碳酸鑭與醋酸鈣治療維持性透析患者高磷血癥的比較研究

邵寧俊，王德選，莊捷秋，潘敏，潘璐璐，周志宏，費錦萍，高依依，蔡暉，5

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027；3.寧波市第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 寧波 315010；4.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 寧波 315040；5.美國Emory大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腎內(nèi)科，亞特蘭大 30322）

·論 著·

碳酸鑭與醋酸鈣治療維持性透析患者高磷血癥的比較研究

邵寧俊1，王德選2，莊捷秋2，潘敏1，潘璐璐1，周志宏1，費錦萍3，高依依4，蔡暉1，5

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027；3.寧波市第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 寧波 315010；4.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 寧波 315040；5.美國Emory大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腎內(nèi)科，亞特蘭大 30322）

目的：探討新型磷結(jié)合劑碳酸鑭相對于傳統(tǒng)磷結(jié)合劑醋酸鈣用于治療維持性透析患者高磷血癥的療效及其對于血管鈣化的影響。方法：選取80例終末期慢性腎臟病（CKD）維持性透析高磷血癥患者，按隨機數(shù)字表法分為碳酸鑭組和醋酸鈣組，檢測2組患者服藥后1、2、4周及4、8、12個月的血磷、血鈣、鈣磷乘積水平，并于治療4周及12個月后檢測患者甲狀旁腺激素（PTH）水平，比較2組患者短期和1年維持期治療的療效。測定2組患者1、4、8、12個月的血管鈣化程度，分析碳酸鑭對于血管鈣化的影響。結(jié)果：2組患者的血磷在短期內(nèi)均下降，前2周2組血磷及鈣磷乘積差異不明顯，但在第4周碳酸鑭組血磷及鈣磷乘積均低于醋酸鈣組（均P＜0.01）。維持1年冶療后，2組血磷和PTH水平無明顯差異，均能有效降低血磷，但碳酸鑭組鈣磷乘積明顯低于醋酸鈣組（P＜0.01）；相比于血透患者，碳酸鑭組腹透患者的血磷下降更為明顯（P＜0.05）。血管鈣化程度比較，碳酸鑭組出現(xiàn)輕度鈣化12例，中重度鈣化3例，高鈣血癥0例，總不良影響率為37.5%；醋酸鈣組出現(xiàn)輕度血管鈣化14例，中重度血管鈣化8例，高鈣血癥8例，總不良影響率為75.0%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：碳酸鑭對于治療維持性透析患者高磷血癥有效，相較于醋酸鈣，具有更好的短期療效，且較少引起高鈣血癥，更易改善患者的鈣磷乘積，其對血管鈣化的影響較小。

碳酸鑭；醋酸鈣；高磷血癥；血管鈣化

高磷血癥是終末期慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）維持性透析患者全因死亡因素[1]。由于鈣磷代謝紊亂，80%以上的患者均存在不同程度的血管鈣化[2]，而臨床上約有40%～50%以上的患者最后死于由血管鈣化引發(fā)的心血管疾病。長期使用含鈣類磷結(jié)合劑會增加高鈣血癥的發(fā)生風(fēng)險，加重血管鈣化[3]。由于受含鈣類磷結(jié)合劑潛在風(fēng)險的影響，對于血鈣正?；蚱叩腃KD患者，越來越多的學(xué)者建議選用非含鈣類磷結(jié)合劑治療[4]。碳酸鑭是一種新型非含鈣類磷結(jié)合劑，在替代含鈣類磷結(jié)合劑的短期研究中，取得了較好的降血磷效果[5]，但卻缺乏長期作用的療效及安全性依據(jù)。本研究觀察碳酸鑭1年維持期治療的療效，報告如下。

