高脂血癥動物模型研究進展

高脂血癥動物模型研究進展

王穎1于學慧

(山東大學實驗動物中心，山東濟南250012)

關鍵詞〔〕高脂血癥；動物模型；轉基因

中圖分類號〔〕R285.5〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：山東省優(yōu)秀中青年科學家科研獎勵基金(No.BS2010SW018)

通訊作者：于學慧(1970-)，女，博士，高級工程師，主要從事人類疾病動物模型研究。

1山東大學藥學院

第一作者：王穎(1991-)，女，臨床藥學專業(yè)七年制在讀，主要從事臨床藥學研究。

高脂血癥是指脂肪代謝或轉運異常所致的血漿中1種或多種脂質高于正常的疾病，其臨床發(fā)病率高，常分為高膽固醇(TC)血癥、高甘油三脂(TG)血癥和混合型高脂血癥(即同時表現(xiàn)高TG和高TC血癥)〔1〕，是導致多種重大疾病如心腦血管病、肥胖和嚴重糖尿病等的重要危險因素。高脂血癥動物模型的建立對于高脂血癥發(fā)病機制及相關藥物的篩選研究具有重要意義。已建立的模型大致可分為飲食誘導、自發(fā)及基因修飾等，本文以此分類進行綜述。

1大鼠

大鼠是目前研究高脂血癥最常用的動物，能較好地反映多種實驗因素對脂質吸收、分解及合成等代謝環(huán)節(jié)的影響，同時具有成本低、易于飼養(yǎng)、取血量大等優(yōu)點，因而被作為高脂血癥動物模型廣泛用于降脂藥物的研究。

1.1飲食誘導多通過高脂飲食或灌胃建立，大鼠表現(xiàn)血清TC水平顯著升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)明顯降低，TG濃度升高，且SD 大鼠的升高幅度明顯高于Wistar大鼠，提示SD 大鼠可能是較好的高TG血癥模型〔2〕。也有通過在食物中加入促進肝臟合成TC或TG物質的方法，如加入L-蛋氨酸，或抑制甲狀腺功能的甲基硫氧嘧啶等，建立的高脂血癥大鼠TC、TG水平明顯升高。豬油含量的多少同高脂血癥形成存在正相關，但抗甲狀腺類藥物在造模過程中容易造成肝臟及淋巴結損傷，增加死亡率，不符合正常代謝過程〔3〕。另外大鼠的高脂血癥與人類高脂血癥的發(fā)病機制差異較大，如大鼠內源性TC合成量與人類差異較大，大鼠體內TC轉運依賴HDL-C，人類體內TC轉運則依賴低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，且大鼠體內TC血漿清除率明顯高于人類〔4〕。另外，大鼠對攝入的高TC食物不敏感，而且還可以通過減少自身肝臟合成TC、并誘導膽固醇7A羥化酶(CYP7A1)表達上調，增加膽汁酸生成等途徑而使血漿脂蛋白保持穩(wěn)定〔5〕，使用時應注意。

1.2自發(fā)模型肥胖Zucker大鼠肥胖Zucker大鼠編碼瘦素受體的fa基因出現(xiàn)錯義突變，導致瘦素信號轉錄和傳導障礙，正常飲食下出生3～5 w即出現(xiàn)明顯肥胖〔6〕，同時還具有高TG血癥及高TC血癥的特點。其血清極低密度脂蛋白(VLDL)和HDL-C水平較高，肝內LDL-C受體表達下降，與人類脂蛋白譜相差較大且HDL-C濃度高于LDL-C，但高脂肪或高膽固醇飲食條件下LDL-C水平提高〔7〕。

2小鼠

小鼠容易獲得，操作方便，但其血脂代謝與人類差別很大：血漿HDL-C濃度相對較高，LDL-C、VLDL濃度較低，同時缺乏膽固醇轉運蛋白，因此小鼠高脂血癥模型常通過飲食或基因調控方法，導致其脂蛋白代謝紊亂而建立。

2.1飲食誘導模型小鼠飲食誘導建模方法與大鼠類似。高脂飲食時，KM小鼠血漿TC、LDL-C、TG水平增高，HDL-C水平降低〔8〕；C57BL/6J小鼠TC水平顯著升高，而TG增高不明顯〔9〕。

2.2自發(fā)模型LPL基因突變小鼠脂蛋白脂酶(LPL)催化乳糜微粒(CM)和VLDL核心的TG分解為脂肪酸和單酸甘油酯，與脂質代謝密切相關，其基因具有易突變和明顯多態(tài)性的特點。一種LPL基因突變小鼠，于14 355 bp處發(fā)生G→A轉換，導致LPL分泌或活性降低，脂肪分解能力下降，表現(xiàn)出以TG水平升高為主要特征，同時存在LDL-C升高，HDL-C降低的高TG血癥〔10〕。

