老年胃癌患者術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的療效和安全性

老年胃癌患者術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的療效和安全性

李欣

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū)，青海西寧810001)

摘要〔〕目的評(píng)價(jià)老年胃癌患者術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的療效和安全性。方法選取2008年2月至2012年2月收治的進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者100例作為研究對(duì)象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組，每組50例，對(duì)照組采用單純常規(guī)靜脈化療，觀察組術(shù)后即時(shí)采用腹腔循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合常規(guī)靜脈化療，比較兩組的近期療效、功能狀態(tài)、局部復(fù)發(fā)率、生存率及不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組患者近期總有效率為64.0%，明顯高于對(duì)照組36.0%(χ2=4.012，P<0.05);觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，而CD8+明顯低于對(duì)照組(P<0.05);觀察組治療后改善與穩(wěn)定患者占78.0%，其中食欲增加35例(70.0%)，體質(zhì)量增加28例(56.0%)。對(duì)照組治療后改善與穩(wěn)定患者占62.0%，其中食欲增加17例(34.0%)，體質(zhì)量增加12例(24.0%)。兩組功能狀態(tài)評(píng)分比較差異顯著(P<0.05);觀察組患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、局部燙傷、骨髓抑制、脫水、肝功能損害、腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況與對(duì)照組比較無(wú)差異(P>0.05);兩組患者1 年生存率比較無(wú)差異(P=0.440)；治療組2 年生存率高于對(duì)照組(P=0.001)；治療組的3 年生存率高于對(duì)照組(P=0.002);3年隨訪期間，觀察組4例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.0%；對(duì)照組12例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為24.0%。兩組復(fù)發(fā)率對(duì)比，觀察組明顯低于對(duì)照組(χ2=4.523 1，P=0.033 4)。結(jié)論老年胃癌術(shù)后早期腹腔循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療可減少局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高生存率，是一種安全有效的治療方法。

關(guān)鍵詞〔〕胃癌；熱灌注化療；靜脈化療

中圖分類號(hào)〔〕R73〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

第一作者：李欣(1977-)，女，主治醫(yī)師，主要從事常見(jiàn)腫瘤化療研究。

胃腸癌具有發(fā)病率高、死亡率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。目前，單一靜脈化療或腹腔灌注化療，其療效不滿意，腫瘤易復(fù)發(fā)〔1〕。術(shù)后腹腔溫?zé)峁嘧⒒熉?lián)合靜脈化療優(yōu)于單純靜脈化療或單一腹腔化療，不增加不良反應(yīng)，但能提高療效，提高腫瘤病人的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，減少腫瘤復(fù)發(fā)。術(shù)后腹腔溫?zé)峁嘧⒒熉?lián)合靜脈化療治療進(jìn)展期胃腸癌，可以殺滅胃腸癌根治術(shù)后腹腔游離癌細(xì)胞，減少其在腹腔內(nèi)的種植轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)，不增加化療病人的毒副反應(yīng)，提高進(jìn)展期胃腸癌患者的長(zhǎng)期生存率〔2〕。本文觀察老年胃癌患者術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的療效和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料本文資料來(lái)自于2008年2月至2012年2月我院收治的進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者100例，男68例，女32例，年齡60～79歲，中位年齡為(68.5±3.8)歲。均行D2胃癌根治術(shù)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)診斷胃癌；②術(shù)后病理診斷胃癌T4a、T4b 期；③無(wú)手術(shù)禁忌證；④無(wú)化療禁忌證；⑤年齡≥60歲；⑥無(wú)腹內(nèi)感染和腹部較大手術(shù)史。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為兩組：①術(shù)后即時(shí)腹腔循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合術(shù)后常規(guī)靜脈化療組(觀察組)50例，男35例，女15例；②單純常規(guī)靜脈化療組(對(duì)照組)50 例，男33例，女17例。觀察組、對(duì)照組于術(shù)后3 ～4 w開(kāi)始SP方案全身化療，SP方案每3周1次，共6次。5次為1個(gè)療程，共進(jìn)行6個(gè)療程。兩組患者性別、年齡、病變部位、Borrmann分型、病理類型、T分期等一般資料經(jīng)χ2檢驗(yàn)，分布均衡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1　兩組胃癌患者臨床資料比較〔 n(%)， n=50〕

1.2治療方法對(duì)照組采用單純常規(guī)靜脈化療，觀察組術(shù)后即時(shí)采用腹腔循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合常規(guī)靜脈化療。

