早發(fā)冠心病患者血清骨保護(hù)素水平及其臨床危險(xiǎn)因素

早發(fā)冠心病患者血清骨保護(hù)素水平及其臨床危險(xiǎn)因素

韓全樂毛瑞英王金艷劉曉明張慶華劉曉堃張琦于佳新

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山工人醫(yī)院心內(nèi)科，河北唐山063000)

摘要〔〕目的研究早發(fā)冠心病患者血清骨保護(hù)素水平及相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法以胸痛就診患者455例，根據(jù)冠脈造影結(jié)果確診為冠心病者370例，冠心病組按年齡(男≤55歲，女≤65歲)分為早發(fā)冠心病組267例，晚發(fā)冠心病組103例。早發(fā)冠心病組按年齡分為3個(gè)亞組，1亞組(男≤35歲，女≤45歲)56例，2亞組(35<男≤45歲，45<女≤55歲)84例，3亞組(45<男性≤55歲，55<女性≤65歲)127例；冠脈造影正常者85例為對(duì)照組。詳細(xì)記錄患者的一般情況包括：年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常病史、冠心病家族史等危險(xiǎn)因素。采用酶聯(lián)免疫方法檢測(cè)血清骨保護(hù)素水平，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析血清骨保護(hù)素和早發(fā)冠心病及相關(guān)危險(xiǎn)因素相關(guān)性。結(jié)果①對(duì)照組與冠心病組在年齡、性別等各個(gè)危險(xiǎn)因素比較存在顯著性差異(P<0.05)，骨保護(hù)素水平與冠心病發(fā)病呈正相關(guān)，與早發(fā)冠心病亦呈正相關(guān)。 ②早發(fā)冠心病組在性別、冠心病家族史、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙等方面與晚發(fā)冠心病組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；早發(fā)冠心病組在高敏C-反應(yīng)蛋白、體重指數(shù)、飲酒、骨保護(hù)素等方面與晚發(fā)冠心病組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。晚發(fā)冠心病組在危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)、血脂異常、尿酸等方面與早發(fā)冠心病組存在顯著差異(P<0.05)。③早發(fā)冠心病組中3亞組各個(gè)危險(xiǎn)因素較晚發(fā)冠心病組各危險(xiǎn)因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；1亞組在性別、吸煙、冠心病家族史與晚發(fā)冠心病組存在顯著差異(P<0.01)。結(jié)論血清骨保護(hù)素水平可預(yù)示冠脈病變進(jìn)展；性別、吸煙、冠心病家族史為早發(fā)冠心病最危險(xiǎn)因素；早發(fā)冠心病年齡界限應(yīng)該提前。

關(guān)鍵詞〔〕早發(fā)冠心??；危險(xiǎn)因素；高血壓；糖尿??；血脂異常；骨保護(hù)素；高敏C-反應(yīng)蛋白；家族遺傳

中圖分類號(hào)〔〕R541.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：唐山市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.13130258a)

通訊作者：劉曉堃(1972-)，男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病研究。

第一作者：韓全樂(1978-)，男，主治醫(yī)師，在讀博士，主要從事冠心病研究。

冠心病(CHD)是目前嚴(yán)重危害人類健康及生命安全的主要疾病之一。中國(guó)CHD死亡人數(shù)已列世界第二位，其中早發(fā)CHD〔1～3〕(男性≤55歲，女性≤65歲)是一種比較特殊類型，主要是發(fā)病年齡早，病情重，對(duì)社會(huì)家庭造成影響更大，引起人們更多的重視。近年研究表明早發(fā)CHD有逐年增加趨勢(shì)，且發(fā)病年齡更趨年輕化。其中50%患者的危險(xiǎn)性不能由這些已經(jīng)建立的傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素得以解釋。一些新的檢測(cè)指標(biāo)在心血管疾病中的作用受到重視。研究〔4～6〕發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素(OPG)通過提高內(nèi)皮細(xì)胞存活來防止炎癥細(xì)胞因子的血管損害作用。本研究旨在明確血清OPG和早發(fā)CHD相關(guān)性，探討早發(fā)CHD不同年齡段的危險(xiǎn)因素特點(diǎn)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象及分組選擇2010年12月至2013年6月在我院心內(nèi)科以胸痛住院患者455例，根據(jù)冠脈造影結(jié)果確診為CHD者370例，CHD組按年齡(男性≤55歲，女性≤65歲)分為早發(fā)CHD組267例，男151例,女116例,平均年齡(42.14±8.32)歲；晚發(fā)CHD組103例，男53例,女50例,平均年齡(63.11±9.48)歲；早發(fā)組按年齡分為三個(gè)亞組，1亞組(男≤35歲，女≤45歲)56例，男53例,女3例,平均年齡(30.15±7.92)歲；2亞組(35<男≤45歲，45<女≤55歲)84例，男48例,女36例,平均年齡(43.11±7.68)歲；3亞組(45<男≤55歲，55<女≤65歲)127例，男65例,女62例,平均年齡(56.14±6.38)歲；冠脈造影正常非CHD者85例為對(duì)照組，男40例,女45例,平均年齡(43.71±8.79)歲。詳細(xì)記錄患者的一般情況包括：年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常病史、冠心病家族史等危險(xiǎn)因素。