另外，ob/ob小鼠是瘦素基因缺陷、db/db小鼠是瘦素受體基因缺陷導致的中等程度肥胖和高脂血癥的小鼠模型。

2.3基因修飾模型高脂血癥基因修飾小鼠模型主要通過對脂代謝相關基因，如載脂蛋白基因、受體基因以及關鍵酶基因等修飾而建立，該類小鼠廣泛應用于高脂血癥的病因學及治療方法的研究。

2.3.1載脂蛋白基因修飾模型ApoE-/-小鼠載脂蛋白E(ApoE)是一種強的細胞膽固醇接受體，參與泡沫細胞的形成和膽固醇的逆向轉運，同時也是清除CMs和VLDL的受體的配體，缺乏則會導致血液循環(huán)中富含膽固醇的物質積累。ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠由于缺乏ApoE，導致LDL受體(LDLr)和LRP(LDLr-related proteins)介導的脂蛋白清除缺陷，正常飲食下，其血漿LDL-C和VLDL水平即顯著升高，可形成嚴重高TC血癥及自發(fā)動脈粥樣硬化(AS)，高脂高TC飲食可加速AS的發(fā)生。但該品系小鼠具有兩個缺點，一是由于完全缺失ApoE蛋白，導致小鼠高水平的血漿TC含量；二是血漿TC主要以VLDL為主，而不似人類以LDL-C顆粒為主〔11〕。

APOE*3-Leiden轉基因小鼠APOE*3-Leiden(E3L)突變是一種人類罕見的APOE3基因顯性失活，與Ⅲ型高脂蛋白血癥有關。E3L轉基因小鼠是將人E3L突變基因導入C57BL/6小鼠獲得，同時其轉基因構建體中還引入了APOC1基因，通過降低脂類分解及LDLr和LRP對VLDL的攝取，來進一步提高血漿脂質水平。E3L小鼠有內源性ApoE蛋白表達，但對含ApoE脂蛋白的清除率降低，且降低程度顯著低于ApoE-/-小鼠。與野生型小鼠相比，E3L小鼠血漿TG水平，正常飲食時顯著升高，高脂、糖和TC飼料時達極顯著水平，且VLDL、LDL-C含量增加〔11〕。由E3L、ApoE-/-、LDLr-/-小鼠血漿TC水平(見表1)可知，E3L小鼠的高脂血癥比ApoE-/- 和LDLr-/-小鼠表現(xiàn)更溫和，且血漿TC和TG水平隨肝臟VLDL的生成變化明顯〔11〕。另外，E3L小鼠對含脂、糖和膽固醇飼料高度敏感，其血漿脂質水平可通過飼料中膽固醇和糖的含量來調節(jié)。影響CMs和VLDL生成的藥物或飲食會同樣改變小鼠血漿TC和TG水平，在這一點上，E3L小鼠比ApoE-/-和LDLr-/-敏感得多，降脂成分可使E3L小鼠膽固醇降低〔11〕。

表1　E3L和ApoE-/-、LDLr-/-小鼠的血漿TC水平變化 〔11〕

ApoE2/B轉基因小鼠ApoE2/B轉基因小鼠通過將包含完整的人類apoE2基因的pHEG1LEcys158轉入基因組中，使其能夠在肝臟高表達ApoE2，從而具有VLDL、IDL 明顯升高，LDL-C、HDL-C降低等與人Ⅲ型高脂蛋白血癥相似的特點〔12〕。

人載脂蛋白CⅢ(hApoCⅢ)轉基因小鼠ApoCⅢ可通過抑制LPL的協(xié)同因子ApoCⅡ〔13〕而抑制LPL的活化，從而導致LPL功能缺陷、TG清除延遲而表現(xiàn)高TG血癥。

CⅢ/ApoE-/-小鼠ApoE-/-背景的ApoCⅢ轉基因小鼠(CⅢ/ApoE-/-)由于VLDL細胞表面黏多糖結合能力顯著下降，使TG不能被LPL清除，從而引發(fā)高TG血癥〔14〕。

2.3.2受體基因修飾模型這類模型中應用最廣泛的是LDL受體基因敲除(LDLr-/-)小鼠。LDLr-/-小鼠血漿脂蛋白譜與人類相似，以LDL-C為主。正常飲食時，LDLr-/-小鼠表現(xiàn)中等強度的血漿TC上升，并緩慢發(fā)展成AS；高脂飲食時，血漿TC大幅上升，并可快速形成AS。其與ApoB編輯缺陷小鼠或人類ApoB100轉基因小鼠雜交所產(chǎn)生的子代，都表現(xiàn)出血漿LDL大幅上升及AS的形成。相比ApoE-/-小鼠，LDLr-/-小鼠的高脂血癥程度較溫和〔11〕。