1 資料和方法

1．1 一般資料 選取2013年4月-2014年8月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、寧波市第二醫(yī)院、寧波市李惠利醫(yī)院腎內(nèi)科住院或門診治療的80例終末期CKD維持性透析高磷血癥患者為研究對象，男42例，女38例，年齡18～70歲，平均61.2歲，其中血液透析患者61例，腹膜透析患者19例。納入標準：①慢性腎衰竭患者行血液透析或持續(xù)非臥床腹膜透析3個月以上；②臨床證實血磷＞5.5 mg/dL（1.78 mmol/L）；③所有患者均已簽署知情同意書。排除標準：①患者依從性差；②有碳酸鑭過敏史；③有嚴重心力衰竭（NYHA III/IV級）、肝功能不全、惡性腫瘤；④有胃腸道手術(shù)史或嚴重的胃腸功能紊亂；⑤處于妊娠或哺乳期的女性患者；⑥高鈣血癥，血鈣≥10.4 mg/dL（2.60 mmol/L）或低鈣血癥配合其他鈣劑治療；⑦甲狀旁腺激素（PTH）＞1 000 pg/mL（105.3 pmol/L）以上的嚴重甲狀旁腺功能亢進患者；⑧1個月內(nèi)參加了其他藥物臨床研究；⑨HIV陽性患者。將符合以上標準的患者按隨機數(shù)字表法分為碳酸鑭組和醋酸鈣組。2組患者在治療前均評估血管鈣化情況，測定血鈣、血磷、鈣磷乘積及PTH基準線。血管鈣化按有關(guān)文獻[6]測定和評定，其中，碳酸鑭組輕度鈣化8例，中重度鈣化0例，醋酸鈣組輕度鈣化6例，中重度鈣化0例。2組血鈣、血磷、鈣磷乘積及血PTH、C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 醋酸鈣組與碳酸鑭組治療前基本情況比較（n=40，）

表1 醋酸鈣組與碳酸鑭組治療前基本情況比較（n=40，）

指標 醋酸鈣組 碳酸鑭組血鈣（mmol/L） 2.34±0.17 2.35±0.19血磷（mmol/L） 2.47±0.36 2.42±0.35鈣磷乘積（mg2/dL2） 70.42±11.72 70.33±11.49血PTH（pg/mL）373.85±235.17407.34±271.01 C反應(yīng)蛋白（mg/L） 5.36±3.10 4.57±2.18血紅蛋白（g/L） 98.06±3.35 94.83±4.23血管鈣化（例） 6 8

1．2 方法

1．2．1 基本評價指標測定方法：空腹抽取靜脈血，用HITACHI 7600-llo自動生化分析儀檢測血鈣、血磷等相關(guān)生化指標。氰化血紅蛋白法（貝克曼庫爾特GEN-S）測定血紅蛋白，電化學(xué)發(fā)光法（羅氏E170）測定PTH，速率比濁法（貝克曼庫爾特IMAGE 800）測定C反應(yīng)蛋白。計算校正血鈣，公式為：校正血鈣（mmol/L）=測定血鈣（mmol/L）+[40-血白蛋白（g/ L）]×0．025。計算鈣磷乘積（mg2/dL2）=校正血鈣（mg/ dL）×血磷（mg/dL）。

1．2．2 血管鈣化測定及積分的評定：患者取骨盆正位、雙手正位，采用飛利浦雙板DR X線機行X線檢查，對髂動脈、股動脈、橈動脈、手指動脈鈣化情況進行評價。X線片血管鈣化評分參照文獻[6]的標準：兩條線將骨盆X線片分成4部分，水平線位于股骨頭切面，垂直線位于脊柱位置；雙手正位片共分為4部分，先以雙手各作為一部分，再以掌骨上方做水平線進行分隔。共計8個部位，計數(shù)每個部位的鈣化。有計為1，無計為0，最終鈣化評分為0～8分。按評分情況：≤3分為輕度鈣化，4～6分為中度鈣化，7～8分為重度鈣化。

1.2.3 治療方法：2組患者均維持常規(guī)透析，并根據(jù)組別選用不同的降磷藥物。碳酸鑭的初始劑量為每天0.75～1.5 g，分次進餐時服用，根據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整。每2～3周調(diào)整一次劑量，直到血漿磷酸鹽濃度較為滿意為止。醋酸鈣常規(guī)維持劑量為每天1.5～3 g，分次給藥，最大劑量為每天3.75 g。對所有患者均維持1年期治療。

