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)完整的細(xì)胞膜棕褐著色為（+++）。P53以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)，陰性（－）：無(wú)細(xì)胞核陽(yáng)性信號(hào)；弱陽(yáng)性（±）：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)1%～25%；陽(yáng)性（+）：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)26%～50%；中度陽(yáng)性（++）：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)51%～75%；強(qiáng)陽(yáng)性（+++）：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞75%。Ki-67抗原陽(yáng)性率＜14%為低表達(dá)，≥14%為高表達(dá)。此樣本中均以HER-2（++～+++）為陽(yáng)性（2009年11月以后HER-2++均行FⅠSH檢測(cè)明確為+），所有免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)均為我院病理科現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療情況

手術(shù)方式的選擇與同期單側(cè)乳腺癌選擇的手術(shù)方式基本相同，乳腺癌根治術(shù)2側(cè)（3.1%），乳腺癌改良根治術(shù)50側(cè)（78.1%），保乳手術(shù)6側(cè)（9.4%），單純?nèi)榉壳谐g(shù)3側(cè)（4.7%），ⅠV期未行手術(shù)3側(cè)（4.7%）。25例異時(shí)性雙側(cè)乳腺癌患者中兩側(cè)病理類型相同的20例，不同的5例；7例同時(shí)性雙側(cè)乳腺癌患者中兩側(cè)病理類型相同的5例，不同的2例。術(shù)后化療方案、放療標(biāo)準(zhǔn)和同期單側(cè)乳腺癌放、化療標(biāo)準(zhǔn)與指征相同（同時(shí)性雙側(cè)乳腺癌患者以分期指標(biāo)較重的一側(cè)為準(zhǔn)選擇化療方案）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

此樣本所有數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包SPSS 14.0進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌及異時(shí)性乳腺癌病理比較

雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌病理結(jié)果與雙側(cè)異時(shí)性乳腺癌病理結(jié)果比較，無(wú)顯著性差異（χ2=0.000，P=1.000），見(jiàn)表1。

表1 雙側(cè)乳腺癌病理結(jié)果[n（%），人]

2.2 雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌與異時(shí)性乳腺癌分子類型差異

資料中25例雙側(cè)異時(shí)性乳腺癌患者中兩側(cè)分子類型相同的19例（38側(cè)），不同的6例（12側(cè)均經(jīng)復(fù)查免疫組化明確不同）。7例雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌患者中兩側(cè)分子類型相同的6例（12側(cè)），不同的1例（2側(cè)）。雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌中三陰性（basal-like型）及HER-2（+）型較雙側(cè)異時(shí)性乳腺癌明顯增多（χ2=23.048，P=0.000），見(jiàn)表2。

表2 原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌分子類型[n（%），側(cè)]

2.3 雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌與異時(shí)性乳腺癌Ki-67、P53高表達(dá)差異

雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌中Ki-67+＞14%及P53+＞1%較雙側(cè)異時(shí)性乳腺癌明顯高表達(dá)，HER-2（++～+++）較異時(shí)性乳腺癌明顯低表達(dá)，兩者比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.572，P=0.005），見(jiàn)表3。

表3 雙側(cè)乳腺癌Ki-67、P53及HER-2(+)表達(dá)比較[n（%），側(cè)]

3 討論

由于乳腺癌在分子類型上屬于高度異質(zhì)性的全身性疾病，而雙側(cè)乳腺癌這一特殊類型乳腺癌與其分子類型的關(guān)系決定著此病的發(fā)病、治療、預(yù)后。無(wú)論是同時(shí)性或是異時(shí)性，雙側(cè)乳腺癌雙側(cè)病灶的病理及分子類型均有其獨(dú)立性表現(xiàn)，但仍無(wú)法明確及詳細(xì)列出其聯(lián)系與區(qū)別，亦無(wú)法用單側(cè)或首發(fā)一側(cè)病理及分子類型指導(dǎo)判斷患者整體治療方案及預(yù)后。目前所公認(rèn)乳腺癌分子類型為4型：luminal A型、luminal B型、basal-like型、HER-2（+）型，對(duì)乳腺癌預(yù)后有獨(dú)立影響的因子有P53、Ki-67等。

本文通過(guò)對(duì)比分析32例雙側(cè)同時(shí)性及異時(shí)性乳腺癌患者分子類型及P53、Ki-67免疫組化結(jié)果，總結(jié)得出：（1）雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌病理結(jié)果一致性較雙側(cè)異時(shí)性乳腺癌病理結(jié)果一致性低，但兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（2）雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌中三陰性及HER-2（+）型較異時(shí)性乳腺癌明顯增多。（3）雙側(cè)同時(shí)性乳腺癌中Ki-67+＞14%及HER-2（++～+++）較異時(shí)性乳腺癌明顯高表達(dá)，P53+＞1%明顯低表達(dá)。（4）雙側(cè)乳腺癌有其自身的分子生物學(xué)特性，有別于單側(cè)乳腺癌，目前用于單側(cè)乳腺癌的分子類型尚不能指導(dǎo)雙側(cè)乳腺癌的臨床治療，亦無(wú)法判斷其預(yù)后，由于缺乏大樣本病例研究，雙側(cè)乳腺癌的個(gè)體化規(guī)范治療尚待進(jìn)一步研究及探索。

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B

1671－1246（2015）08－0155－02