川芎嗪在大鼠腸吸收機(jī)理及當(dāng)歸提取液對(duì)其吸收的影響

翟曉曉， 徐 雯， 張朋俊， 申瀅娜， 王書(shū)杰， 張玉靜， 張 穎， 李曉天

(鄭州大學(xué) 藥學(xué)院 河南 鄭州 450001)

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川芎嗪在大鼠腸吸收機(jī)理及當(dāng)歸提取液對(duì)其吸收的影響

翟曉曉， 徐 雯， 張朋俊， 申瀅娜， 王書(shū)杰， 張玉靜， 張 穎， 李曉天

(鄭州大學(xué) 藥學(xué)院 河南 鄭州 450001)

研究川芎嗪在大鼠腸吸收動(dòng)力學(xué)，考察不同質(zhì)量濃度川芎嗪及不同體積比的當(dāng)歸提取液混合物對(duì)其吸收速率及相關(guān)參數(shù)的影響.運(yùn)用大鼠在體單向腸灌流法測(cè)定，重量法校正系統(tǒng)誤差，HPLC測(cè)定吸收前后藥物質(zhì)量濃度的變化，考察其吸收動(dòng)力學(xué)及當(dāng)歸提取液對(duì)其吸收的影響. 結(jié)果表明，不同質(zhì)量濃度(10，20，40 mg/L)川芎嗪的大鼠腸吸收速率常數(shù)分別為(0.006 39±0.052 3)，(0.006 51±0.019 1)，(0.006 03±0.073 7) min-1，無(wú)顯著性差異；川芎嗪標(biāo)準(zhǔn)溶液與當(dāng)歸提取液按體積比為1∶2，1∶1，2∶1混勻時(shí)，川芎嗪的吸收速率常數(shù)分別為(0.012 32±0.106 4)，(0.010 24±0.086 1)，(0.006 195±0.079 9) min-1，結(jié)果顯示，川芎嗪的吸收速率常數(shù)與當(dāng)歸提取液占混合液的體積分?jǐn)?shù)呈現(xiàn)正相關(guān).川芎嗪在大鼠腸道為被動(dòng)吸收過(guò)程，當(dāng)歸提取液對(duì)其有一定的促吸收作用，且隨著當(dāng)歸提取液量的增加而增大.

當(dāng)歸； 川芎嗪； 單向腸灌流； 吸收

0 引言

川芎為傘形科植物川芎的干燥根莖，其主要活性成分為川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)；當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根，其主要活性成分為阿魏酸.川芎、當(dāng)歸為臨床常用之藥對(duì)，多用于補(bǔ)血、活血[1].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，其對(duì)血小板聚集、凝血功能、原發(fā)性痛經(jīng)、血虛等有一定的影響[2-4].但對(duì)于其配伍的研究大多限于藥效學(xué)方面，對(duì)于其藥物動(dòng)力學(xué)，如吸收的影響，至今尚未見(jiàn)報(bào)道.作者采用大鼠在體單向腸灌流法研究不同質(zhì)量濃度川芎嗪在體腸吸收特點(diǎn)及不同組分比例的當(dāng)歸提取液對(duì)其吸收參數(shù)的影響，以探討川芎主要活性成分川芎嗪與當(dāng)歸在配伍過(guò)程中對(duì)其吸收的影響，為更合理用藥，以及使其兩者之間的配伍能更好地實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化提供一定的依據(jù)[5-6].同時(shí)，川芎嗪的半衰期較短，為開(kāi)發(fā)其新劑型以及與當(dāng)歸合用時(shí)其劑量的變化提供一定的依據(jù).

1 材料

1.1 儀器

Waters e2695型高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司)；KQ3200DE型數(shù)控超聲清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；METTER TOLEDO XS-105型分析天平(瑞士梅特勒-托利多集團(tuán))；XK96-A 型快速勻漿機(jī)(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司)；BT100-2J蠕動(dòng)泵(保定蘭格恒流泵有限公司).