1.2.1靜脈化療胃癌手術(shù)后，兩組患者均給予靜脈化療，具體方法為：術(shù)后2 w，給予患者靜脈滴注200 mg/D1奧沙利鉑+0.5 g/D1～D5-FU+0.3 g/D1～D5 亞葉酸鈣，1次化療完成后，間隔3～4 w對(duì)患者進(jìn)行下1周期化療，需連續(xù)化療5個(gè)周期。

1.2.2腹腔循環(huán)熱灌注化療在靜脈化療基礎(chǔ)上加以早期腹腔循環(huán)熱灌注化療，具體方法為：術(shù)后第1天，患者非麻醉狀態(tài)下于灌注治療室進(jìn)行腹腔循環(huán)熱灌注化療。灌注前，應(yīng)用清除裝置將引流管內(nèi)纖維組織、凝血塊、壞死脫落組織等完全清除，以免影響灌注化療的順利進(jìn)行。灌注時(shí)，應(yīng)用熱化療機(jī)加熱50 mg順鉑+3 000 ml生理鹽水至38℃，之后注入腹腔，注入流速控制在100～300 ml/min，等患者適應(yīng)38℃，繼續(xù)加熱化療液，并通過(guò)控溫系統(tǒng)將患者腹腔內(nèi)溫度控制在42℃～45℃，該溫度需持續(xù)1～1.5 h。腹腔內(nèi)化療液需根據(jù)患者耐受情況控制在一定量?jī)?nèi)，通常為2 000～3 000 ml。灌注時(shí)，必須對(duì)患者進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，以利于根據(jù)其具體情況，隨時(shí)合理調(diào)控灌注機(jī)，若患者難以耐受，可肌內(nèi)注射10～20 mg鹽酸布桂嗪注射液(強(qiáng)痛定)，以緩解因耐受不良造成的不適。灌注后，需放出灌注液至灌注液余留約1 000 ml，之后連接灌注管和引流袋，緩慢放出腹腔內(nèi)余留的灌注液。術(shù)后7 d，根據(jù)患者具體病情，可將灌注管拔出。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效治療后2個(gè)月內(nèi)采用腹部薄層CT，必要時(shí)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)記物及腹腔鏡探查等，并參考RECIST(V1.1)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷近期腫瘤反應(yīng)情況，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)；另定義腫瘤總有效率=(完全緩解+部分緩解)×100%。

1.3.2功能狀態(tài)評(píng)分采用Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分(主要通過(guò)患者活動(dòng)、自理能力及受照顧程度)評(píng)價(jià)近期功能狀態(tài)：治療后KPS評(píng)分較治療前增加20分及以上者為顯著改善。10分及以上者為改善，不足10分為穩(wěn)定，下降者則為進(jìn)展。

1.3.3隨訪情況詳細(xì)觀察并記錄患者術(shù)后不良反應(yīng)〔分為0度(無(wú))、Ⅰ度(輕度)、Ⅱ度(中度)、Ⅲ度(重度)和Ⅳ度(威脅患者生命)5個(gè)等級(jí)〕、并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率、生存率、細(xì)胞免疫功能變化等情況，作為臨床應(yīng)用效果評(píng)定依據(jù)。采用WHO 化療毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定不良反應(yīng)；通過(guò)定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能以及定期進(jìn)行胃鏡、腹部CT 等檢查，確定患者是否復(fù)發(fā)；患者生存情況可通過(guò)隨訪了解，隨訪時(shí)間為2 年；空腹采集患者外周靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)對(duì)患者T 細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)定患者免疫功能。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS10.0軟件行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1近期療效比較觀察組患者近期總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.012，P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2細(xì)胞免疫功能變化比較觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，而CD8+明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1　兩組患者治療后臨床療效比較〔 n(%), n=50〕

與對(duì)照組比較:1)P<0.05

表2　兩組患者細(xì)胞免疫功能變化比較 ± s, n=50)