1．3 監(jiān)測指標 密切監(jiān)測2組患者服藥后的1、2、4周及4、8、12個月的血磷水平，以及血鈣、鈣磷乘積水平，于每一階段（即治療4周及12個月）結(jié)束后檢測患者PTH水平。

分別監(jiān)測2組患者1、4、8、12個月的血管鈣化程度。出現(xiàn)高鈣血癥及中重度血管鈣化時，終止服用醋酸鈣，并做好相關(guān)數(shù)據(jù)記錄。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)表示，不良影響率的比較采用Pearson x2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 療效比較

2．1．1 短期療效比較：臨床監(jiān)測結(jié)果表明，2組患者治療1周后，碳酸鑭組相較于治療前血磷有所下降，但差異不顯著，鈣磷乘積則明顯下降（P＜0.05）；醋酸鈣組在治療1周后血磷和鈣磷乘積均明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）。2組患者治療1周和2周血磷及鈣磷乘積下降程度無明顯差異，而至4周碳酸鑭組的血磷及鈣磷乘積相較于醋酸鈣組明顯下降（P＜0.01），2組之間血鈣和血PTH濃度無明顯差別（見表2）。

2．1．2 長期療效比較：2組治療4、8、12個月后血磷均較治療前明顯下降（均P＜0.01），碳酸鑭組治療4個月以及8個月血磷下降較醋酸鈣組明顯（均P＜0.01），但治療12個月兩者血磷差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；碳酸鑭組血鈣穩(wěn)定，治療期間無明顯上升，而醋酸鈣組血鈣增高明顯，其中第8個月及第12個月2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；碳酸鑭組治療4、8、12個月鈣磷乘積相比于醋酸鈣組均明顯下降（P＜0.01）；2組治療12個月血PTH均較治療前下降，但是兩者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2．1．3 腹透患者療效比較：醋酸鈣組和碳酸鑭組的腹透患者治療前血磷、血鈣和鈣磷沉積均無明顯差異。經(jīng)碳酸鑭和醋酸鈣維持治療1年后，腹透患者血磷和鈣磷乘積均較治療前明顯下降（P＜0.01）；治療后2組血磷水平差異不顯著，但碳酸鑭組血鈣和鈣磷乘積均較醋酸鈣組明顯下降（P＜0.01）；碳酸鑭組腹透患者相比于血透患者，兩者血鈣濃度差異不明顯，但腹透患者的血磷濃度較血透患者下降（P＜0.05），鈣磷乘積亦有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 醋酸鈣組與碳酸鑭組療效比較（n=40，）

表2 醋酸鈣組與碳酸鑭組療效比較（n=40，）

與治療前比：aP＜0.05，bP＜0.01；與醋酸鈣組比：cP＜0.01

組別時間血鈣（mmol/L）血磷（mmol/L）鈣磷乘積（mg2/dL2）血PTH（pg/mL）醋酸鈣組治療前2.34±0.172.47±0.3670.42±11.72373.85±235.17治療1周2.33±0.142.26±0.34b65.34±10.39a-治療2周2.37±0.12a2.08±0.31b61.13±9.58b-治療4周2.38±0.10a1.88±0.26b55.57±8.53b347.45±207.02治療4個月2.43±0.17b1.75±0.22b52.65±7.59b-治療8個月2.46±0.25b1.59±0.17b48.63±7.41b-治療12個月2.57±0.23b1.48±0.15b47.24±6.53b281.36±118.14a碳酸鑭組治療前2.35±0.192.42±0.3570.33±11.49407.34±271.01治療1周2.30±0.152.29±0.3065.13±9.70a-治療2周2.32±0.142.01±0.24b58.02±7.06b-治療4周2.34±0.161.71±0.19bc49.55±6.64bc328.25±239.71治療4個月2.37±0.151.55±0.14bc45.63±5.46bc-治療8個月2.31±0.18c1.46±0.13bc41.83±4.35bc-治療12個月2.28±0.15c1.44±0.92b40.70±3.60bc234.49±213.16b