1.2 試劑

川芎嗪對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，供含量測(cè)定，批號(hào)20080112)；當(dāng)歸(購(gòu)于鄭州市九州通醫(yī)藥股份有限公司，經(jīng)鄭州大學(xué)藥學(xué)院中藥系潘成學(xué)副教授鑒定為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根)；甲醇(色譜純，河北四友卓越科技有限公司)；三乙胺(分析純，天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司)；無(wú)水乙醇(天津市富宇精細(xì)化工有限公司);超純水由Mille-Q超純水機(jī)制備;戊巴比妥(北京市博奧拓達(dá)科技有限公司).

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康SD大鼠，♂，體重180～220 g，由河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物衛(wèi)生許可證：SCXK(豫)2010-0002 .

2 方法與結(jié)果

2.1 試液的配制

2.1.1 當(dāng)歸提取液的配制 取當(dāng)歸藥材35 g，粉碎后置于圓底燒瓶中，加10倍量體積分?jǐn)?shù)60%的乙醇進(jìn)行提取，上接球形冷凝管，超聲功率100%，75 ℃超聲2 h.用紗布過(guò)濾后取提取液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收乙醇使其成流浸膏，用Krebs-Ringer(K-R)溶液超聲溶解，定容于100 mL容量瓶中，使其質(zhì)量濃度為0.35 g/mL，備用[7].

2.1.2 K-R溶液的配制 每1 L該溶液含NaCl 7.8 g，KCl 0.35 g，NaHCO31.37 g，NaH2PO4·2H2O 0.32 g，MgCl20.02 g，CaCl20.37 g，葡萄糖1.4 g(臨用前添加)，用1 mol/L磷酸調(diào)pH值至6.8.加入順序?yàn)镹aCl，KCl，CaCl2，NaH2PO4·2H2O，葡萄糖，MgCl2，NaHCO3.由于K-R溶液在空氣中放置極易產(chǎn)生渾濁，對(duì)測(cè)定結(jié)果有較大的影響，因此，現(xiàn)用現(xiàn)配[8].

2.1.3 腸循環(huán)液的配制 分別精密稱(chēng)取適量川芎嗪標(biāo)準(zhǔn)品，用K-R溶液定容于50 mL容量瓶中，使其質(zhì)量濃度為10，20，40 mg/L，此為川芎嗪標(biāo)準(zhǔn)品腸循環(huán)液.分別取20 mg/L川芎嗪標(biāo)準(zhǔn)溶液及0.35 g/mL當(dāng)歸提取液適量，使其體積比分別為1∶1，1∶2，2∶1，渦旋1 min，此為川芎嗪-當(dāng)歸提取液混合腸循環(huán)液.

2.2 腸循環(huán)液中藥物質(zhì)量濃度的測(cè)定

2.2.1 色譜條件 Waters e2695型高效液相色譜儀，Prodigy 5u 100A C18柱(250 mm×4.60 mm，美國(guó)菲羅門(mén)公司)，同時(shí)配備一個(gè)C18預(yù)柱(KJO- 4282，美國(guó)菲羅門(mén)公司)，流動(dòng)相為甲醇-水(含0.1%三乙胺，體積比62∶38)，流速為0.8 mL/min，運(yùn)行時(shí)間為10 min，進(jìn)樣量為50 μL，柱溫為25 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為296 nm.

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制 精密稱(chēng)取川芎嗪標(biāo)準(zhǔn)品5 mg，置于50 mL容量瓶中，用K-R溶液溶解并稀釋至刻度，混勻，配制成100 mg/L的川芎嗪儲(chǔ)備液.精密量取川芎嗪儲(chǔ)備液適量，用K-R溶液稀釋成含川芎嗪0.5，1，2，5，10，20，50 mg/L的系列溶液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，以峰面積為縱坐標(biāo)，以川芎嗪質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)進(jìn)行線(xiàn)性回歸，回歸方程為：y=229 09x+3 437.1，r=0.999 9.結(jié)果表明，在0.5～50 mg/L范圍內(nèi)，其線(xiàn)性相關(guān)性良好.