1.2冠脈造影由心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師操作,進(jìn)行常規(guī)冠脈造影檢查,≥50%冠脈狹窄病變累及主要冠狀動(dòng)脈即診斷CHD，主要血管包括：左主干，前降支(對(duì)角支)，回旋支(鈍緣支)，右冠脈及中間支。

1.3相關(guān)指標(biāo)界定及測(cè)量吸煙史：連續(xù)吸煙1年以上為有吸煙史，戒煙10年以上視為不吸煙；飲酒史：平均每天>3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯(1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯相當(dāng)于12 g酒精，約合360 g啤酒或100 g葡萄酒，30 g白酒)，連續(xù)飲酒超過1年以上為有飲酒史；高血壓病診斷符合《2010中國(guó)高血壓防治指南修訂版》：血壓測(cè)定采用經(jīng)校正的汞柱式血壓計(jì)，規(guī)定在測(cè)量前至少靜坐5 min，測(cè)坐位右上臂血壓，非同日重復(fù)測(cè)2次，取平均值，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg或正在服用降壓藥物者。糖尿病診斷符合《2012ADA糖尿病診療指南》；糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病癥狀+任意時(shí)間血糖水平≥11.1 mmol/L;或空腹血糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中，2 h PG水平≥11.1 mmol/L；或有糖尿病史認(rèn)定為糖尿病。②如無癥狀需2次以上血糖水平檢查異常。冠心病陽性家族史：一級(jí)親屬男性≤55歲，女性≤65歲患冠心病。所有患者均除外繼發(fā)性高血壓、動(dòng)脈炎癥、心房顫動(dòng)、心力衰竭及其他器質(zhì)性心臟病,且除外惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病、風(fēng)濕性疾病。

1.4方法所有患者接診后取靜脈血5 ml 30 min內(nèi)低速3 000 r/min離心10 min后，取血清封管-20℃冰箱凍存，采用熒光ELISA測(cè)定血清高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)濃度(試劑盒購自上海欣生物試劑有限公司)。取靜脈血5 ml 30 min內(nèi)低速1 000 r/min離心10 min后，取血清封管-70℃冰箱凍存，采用固相夾心法ELISA(試劑盒購自上海撫生生物科技有限公司)檢測(cè)OPG水平。所有患者次日空腹取靜脈血用Au2700型全自動(dòng)分析儀(日本OLYMPUS公司)測(cè)量總膽固醇(TC)、尿酸(UA)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)等。所有患者急診或擇期行冠脈造影術(shù)檢查。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件包行方差分析、LSD法及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

對(duì)照組與冠心病組在年齡、性別等各個(gè)危險(xiǎn)因素比較存在顯著性差異(P<0.05)，骨保護(hù)素水平與冠心病發(fā)病呈正相關(guān)，與早發(fā)冠心病亦呈正相關(guān)。早發(fā)冠心病組在性別、冠心病家族史、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙等方面與晚發(fā)冠心病組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；早發(fā)冠心病組在高敏C-反應(yīng)蛋白、體重指數(shù)、飲酒、骨保護(hù)素等方面與晚發(fā)冠心病組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。晚發(fā)冠心病組在危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)、血脂異常、尿酸等方面與早發(fā)冠心病組存在顯著差異(P<0.05)。早發(fā)冠心病組中3亞組各個(gè)危險(xiǎn)因素較晚發(fā)冠心病組各危險(xiǎn)因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；1亞組在性別、吸煙、冠心病家族史與晚發(fā)冠心病組存在顯著差異(P<0.01)。見表1。

表1　各組一般臨床資料比較 ± s)

