同型半胱氨酸、葉酸和尿酸在認(rèn)知功能障礙診斷中的意義

吳甜鶯，張雄，鄭永克，王一棟，潘靜，陳艷

（1.溫州市中心醫(yī)院 干部科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江溫州 325027）

·臨 床 經(jīng) 驗(yàn)·

同型半胱氨酸、葉酸和尿酸在認(rèn)知功能障礙診斷中的意義

吳甜鶯1，張雄2，鄭永克1，王一棟1，潘靜1，陳艷1

（1.溫州市中心醫(yī)院 干部科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江溫州 325027）

目的：探討檢測(cè)同型半胱氨酸、葉酸和尿酸在認(rèn)知功能障礙診斷中的意義。方法：選取阿爾茨海默?。ˋD）患者63例（AD組），血管性癡呆（VaD）患者56例（VaD組），輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）患者40例（MCI組），同時(shí)選取同期健康老年人45例為對(duì)照組，分別檢測(cè)各組血漿中同型半胱氨酸、葉酸和尿酸水平。結(jié)果：①AD組和VaD組同型半胱氨酸水平均高于MCI組和對(duì)照組；②A(yíng)D組、VaD組、MCI組3組葉酸水平均低于對(duì)照組，AD組、VaD組葉酸水平高于MCI組；③AD組尿酸水平低于VaD組、MCI組和對(duì)照組。結(jié)論：高水平的同型半胱氨酸可能參與了認(rèn)知功能障礙的發(fā)展。較低水平的葉酸與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，AD患者具有較低的血漿尿酸水平。同型半胱氨酸、葉酸、尿酸水平可能與AD、VaD、MCI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，同型半胱氨酸、葉酸、尿酸水平的聯(lián)合測(cè)定有助于認(rèn)知功能障礙的診斷。

同型半胱氨酸；葉酸；尿酸；阿爾茨海默??；血管性癡呆；輕度認(rèn)知功能障礙

目前我國(guó)已進(jìn)入人口快速老齡化階段，癡呆的患病率近年來(lái)呈明顯增加的趨勢(shì)[1]。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是癡呆患者中最常見(jiàn)的兩種類(lèi)型，輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常腦老化和癡呆間的一種認(rèn)知功能損害。如何早期臨床診斷癡呆并區(qū)分類(lèi)型尚缺乏明確的指標(biāo)，本研究擬通過(guò)回顧性分析比較AD、VaD、MCI患者與正常人血漿中同型半胱氨酸、葉酸和尿酸水平的區(qū)別，探討這些指標(biāo)對(duì)認(rèn)知功能障礙診斷的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年4月至2014年4月溫州市中心醫(yī)院干部科和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的認(rèn)知功能障礙患者，其中AD患者63例，男29例，女34例，年齡55～87歲；VaD患者56例，男24例，女32例，年齡60～87歲，MCI患者40例，男16例，女24例，年齡54～82歲。AD組的入組符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS-ADRDA）2007版診斷“很可能AD”的標(biāo)準(zhǔn)[2]，VaD組的入組符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究所、瑞士神經(jīng)科學(xué)國(guó)際學(xué)會(huì)（NINDS-AIREN）標(biāo)準(zhǔn)[3]，MCI組的入組符合國(guó)際MCI工作組2004年診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。3組均排除有意識(shí)障礙、癲癇、失語(yǔ)、惡性腫瘤、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及認(rèn)知功能障礙發(fā)生在譫妄期的患者。同時(shí)選取溫州市中心醫(yī)院體檢中心同期健康老年人45例為對(duì)照組，其中男21例，女24例，年齡64～81歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，無(wú)嚴(yán)重軀體疾病，在認(rèn)知功能、生活能力及社交能力等方面檢查無(wú)異常。各組均以女性占多數(shù)，各組間年齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），AD組、VaD組、MCI組3組受教育年限均比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。AD組和VaD組MMSE評(píng)分得分較低，MCI組較AD組得分高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組間一般資料比較（）

表1 各組間一般資料比較（）

注：MMSE評(píng)分：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表，最高得分為30分，27～30分為正常，＜27分為認(rèn)知功能障礙。與對(duì)照組比：aP＜0.05；與AD組比：bP＜0.05

組別例數(shù)年齡（歲）女性比例（%）受教育年限（年）MMSE評(píng)分（分）AD組6374.52±9.0153.975.10±0.45a20.20±0.16aVaD組5678.45±8.0657.145.31±0.50a22.35±0.62aMCI組4072.04±8.3560.005.74±0.48a25.28±0.35b對(duì)照組4573.64±2.6553.337.21±0.15a27.24±0.57a

1.2 方法 ①同型半胱氨酸、尿酸的測(cè)定：所有受試對(duì)象均采集空腹晨血4 mL，應(yīng)用美國(guó)DADE Behring公司全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血漿同型半胱氨酸及尿酸水平；②葉酸的測(cè)定：所有受試者均采集空腹晨血3 mL，應(yīng)用微粒子酶免分析法測(cè)定血漿葉酸濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以表示，兩兩間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 結(jié)果 AD組和VaD組同型半胱氨酸水平均高于MCI組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；AD、VaD、MCI 3組葉酸水平均低于對(duì)照組，AD、VaD組葉酸水平高于MCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；AD組尿酸水平低于VaD組、MCI組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2 討論