2.2.3 專(zhuān)屬性實(shí)驗(yàn) 分別取空白腸循環(huán)液(K-R溶液進(jìn)行大鼠小腸循環(huán)灌流2 h即得)、當(dāng)歸提取液、川芎嗪標(biāo)準(zhǔn)品溶液，川芎嗪-當(dāng)歸提取液混合腸循環(huán)液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行進(jìn)樣，其色譜圖結(jié)果見(jiàn)圖1～4.由圖可知，川芎嗪的出峰時(shí)間在6.279 min附近，空白腸循環(huán)液及當(dāng)歸提取液在此色譜條件下對(duì)其測(cè)定不產(chǎn)生干擾.

圖1 空白腸循環(huán)液高效液相色譜圖Fig.1 The HPLC spectrum of blank intestinal liquid

圖2 當(dāng)歸提取液高效液相色譜圖Fig.2 The HPLC spectrum of Angelica sinensis extraction

圖3 川芎嗪標(biāo)準(zhǔn)品溶液高效液相色譜圖Fig.3 The HPLC spectrum of TMP standard

圖4 川芎嗪-當(dāng)歸提取液混合腸循環(huán)液高效液相色譜圖Fig.4 The HPLC spectrum of TMP mixed with Angelica sinensis extraction

2.2.4 精密度實(shí)驗(yàn) 取低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度分別為0.5，5，40 mg/L的川芎嗪對(duì)照品溶液，于0，2，6 h進(jìn)樣(n=5)，計(jì)算日內(nèi)精密度.分別于1周的不同3天再次配制標(biāo)準(zhǔn)溶液，并稀釋至上述3個(gè)低、中、高質(zhì)量濃度，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣(n=15)，計(jì)算日間精密度.其日內(nèi)精密度RSD<2.30%,日間精密度RSD<4.38%，表明該方法的精密度良好.

2.2.5 準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn) 精密吸取川芎嗪對(duì)照品儲(chǔ)備液，用K-R溶液稀釋至0.5，5，40 mg/L低、中、高3個(gè)系列質(zhì)量濃度，各5份，過(guò)0.22 μm微孔濾膜，按照“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算質(zhì)量濃度，與原始質(zhì)量濃度相比，計(jì)算方法的回收率.低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的平均方法回收率分別為98.63%，99.82%，98.75%，RSD分別為1.67%，0.78%，1.18%，表明該方法的回收率良好.

2.2.6 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 用K-R溶液配制0.5，5，40 mg/L的川芎嗪溶液(n=5)，置于37 ℃水浴中，并于0，2，4，6，8 h測(cè)定溶液中川芎嗪含量，根據(jù)減少量來(lái)測(cè)定其穩(wěn)定性.結(jié)果顯示，川芎嗪置于37 ℃水浴中8 h，質(zhì)量濃度未發(fā)生明顯變化，表明川芎嗪在該實(shí)驗(yàn)條件下穩(wěn)定性良好.

2.3 大鼠在體單向腸灌流實(shí)驗(yàn)

2.3.1 實(shí)驗(yàn)方法[8-9]為消除實(shí)驗(yàn)過(guò)程中管路對(duì)藥物的物理吸附作用而對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的誤差，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，將循環(huán)液在管路中反復(fù)沖洗，并隔一段時(shí)間分別取進(jìn)口與出口循環(huán)液進(jìn)行檢測(cè)，直至進(jìn)、出口循環(huán)液的濃度相同為止.