1)：1亞組與2亞組比較；2)：2亞組與3亞組比較；3)：3亞組與晚發(fā)CHD組比較

3討論

冠心病是指因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙和(或)器質(zhì)性病變。它是內(nèi)在危險(xiǎn)因素〔7～9〕：年齡、性別、冠心病家族史；與外在環(huán)境危險(xiǎn)因素〔10～12〕：吸煙、血脂異常、糖尿病、高血壓、肥胖、炎癥等共同作用的結(jié)果。遺傳因素是早發(fā)CHD主要危險(xiǎn)因素之一，隨著分子生物學(xué)發(fā)展及人類基因組計(jì)劃實(shí)施，有研究〔13〕從基因水平闡明家族史是早發(fā)CHD主要危險(xiǎn)因素，研究證實(shí)染色體2q21.1-22與xq23-26極有可能是早發(fā)冠心病的致病基因位點(diǎn)。載脂蛋白E、凝血因子Ⅶ、血小板膜糖蛋白、纖維蛋白原等的基因突變，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、亞甲基四氫葉酸還原酶等基因多肽性均有報(bào)道與早發(fā)CHD有關(guān)〔14，15〕。一級(jí)親屬的CHD病史特別是早發(fā)CHD病史，不僅使CHD的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，而且使CHD發(fā)病年齡明顯提前〔16〕。本研究結(jié)果也充分驗(yàn)證了這一點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外普遍研究〔17〕認(rèn)為吸煙(包括被動(dòng)吸煙)是早發(fā)CHD主要危險(xiǎn)因素，這與吸煙損傷血管內(nèi)皮，引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)，引發(fā)炎癥和冠脈痙攣，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂、急性血栓形成。性別既是CHD危險(xiǎn)因素之一，也是一個(gè)常見混雜因素，特別是早發(fā)CHD患者，男性發(fā)生率遠(yuǎn)高于女性〔18〕，這由于男性自身的生理特點(diǎn)有關(guān)，令一方面與男性更多吸煙暴露有關(guān)。臨床流行病學(xué)研究顯示，老年CHD男女比例無明顯差異，早發(fā)CHD患者主要為男性，女性CHD發(fā)病比男性晚10年，這主要與女性雌激素保護(hù)有關(guān)〔19〕。

本研究一方面說明隨著CHD發(fā)病率提高，早發(fā)CHD發(fā)病年齡出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，另一方面說明CHD發(fā)病年齡結(jié)構(gòu)發(fā)生變化以及各年齡結(jié)構(gòu)危險(xiǎn)因素構(gòu)成發(fā)生變化，早發(fā)CHD年齡界限需提前，需要我們根據(jù)實(shí)際情況有針對(duì)性地對(duì)早發(fā)CHD的預(yù)防與治療做進(jìn)一步調(diào)整，使其更科學(xué)更合理。

盡早發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是延緩CHD發(fā)生發(fā)展最主要手段。但是目前CHD具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，在臨床早發(fā)CHD患者中，仍有一部分依靠現(xiàn)有危險(xiǎn)因素未能完全解釋的冠心病的發(fā)生。針對(duì)這部分患者，依靠傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的預(yù)防顯得有些力不從心。但可以盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。在眾多的脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)、流體力學(xué)影響、基因變異等機(jī)制中，研究發(fā)現(xiàn)OPG與CHD發(fā)生發(fā)展存在明顯相關(guān)性〔3，20〕，OPG是腫瘤壞死因子受體家族一員。OPG的表達(dá)受多種因素的調(diào)控如體內(nèi)的一些激素和細(xì)胞因子如甲狀旁腺激素、血小板衍生生成因子、Ca2+、腎上腺素等。OPG〔4～6〕可以在血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中表達(dá)和釋放，IL-1和TNF-α刺激內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞后可以有OPG的表達(dá)，成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)也可調(diào)節(jié)OPG表達(dá)。OPG通過提高內(nèi)皮細(xì)胞存活來防止炎癥細(xì)胞因子的血管損害作用。研究〔20〕顯示行冠狀動(dòng)脈造影患者檢測(cè)血清中OPG，結(jié)果顯示：OPG在冠脈狹窄的患者與冠脈無狹窄的患者顯著升高，多元Logistic回歸分析顯示血清中OPG與冠心病病變程度顯著相關(guān)。尸檢發(fā)現(xiàn)發(fā)生粥樣硬化斑塊破裂的纖維帽局部有大量的活化的巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)，提示為一種炎性反應(yīng)：斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞及共炎性產(chǎn)物對(duì)粥樣斑塊脂質(zhì)中心的擴(kuò)大、纖維組織完整性的破壞及細(xì)胞外基質(zhì)的降解是造成斑塊不穩(wěn)定、破裂的主要原因。本研究中早發(fā)冠心病與骨保護(hù)素水平呈正相關(guān)，對(duì)于早發(fā)冠心病早發(fā)現(xiàn)具有指導(dǎo)作用。

本研究顯示性別、吸煙、冠心病家族史是早發(fā)冠心病最危險(xiǎn)因素，患者血清OPG與早發(fā)冠心病存在很好的相關(guān)性。早發(fā)冠心病3亞組發(fā)病危險(xiǎn)因素特點(diǎn)已無異于晚發(fā)冠心病，早發(fā)冠心病年齡界限應(yīng)提前，使得更有針對(duì)性的對(duì)早發(fā)冠心病的預(yù)防與治療做進(jìn)一步調(diào)整，使其更科學(xué)更合理。為降低早發(fā)冠心病致死率與致殘率提供幫助。

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〔2014-06-25修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)