表3 醋酸鈣和碳酸鑭對于腹透患者療效比較（）

表3 醋酸鈣和碳酸鑭對于腹透患者療效比較（）

與治療前比：aP＜0.01；與醋酸鈣腹透患者比：bP＜0.01；與碳酸鑭血透患者比：cP＜0.05

治療前治療1年后指標醋酸鈣組碳酸鑭組醋酸鈣組碳酸鑭組腹透患者（n=12）血透患者（n=33）腹透患者（n=7）腹透患者（n=12）血透患者（n=33）腹透患者（n=7）血鈣（mmol/L）2.28±0.192.36±0.192.30±0.16 2.61±0.27a2.29±0.14a2.25±0.20ba血磷（mmol/L）2.58±0.242.41±0.352.46±0.36 1.40±0.09a1.45±0.09a1.37±0.06ac鈣磷乘積（mg2/dL2）73.01±10.8370.33±11.4770.16±12.2745.40±4.92a41.22±3.57a38.31±4.29ab

2．2 對血管鈣化影響 碳酸鑭組與醋酸鈣組分別維持治療1年，碳酸鑭組輕度鈣化12例，中重度鈣化3例，無高鈣血癥發(fā)生；醋酸鈣組輕度鈣化14例，中重度鈣化8例，高鈣血癥8例，碳酸鑭組總不良影響率為37.5%，醋酸鈣組總不良影響率為75.0%，經(jīng)Pearson x2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=11.429，P＜0.01）。

3 討論

高磷血癥是CKD患者常見的并發(fā)癥，研究表明高磷血癥使CKD患者心血管鈣化發(fā)生率增加61%[7]。而血管鈣化，尤其是冠狀動脈的鈣化是心血管死亡的主要預(yù)測因子[8-9]。因而有效降低血磷是降低終末期腎病患者病死率的重要手段。但在高磷血癥患者長期維持性治療中，使用含鈣類磷結(jié)合劑，易導(dǎo)致患者鈣負荷增加，引起血管或其他部位的轉(zhuǎn)移性鈣化[10]。在本研究中，通過將新型非含鈣類磷結(jié)合劑碳酸鑭與傳統(tǒng)含鈣類磷結(jié)合劑醋酸鈣比較發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭能有效降低患者血磷，并且在維持治療1年后，血磷始終控制于目標值范圍，鈣磷乘積水平亦較為穩(wěn)定，校正血鈣始終低于血管鈣化臨界點。醋酸鈣雖然也能有效降低血磷，但在長期治療的穩(wěn)定性上，鈣磷乘積波動明顯。國外已有臨床研究表明，長期服用含鈣類磷結(jié)合劑的患者，其血管鈣化發(fā)生率遠高于服用不含鈣類磷結(jié)合劑的患者[11]。本研究亦取得相類似結(jié)果，碳酸鑭組患者未發(fā)現(xiàn)高鈣血癥，僅出現(xiàn)3例中重度血管鈣化；而醋酸鈣組則出現(xiàn)8例高鈣血癥及8例中重度血管鈣化。另外在進行統(tǒng)計分析時，我們發(fā)現(xiàn)碳酸鑭和醋酸鈣對于腹透患者均有良好的降磷效果，但碳酸鑭組對于血鈣及鈣磷乘積的影響要小于醋酸鈣；相比于血透患者，碳酸鑭對于腹透患者具有更好的降磷效果，究其原因，可能是由于腹膜透析相對于血液透析能更好地保護患者的殘余腎功能，而殘余腎功能對于血磷的清除起著重要的作用。

碳酸鑭組發(fā)生血管鈣化的比率較醋酸鈣組低，其主要原因在于不含鈣離子，可以將血鈣控制在很低的范圍，而血鑭與磷酸根結(jié)合后形成比較穩(wěn)定的鑭鹽，經(jīng)糞便排出，滯留于血液中的鑭很少[12]。然而在碳酸鑭組亦發(fā)現(xiàn)有中重度鈣化患者，且均發(fā)生于治療前經(jīng)血管鈣化程度評定為輕度鈣化的6例患者。其原因可能為，高磷血癥自身引發(fā)鈣磷代謝紊亂，骨組織代謝異常，引起鈣鹽沉積于骨組織及骨膜下血管平滑肌里的血管組織。本次研究證明，碳酸鑭替代治療高磷血癥，其長期治療效果與醋酸鈣類似，但較少引發(fā)高鈣血癥，其對血管鈣化的影響要小于醋酸鈣。