取禁食12 h的大鼠(可自由飲水)，腹腔注射3%戊巴比妥(0.2 mL/100 g)，待其痛覺(jué)不敏感時(shí)固定于37 ℃小電熱板上保持體溫，沿腹中線(xiàn)打開(kāi)腹腔約2 cm，找到十二指腸上端處剪口插管，在回腸下端剪口，將生理鹽水經(jīng)十二指腸上部管路緩緩注入腸道，洗去腸管內(nèi)容物，充分洗滌后送入空氣使洗滌液盡量流盡.在回腸下端剪口處進(jìn)行插管，構(gòu)成通路，并用浸有37 ℃生理鹽水的脫脂棉覆蓋傷口暴露處，進(jìn)行保濕.將保持在37 ℃的腸循環(huán)液以0.5 mL/min的速度快速灌流5 min，后將流速調(diào)至0.2 mL/min，開(kāi)始計(jì)時(shí)，每20 min迅速更換1次供試液小瓶和收集液小瓶，直至120 min，實(shí)驗(yàn)后量取供試液與收集液的體積，并剪下被考察腸段，測(cè)量其長(zhǎng)度(l)及橫截面半徑(r).所搜集的樣品過(guò)0.22 μm濾膜后按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定川芎嗪質(zhì)量濃度.

2.3.2 數(shù)據(jù)處理 采用重量法對(duì)灌流液的流入與流出的體積進(jìn)行校正.按(1)式計(jì)算其藥物的吸收速率Ka和藥物表觀吸收系數(shù)Papp.

(1)

式中：Qin和Qout分別為腸道進(jìn)、出口灌流液的體積(mL)；Cin和Cout分別為腸道進(jìn)、出口灌流液的質(zhì)量濃度(mg/L)；l和r分別為被灌流腸段的長(zhǎng)度(cm)和橫截面半徑(cm)；Q為灌流速度(0.25 mL/min)；V為灌流腸段的容積；Ka和Papp為最后5個(gè)時(shí)間段(20 ～ 120 min)樣品的平均值.

2.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 不同質(zhì)量濃度川芎嗪藥物以及不同體積比的當(dāng)歸提取液混合物在體單向腸灌流實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和表2.

表1 不同質(zhì)量濃度川芎嗪的吸收參數(shù)Tab.1 Absorption parameters of TMP with different concentrations

表2 川芎嗪與當(dāng)歸提取液混合物的吸收參數(shù)Tab.2 Absorption parameters of TMP mixed with Angelica sinensis extraction

3 討論

1) 小腸不僅吸收藥物，也吸收和分泌水分，導(dǎo)致灌流液體積的變化.目前校正方法有酚紅法、14C法及重量法.14C有一定的放射性，而酚紅法有一定的腸吸收，并干擾某些藥物的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)和分析測(cè)定[10-11]，其帶來(lái)的誤差有可能造成極大的影響.與傳統(tǒng)的酚紅法相比，采用重量法對(duì)灌流液體積進(jìn)行校正，更能直接且真實(shí)地反映腸道吸收水分的實(shí)際情況，從而提高了Ka和Papp值的準(zhǔn)確度.此外，采用重量法只需檢測(cè)藥物濃度，大大降低了檢測(cè)的工作量，更適用于考察難溶性及難吸收藥物的吸收機(jī)制[12].同時(shí)，檢測(cè)中不存在標(biāo)示物的紫外吸收干擾，采用紫外分光光度法即可測(cè)定藥物的濃度，其不僅縮短了檢測(cè)時(shí)間，更降低了檢測(cè)費(fèi)用.

2) 小腸為口服藥物吸收的主要部位，測(cè)定方法有在體腸回流法、腸襻法、分離腸黏膜法、外翻腸囊法和Caco-2細(xì)胞模型法等[13].由于第一種方法能避免胃內(nèi)容物排出及消化管固有運(yùn)動(dòng)的生理影響[6]，故應(yīng)用較多，其有循環(huán)法以及單向法兩種.循環(huán)法以長(zhǎng)時(shí)間(4～6 h)、高流速(2～5 mL/min)回流供試液，對(duì)腸黏膜損傷較大，使藥物吸收增多，造成結(jié)果偏差較大.文獻(xiàn)[14]報(bào)道，健康志愿者體內(nèi)腸灌流的速度大多采用2.3 mL/min，而老鼠的腸道直徑約為人體腸道的1/10，因而應(yīng)選擇灌流速度在0.2 mL/min附近較為適宜.作者采用0.2 mL/min的單向法腸段進(jìn)行灌流，與口服給藥后藥物接觸的腸道環(huán)境較接近[15]，減小了實(shí)驗(yàn)的誤差.