2.3.3關鍵酶基因修飾模型膽固醇酯轉運蛋白轉基因小鼠(CETPTg)膽固醇酯轉運蛋白(CETP)是膽固醇代謝過程中的關鍵酶，正常小鼠不表達CETP。將人CETP基因導入小鼠而獲得的CETPTg轉基因小鼠，高脂飲食下血漿LDL-C、VLDL-C 和AopB 水平上升，并極大加速了AS的發(fā)展〔12〕。其與E3L交配所得的子代小鼠，血漿TC水平升高，主要TC分布從HDL-C轉向VLDL/LDL-C，且脂蛋白譜更貼近人類、更易導致AS的發(fā)生〔11〕。

LPL基因敲除(LPL-/-)小鼠模型LPL-/-小鼠模擬人類LPL缺乏癥：血漿CM大量蓄積，TG極度升高，LDL-C和HDL-C顯著降低〔15〕。同時，該小鼠體內沒有內源性LPL的干擾，也不需要額外的環(huán)境控制，尤其不需要高脂飲食誘導，已用于多項AS發(fā)生發(fā)展的研究〔16～18〕。但由于該小鼠出生18～24 h死亡，需基因救治才能存活〔19〕。將表達肝素結合部位突變的人LPL基因(hLPLHBM)導入LPL-/-小鼠，則克服了LPL-/-小鼠初生死亡的缺點，并導致該轉基因小鼠血漿無活性的LPL蓄積，TG顯著增高，但LDL、HDL無顯著改變。LPL結合蛋白GPIHBP1基因敲除小鼠糖基化磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結合蛋白1(GPIHBP1)，定位于毛細血管內皮表面，與脂蛋白脂酶和乳糜微粒結合，形成供富含TG脂蛋白降解的“平臺”。GPIHBP1基因敲除(GPIHBP1-/-)小鼠血漿肝素后LPL活性大大下降，血漿TG水平顯著升高，HDL水平下降〔20〕。

3兔

家兔作為草食性動物，其血漿脂蛋白譜與人相似，有CETP、肝ApoB100和腸ApoB48的表達，對外源性膽固醇吸收率較高，血中脂質清除率較低。高脂飲食時，血漿TC，LDL-C、VLDL/TC顯著升高、HDL-C降低，易形成高脂血癥和AS病變〔21〕。同時，家兔成模速度快，重復性好，成本低，是最早用于高脂血癥和AS研究的動物。

3.1自發(fā)模型渡邊兔(WHHL)是LDLr單基因隱性突變純合子，其血漿TC、TG和磷脂自出生即異常升高(是普通家兔的十倍)，HDL-C降低，普通飲食即形成高TC血癥和AS，血漿TC主要以LDL-C為主，其次是IDL，且臨床特征和病理變化與人家族性高膽固醇血癥非常相似。

圣托馬斯兔(STH)具有遺傳性脂代謝紊亂的特點，其肝臟合成VLDL-C功能亢進，正常飲食條件下血漿LDL-C、IDL-C和VLDL-C濃度升高，具有高TC血癥和高TG血癥的特點〔22〕。

3.2轉基因模型目前已建立了多種高脂血癥家兔轉基因模型，如ApoE2轉基因兔，因其高水平表達人ApoE2(Cys112 …Cys158)，正常飲食即表現(xiàn)血漿TC、HDL-C升高，β-VLDL聚集，VLDL和IDL顯著增加等Ⅲ型高脂蛋白血癥特征，主動脈弓和腹主動脈自發(fā)形成動脈粥樣病變〔23〕。轉基因家兔是研究血漿中脂蛋白代謝和AS的重要模型，為研究人AS的發(fā)生、發(fā)展提供了新穎、獨特的方法。