認(rèn)知功能障礙（包括AD、VaD、MCI等）是多種因素作用下的腦功能衰退，其具體的病因仍不十分明確，已有一定數(shù)量的證據(jù)表明高同型半胱氨酸血癥與認(rèn)知功能障礙存在密切的聯(lián)系[5-7]。高同型半胱氨酸血癥影響認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制如下：①高同型半胱氨酸血癥是腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子[8]，可參與動(dòng)脈粥樣硬化、血栓的形成，使腦卒中的危險(xiǎn)性增加[9]，從而易導(dǎo)致VaD，也易引起大腦皮質(zhì)低灌注，加重腦萎縮，從而誘發(fā)AD；②導(dǎo)致內(nèi)皮素功能異常，降低一氧化氮活性，從而加速氧化應(yīng)激，加速腦老化；③誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡，加重Aβ生成，促進(jìn)AD的發(fā)生。有研究顯示，AD患者血漿同型半胱氨酸水平與MMSE評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，表明高同型半胱氨酸血癥可加劇認(rèn)知功能障礙[10]。亦有研究[11]表明，AD患者血漿同型半胱氨酸水平顯著高于健康對(duì)照者，與本研究結(jié)果相符。血漿同型半胱氨酸水平與VaD的發(fā)生也可能有著密切的關(guān)系，并可反映VaD患者的嚴(yán)重程度[12-13]。本研究結(jié)果提示，血漿高水平的同型半胱氨酸可能參與了認(rèn)知功能障礙的發(fā)展，但在輕度認(rèn)知功能障礙階段尚未表現(xiàn)出差異。

表2 各組間血漿同型半胱氨酸、葉酸、尿酸水平比較（）

表2 各組間血漿同型半胱氨酸、葉酸、尿酸水平比較（）

與對(duì)照組比：aP＜0.05；與MCI組比：bP＜0.05；與VaD組比：cP＜0.05

組別n同型半胱氨酸（μmol/L）葉酸（μg/L）尿酸（μmol/L）AD組6318.79±1.72ab7.32±1.75ab1 272.67±79.35abcVaD組5619.12±2.23ab7.63±2.06ab1 363.32±10.57abcMCI組4014.37±1.14ab14.45±4.93a1c337.89±10.85abc對(duì)照組4514.64±2.65ab23.75±10.62cc342.84±83.13abc

低血漿葉酸水平可能會(huì)增加AD的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]，與本研究結(jié)果相符。葉酸的缺乏與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，其機(jī)制可能與導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥有關(guān)[16]。葉酸是同型半胱氨酸代謝過(guò)程中的重要甲基供體，人體內(nèi)葉酸的缺乏可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，從而可能與AD、VaD和MCI的發(fā)生有密切關(guān)系[17-19]。本研究提示，較低水平的葉酸與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，葉酸或許可作為MCI診斷的生化指標(biāo)。高葉酸水平的膳食攝入或有助于降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，但能否通過(guò)飲食攝入高水平的葉酸來(lái)達(dá)到預(yù)防癡呆仍需進(jìn)一步的研究[20]。

尿酸是人體內(nèi)一種水溶性抗氧化劑，在一定范圍內(nèi)具有清除自由基的作用。目前已發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與代謝綜合征密切相關(guān)[21]，同時(shí)也是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管病病死率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子[22]。AD患者的血漿尿酸水平與正常人比較可能存在下降的趨勢(shì)[23-26]。尿酸在A(yíng)D患者中的作用機(jī)制仍未明確，其可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和腦白質(zhì)缺血等影響認(rèn)知功能。有研究發(fā)現(xiàn)，AD和VaD組患者的抗氧化劑（包括尿酸）水平比正常對(duì)照組低[26]。Rinaldi等[27]研究顯示，AD組和MIC組患者血漿中的尿酸及各項(xiàng)抗氧化劑指標(biāo)均比對(duì)照組明顯降低。本研究表明，AD患者具有較低的血漿尿酸水平，提示尿酸可以作為協(xié)助區(qū)分AD與其他類(lèi)型認(rèn)知功能障礙的生化指標(biāo)，但仍需要更大標(biāo)本量的研究來(lái)提供支持證據(jù)。

總之，同型半胱氨酸、葉酸、尿酸水平可能與AD、VaD、MCI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，聯(lián)合同型半胱氨酸、葉酸、尿酸水平的測(cè)定有助于認(rèn)知功能障礙的診斷，也為今后進(jìn)一步研究能否通過(guò)飲食影響血漿各生化指標(biāo)來(lái)預(yù)防癡呆提供參考。

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（本文編輯：吳彬）

Significance of homocysteine, folic acid and uric acid in diagnosis of cognitive dysfunction

WU Tianying, ZHANG Xiong, ZHENG Yongke, WANG Yidong, PAN Jing, CHEN Yan. 1.Department of Cadre, Wenzhou Central Hospital, Wenzhou, 325000; 2.Department of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To explore the significance of homocysteine, folic acid and uric acid in diagnosis of cognitive dysfunction. Methods: We selected 63 patients with Alzheimer’s disease (AD), 56 patients with vascular dementia (VaD), 40 patients with mild cognitive impairment (MIC), and 45 healthy individuals at same period as control. The levels of homocysteine, folic acid and uric acid were detected in each group. Results: ①The levels of homocysteine in AD group and VaD group were higher than those in MCI group and control group; ②The levels of folic acid in AD group, VaD group, MCI group were lower than those in control group; ③The levels of uric acid in AD group were lower than those in VaD group, MCI group and control group. Conclusion: High levels of homocysteine may be related with the pathogenesis of cognitive dysfunction. Lower levels of folic acid are related with the cognitive dysfunction. The AD patients has lower levels of uric acid. Detecting homocysteine, folic acid and combinated with uric acid is helpful for the diagnosis of cognitive dysfunction.

homocysteine; folic acid; uric acid; Alzheimer’s disease; vascular dementia; mild cognitive impairment

R74

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.08.015

2014-11-21

吳甜鶯（1983-），女，浙江溫州人，主治醫(yī)師。