2.3KPS評(píng)分比較兩組患者治療前KPS評(píng)分均大于或等于50分，觀察組治療后改善與穩(wěn)定患者占78.0%，顯著改善8例，改善18例，穩(wěn)定13例，進(jìn)展11例。其中食欲增加35例(70.0%)，體質(zhì)量增加28例(56.0%)。對(duì)照組治療后改善與穩(wěn)定患者占62.0%，顯著改善3例，改善10例，穩(wěn)定18例，進(jìn)展19例。其中食欲增加17例(34.0%)，體質(zhì)量增加12例(24.0%)。兩組KPS評(píng)分差異顯著(P<0.05)。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、局部燙傷、骨髓抑制、脫水、肝功能損害、腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況與對(duì)照組比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3　兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.5生存率隨訪情況治療組與對(duì)照組患者1 年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔46例(92%)vs 42例(84%)，χ2=0.772，P=0.440〕；治療組2 年生存率高于對(duì)照組〔42例(84.0%)vs 31例(62.0%)，χ2=4.383，P=0.001〕；治療組的3 年生存率高于對(duì)照組〔35例(70.0%)vs 23例(46%)，χ2=3.951,P=0.002〕。

2.6兩組復(fù)發(fā)率比較3年隨訪期間，觀察組4例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.0%；對(duì)照組12例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為24.0%。觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(χ2=4.523 1，P=0.033 4)。

3討論

胃腸道腫瘤是一種臨床常見(jiàn)的消化道腫瘤，同時(shí)也是威脅國(guó)民身體健康的主要惡性腫瘤之一，尤其是胃癌更是占據(jù)了惡性腫瘤致死率的榜首。對(duì)于胃腸道腫瘤，目前臨床的治療手段主要以手術(shù)根治切除術(shù)為主，但因胃腸道腫瘤患者缺乏早期特異性表現(xiàn)，臨床就診時(shí)多數(shù)已處于中晚期，因此即便實(shí)施手術(shù)切除也極易出現(xiàn)病灶的轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，胃腸道腫瘤的在腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的概率為42%～62%、局部復(fù)發(fā)的概率為17%～42%；腫瘤的血行轉(zhuǎn)移率為4%～23%，其中肝轉(zhuǎn)移為39%左右〔3〕。而胃腸道中局部復(fù)發(fā)、腹腔轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃腸道腫瘤患者死亡的主要原因，因此如何杜絕或降低癌癥病灶的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是降低患者病死率、提高生存率的關(guān)鍵〔4〕。靜脈化療是一種傳統(tǒng)的化療形式，雖然對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移具有一定的抑制作用，但因腹膜對(duì)抗癌藥物具有彌散屏障作用，因此全身化療的實(shí)施很難使腹腔內(nèi)的抗癌藥物達(dá)到有效藥物濃度，因此療效欠佳。腹腔熱灌注化療是一種新型的化療技術(shù)，其最早是用于防治腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的〔5〕。該種化療技術(shù)的實(shí)施是將熱療與化療結(jié)合，發(fā)揮協(xié)同作用，其作用如下〔6～10〕：①使癌細(xì)胞蛋白質(zhì)變性、降低細(xì)胞穩(wěn)定性，從而滅殺癌細(xì)胞；②促使癌組織內(nèi)形成血栓，從而加速癌細(xì)胞的變性、壞死；③利用腹膜的彌散屏障作用，促使腹腔內(nèi)積聚高濃度的抗癌藥物，從而延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間；④門(mén)靜脈、肝臟內(nèi)藥物濃度的提高，有利于防治門(mén)靜脈內(nèi)及肝臟內(nèi)微小病灶的轉(zhuǎn)移。正是由于腹腔熱灌注化療具有上述優(yōu)勢(shì)，使得該種治療技術(shù)現(xiàn)已成為了目前臨床治療胃腸道腫瘤的重要方法之一。在藥物方面，順鉑是目前臨床常用的化療藥物之一，該種藥物的實(shí)施可以使癌細(xì)胞內(nèi)的DNA 發(fā)生交聯(lián)從而導(dǎo)致其失活〔11〕。研究顯示，腹腔熱灌注化療中順鉑伴隨著溫度的升高，與癌細(xì)胞DNA的反應(yīng)速度會(huì)明顯加快，并且抑制了常溫下癌細(xì)胞DNA 的修復(fù)功能〔12，13〕。此外，研究顯示，腹腔熱灌注化療中順鉑的藥物濃度是靜脈給藥的10 倍左右〔14，15〕。盡管腹腔熱灌注化療在實(shí)施的過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹等不適感，但多可耐受。另外需要注意的是，為避免腹腔灌注化療后可能出現(xiàn)的腹腔粘連等并發(fā)癥，應(yīng)適當(dāng)?shù)丶尤氲厝姿蛇M(jìn)行預(yù)防。本研究顯示，術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療，近期療效、功能狀態(tài)、生存率均明顯優(yōu)于單純實(shí)施靜脈化療，且局部復(fù)發(fā)率明顯降低。

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〔2013-12-17修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)