4豚鼠

豚鼠性情溫順、易于飼養(yǎng)、采血量大，其血漿TC以LDL-C為主，血漿脂蛋白譜、血脂分解速率、調節(jié)脂蛋白代謝的酶類的表達和活性與人的情況相似〔24〕。高脂飲食下，豚鼠體內的TC分解代謝關鍵酶CYP7A1無法高表達、活性不上調、肝內ApoB/E受體受到抑制，使得TC分解代謝受影響，同時肝內游離TC濃度的升高抑制了HMG-CoA還原酶活性，從而使ACAT活性隨TC的增加而增加〔25〕；同時LDL受體抑制，易形成高TC血癥，表現(xiàn)為血清TG、TC、LDL-C，F(xiàn)FA明顯升高，血清HDL-C 水平顯著升高，高密度脂蛋白亞型HDL3 /HDL2的比值升高〔26〕。豚鼠對TC的敏感性明顯高于大鼠。低TC飼料誘導下的豚鼠血清TG、TC、LDL-C 水平遠高于高TC飼料誘導下大鼠模型，且血清TG、TC、LDL-C 水平的升高時間先于大鼠〔27〕。豚鼠將脂肪酸作為優(yōu)先的能量來源，因此，相比于低糖高脂飼料，豚鼠在高糖高脂飼料下LDL值較高而TG、酮體和VLDL水平較低。另有實驗對切除卵巢的豚鼠進行高脂實驗，發(fā)現(xiàn)其可較好的模擬絕經(jīng)后婦女的脂蛋白代謝〔28〕。

5小型豬

豬的血脂構成、脂質代謝、對高膽固醇飲食反應與人類接近，且可重復取血，這使豬成為研究高脂血癥的良好動物模型。任何品種、品系的小型豬均可用于AS研究。豬對飼料變化較其他動物更為敏感，形成的高脂血癥與人類相似。如貴州小香豬高脂血癥模型，飼喂高脂飲食后血漿TC 、TG、LDL-C 、HDL-C均明顯升高〔29〕?，F(xiàn)亦有針對轉基因小型豬的研究如將人類基因D374Y-PCSK9、ApoCⅢ導入小型豬內，或敲除小型豬的ApoE基因。如體內含有ApoCⅢ基因的小型豬體同非轉基因豬相比，具有血漿TG水平明顯升高，TC和HDL-C無明顯變化的特點〔30〕。

6其他

長爪沙鼠的血漿TC以LDL-C為主，高脂飲食下血漿TC、LDL-C和HDL-C升高快速、明顯，且持續(xù)時間長，形成的高脂血癥穩(wěn)定〔31〕。雞和鴿短期高膽固醇飲食可發(fā)生主動脈局部病變，可用于AS早期病變研究〔32〕。金黃地鼠低膽固醇飲食時，短時間內TG 即開始升高，并趨于穩(wěn)定，且較好模擬人類膽固醇代謝等特點〔33〕。郭俊等〔34〕使用beagle犬進行造模，高脂飲食可使其TG和TC顯著升高。但因為犬類是肉食動物，其飲食習慣使犬類形成高脂血癥相對較難。非人靈長類與人類基因同源性高、免疫反應與人相似，恒河猴采用高脂飲食進行喂養(yǎng)，4個月時，實驗組與對照組相比體重無顯著差異，但TC、LDL-C呈顯著上升，TG降低，6個月時TC、LDL-C 升高明顯，高脂飲食通過使動物脂質代謝紊亂而建立模型，具有高TC 血癥和高LDL-C 血癥的特征〔35〕。另有研究有酒癮的食蟹猴血脂代謝發(fā)生改變，對比正常飲食及控制飲酒的對照組，其血漿TG增高兩倍，TC升高，單位TG的α-生育酚下降，血漿apo CⅢ升高〔36〕。也有通過向食蟹猴靜注鏈脲霉素建立的高脂血模型，具有高TG和低HDL血癥的特點〔37〕。

7結語

實驗動物模型的選擇對于高脂血癥的研究具有重要意義。理想的高脂血癥動物模型在血漿脂蛋白構成以及肝臟TC和脂蛋白代謝酶的調節(jié)方面，應盡可能與人類相近。此外，動物應較容易飼養(yǎng)、取材方便、指標檢測簡便易行。

就飲食誘導模型而言，應當考慮兩個關鍵因素：①肝臟合成TC的量占TC總合成量的比例越小越好；②增加飼料中TC含量不引起膽汁酸合成增加，不擴充TC代謝池，也不因此而抑制LDLr活性，甚至完全抑制肝TC的合成〔37〕。自發(fā)性高脂血癥動物模型中，渡邊兔(WHHL)因其TC、TG異常升高、自發(fā)AS和體型適中而成為理想的選擇?；蛐揎椖Ｐ椭?，以ApoE-/-和LDLr-/-小鼠最為常用〔11〕；E3L小鼠血漿脂質水平可通過改變飼料成分調節(jié)，且其TC、TG可同時升高，對降脂藥物的敏感性比ApoE-/-和LDLr-/-小鼠高得多〔11〕，可以預見，E3L小鼠在調脂藥物研究領域中將有廣泛的應用。另外，長爪沙鼠、小型豬以及豚鼠因其脂質攝取和代謝與人類相似，也是極有前景的高脂血癥模型。

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〔2014-04-15修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

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