碳酸鑭作為一種新型磷結(jié)合劑早已在西方國家、日本及中國臺灣等地區(qū)得以廣泛應(yīng)用，但由于其高昂的價格導(dǎo)致在我國大陸地區(qū)未能完全普及[13]，但在采用磷結(jié)合劑治療高磷血癥時，根據(jù)對患者血管鈣化程度的綜合評估，選用非含鈣類磷結(jié)合劑碳酸鑭，更能保障其療效與安全性，在長期維持性治療上，不失為傳統(tǒng)含鈣類磷結(jié)合劑較為理想的替代療法。但由于本研究仍屬小樣本研究，其長期使用仍缺乏療效與安全性上的大樣本臨床數(shù)據(jù)支持，尤其在我國目前仍處于碳酸鑭臨床試驗階段，仍需要多視角監(jiān)測，其療效與安全性才能得到進一步肯定。

∶

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（本文編輯：丁敏嬌）

A comparative study of lanthanum carbonate and calcium acetate for the treatment of hyperphosphatemiain maintenance dialysis patients

SHAO Ningjun1, WANG Dexuan2, ZHUANG Jieqiu2, PAN Min1, PAN Lulu1,ZHOU Zhihong1, FEI Jinping3, GAO Yiyi4, CAI Hui1,5. 1.Department of Nephrology, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Whenzhou, 325027; 2.Department of Paediatric Nephrology, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Whenzhou, 325027; 3.Department of Nephrology, Ningbo NO.2 Hospital, Ningbo, 315010; 4.Department of Nephrology, Ningbo Medical Treatment Center Lihuili Hospital, Ningbo, 315040; 5.Renal Division, Department of Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, 30322

Objective: To explore the efficacy and the effects on vascular calcification between the new type phosphate binder lanthanum carbonate and traditional phosphate binder calcium acetate for hyperphosphatemia in patients undergoing maintenance dialysis. Methods: 80 eligible patients were randomly divided into lanthanum carbonate group and calcium acetate group according to random number table. X-ray measurement was used to evaluate the degree of vascular calcification. Serum phosphorus, calcium, calcium-phosphorus product, and PTH were detected to compare the short-term and long-term efficacy and effects on vascular calcification between the two groups. Results: Serum phosphorus of both two groups were decreased in the short term. In the first two weeks of treatment, serum phosphorus and calcium-phosphorus product between two groups were no significant difference. Treatment for 4 weeks, the levels of lanthanum carbonate group serum phosphorus were decreased significantly compared with the calcium acetate group (P＜0.01) and the levels of calcium-phosphorus product were also reduced obviously (P＜0.01). After 1 year maintenance treatment, the levels of serum phospho-rus and PTH had no obvious difference, both of the two medicine can decrease the levels of serum phosphorus efficiently. However, the calcium-phosphorus product in lanthanum carbonate group was much lower than in calcium acetate group (P＜0.01); Serum phosphorus of peritoneal dialysis patients in lanthanum carbonate group was decreased more obvious than hemodialysis patients (P＜0.05). Compared the vascular calcification, 12 cases of the lanthanum carbonate group appeared slight calcification, moderately severe calcification 3 case, hypercalcemia 0 case, the rate of adverse effects was 37.5%; 14 cases of calcium acetate group appeared mild vascular calcification, moderately severe vascular calcification in 8 cases, 8 hypercalcemia, the rate of adverse effects was 75.0%. The difference was statistically significant by x2test (P＜0.01). Conclusion: Lanthanum carbonate is effective in the treatment of hyperphosphatemia of dialysis patients with better short-term efficacy, fewer hypercalcemia and lower calcium-phosphorus product compared to calcium acetate. And it has little influence on vascular calcification.

lanthanum carbonate; calcium acetate; hyperphosphatemia; vascular calcification

R45

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.07.004

2015-03-02

國家青年自然科學(xué)基金資助項目（81200513）；錢江人才項目（2011R10049）。

邵寧俊（1988-），男，浙江寧波人，碩士生。

蔡暉，教授，博士生導(dǎo)師，Email：hcai3@emory.edu。