3) 在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，為消除腸壁對(duì)藥物物理吸附的影響，取空白大鼠十二指腸至回腸全段置于已知濃度的腸循環(huán)液中，于37 ℃水浴中孵育2 h后進(jìn)樣分析.結(jié)果顯示，孵育液中藥物濃度變化的RSD為1.12%，認(rèn)為腸壁對(duì)藥物基本無(wú)物理吸附作用.

4) 阿魏酸為當(dāng)歸中主要有效成分，其為熱不穩(wěn)定性物質(zhì)，長(zhǎng)期加熱會(huì)使其分解[15-17]，經(jīng)實(shí)驗(yàn)分析后采用超聲輔助萃取的方法(75 ℃，超聲功率100%，提取60 min).

5) 由表1可知，不同質(zhì)量濃度的川芎嗪在體腸吸收系數(shù)并沒(méi)有顯著性差異，說(shuō)明其吸收過(guò)程主要是被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程；比較表1與表2發(fā)現(xiàn)，在加入當(dāng)歸提取液之后，川芎嗪的吸收系數(shù)有顯著性增加，說(shuō)明當(dāng)歸提取液對(duì)其具有一定的促吸收作用，且隨著當(dāng)歸提取液所占比例的增加而增大.

6)當(dāng)歸中主要有效成分阿魏酸可以延長(zhǎng)川芎嗪在大鼠體內(nèi)的作用時(shí)間，并沒(méi)有增加吸收的量[18]，故對(duì)于本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)歸提取液中是何種物質(zhì)造成的促吸收影響有待于進(jìn)一步的研究.

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(責(zé)任編輯：孔 薇)

The Absorption Mechanism of Tetramethylpyrazine in Rat and the Impact ofAngelicasinensisExtraction

ZHAI Xiao-xiao, XU Wen, ZHANG Peng-jun,SHEN Ying-na, WANG Shu-jie, ZHANG Yu-jing, ZHANG Ying, LI Xiao-tian

(CollegeofPharmaceutical,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China)

The absorption kinetics of tetramethylpyrazine(TMP) in small intestine of rats and the concentration influence of TMP andAngelicasinensisextraction on it were investigated. The effect of TMP’s absorption in small intestine of rats was studied by using the in situ rats single-pass intestinal perfusion model and HPLC. And the impact ofAngelicasinensisextraction on the absorption of TMP was obtained. The results showed that the absorptive rate constants(k) of TMP at the concentration of 10,20,40 mg/L were (0.006 39±0.052 3),(0.006 51±0.019 1),(0.006 03±0.073 7) min-1, while adding different quantity ofAngelicasinensisextraction to the TMP, thekof TMP were (0.012 32±0.106 4),(0.010 24±0.086 1),(0.006 195±0.079 9) min-1. The absorption mechanism of TMP was passive diffussion.Angelicasinensisextraction could promote the absorption of TMP in small intestine of rats, the concentration ofAngelicasinensisextraction had some effect on the absorption of TMP.

Angelicasinensis; tetramethylpyrazine; single-pass intestinal perfusion; adsorption

2015-01-16

河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目，編號(hào)132102310241.

翟曉曉(1990-)，女，河南漯河人，碩士研究生，主要從事藥物動(dòng)力學(xué)研究，E-mail:zhaixx1990@126.com ;通訊作者：李曉天(1965-)，男，河南禹州人，教授，博士，主要從事藥物動(dòng)力學(xué)研究，E-mail:lixt@zzu.edu.cn.

翟曉曉,徐雯，張朋俊，等.川芎嗪在大鼠腸吸收機(jī)理及當(dāng)歸提取液對(duì)其吸收的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：理學(xué)版，2015，47(3)：87-91.

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1671-6841(2015)03-0087-05

10.3969/j.issn.1671-6841.2015.03.017