利西拉來(lái)治療2型糖尿病臨床療效及安全性的Meta分析

黃良陟 黃族貴

（南平市第一醫(yī)院，福建 南平 353000）

利西拉來(lái)治療2型糖尿病臨床療效及安全性的Meta分析

黃良陟 黃族貴

（南平市第一醫(yī)院，福建 南平 353000）

目的探討利西拉來(lái)治療2型糖尿病臨床療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館（2014年第2期）、Pub Med、EMBASE、CBM、CNKI、VIP、萬(wàn)方(截至2014年7月)。收集利西拉來(lái)治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，提取數(shù)據(jù)并由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)納入研究的質(zhì)量，對(duì)同質(zhì)研究采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入4個(gè)RCT包括1683例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①HbA1c下降均數(shù)改變：納入的2個(gè)研究Meta分析結(jié)果提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病較安慰劑可明顯降低患者糖化血紅蛋白HbA1c數(shù)值[WMD=-0.40，95%CI(-0.60，-0.20)]；②HbA1c＜7%的人數(shù)：納入的4個(gè)研究Meta分析結(jié)果提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病后，HbA1c＜7%的改善人數(shù)較安慰劑組明顯增多[OR=3.15，95%CI(2.43，4.08)]；③HbA1c≤6.5%的人數(shù)：納入的4個(gè)研究Meta分析結(jié)果提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病后，HbA1c≤6.5%的人數(shù)較安慰劑組明顯增多[OR=4.32，95%CI(2.55，7.33)]；④空腹血糖下降均數(shù)改變：Meta分析結(jié)果提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病與安慰劑組比較，在空腹血糖下降均數(shù)方面無(wú)明顯差異[WMD=-0.52，95%CI(-1.11，0.06)]；⑤餐后2 h血糖下降均數(shù)改變：Meta分析結(jié)果提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病，餐后2 h血糖最小二乘均數(shù)明顯減少[WMD=-4.15，95%CI(-4.84，-3.46)]；⑥低血糖發(fā)生率：Meta分析結(jié)果提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病，癥狀性低血糖發(fā)生率明顯高于安慰劑組[OR=1.96，95%CI(1.42，2.71)]；⑦惡心發(fā)生率：Meta分析結(jié)果提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病，惡心不適發(fā)生率明顯高于安慰劑組[OR=4.86，95%CI(1.94，12.16)]。結(jié)論利西拉來(lái)治療2型糖尿病可明顯改善患者餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白，但同時(shí)增加了患者癥狀性低血糖及惡心不適癥狀發(fā)生率，且患者空腹血糖無(wú)明顯下降趨勢(shì)。

利西拉來(lái)；2型糖尿病；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta-分析

2型糖尿病(T2DM)是一種人體內(nèi)胰島素分泌相對(duì)不足，致血糖代謝紊亂的代謝性疾病，以胰島素抵抗和β細(xì)胞功能失代償為特征，而在T2DM發(fā)病過(guò)程中，β細(xì)胞功能進(jìn)行性降低甚至衰竭[1]，如何提高β細(xì)胞功能，對(duì)于控制血糖至關(guān)重要。針對(duì)提高β細(xì)胞功能的利西拉來(lái)是一種腸促胰素胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑類(lèi)似物，可以促進(jìn)β細(xì)胞再生和修復(fù)并增強(qiáng)其反應(yīng)性，提高β細(xì)胞功能[2]。對(duì)于常規(guī)降糖藥物控制血糖不佳的患者，利西拉來(lái)可能會(huì)提供一個(gè)新的選擇。雖然國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了大量利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，然而利西拉來(lái)控制血糖的長(zhǎng)期療效仍無(wú)定論。因此，有必要采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)利西拉來(lái)治療2型糖尿病的效果和安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，以期為臨床使用提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

圖1 HbA1c下降均數(shù)改變

圖2 HbA1c＜7%的人數(shù)

圖3 HbA1c≤6.5%的人數(shù)

圖4 空腹血糖下降均數(shù)改變

圖5 餐后2 h血糖下降均數(shù)改變

表1 納入研究一般特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：明確診斷為2型糖尿病，利西拉來(lái)干預(yù)前患者糖化血紅蛋白波動(dòng)范圍在7%～10%，空腹血糖FPG＜13.9 mmol/L，基礎(chǔ)降糖藥物（基礎(chǔ)胰島素，二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)等）治療劑量穩(wěn)定，同時(shí)利西拉來(lái)連續(xù)每天1次早餐前皮下注射治療2型糖尿病24周。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：利西拉來(lái)治療2型糖尿病不足24周，利西拉來(lái)治療最高劑量不足或高于20 μg/d。

1.3 治療方法：干預(yù)組和對(duì)照組分別使用利西拉來(lái)與安慰劑。

1.4 主要測(cè)量指標(biāo)：①HbA1c下降均數(shù)改變；②空腹血糖下降均數(shù)改變；③餐后2 h血糖下降均數(shù)改變；④低血糖發(fā)生率。次要測(cè)量指標(biāo)：①HbA1c＜7%的人數(shù)；②HbA1c≤6.5%的人數(shù)；③惡心發(fā)生率。

1.5 檢索策略：以2型糖尿病、利西拉來(lái)等檢索詞分別以主題詞和自由詞全面檢索了計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館(2014年第2期)，Pub Med及EMBASE，同時(shí)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間截止于2014年7月。并用Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.6 文獻(xiàn)篩選：兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論由第三位研究者決定其是否納入[3]。缺乏資料通過(guò)電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提?。核{入的文獻(xiàn)均采用Cochrane Handbook 5.0.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)其隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果：初檢文獻(xiàn)89篇。閱讀標(biāo)題、摘要，排除85篇文獻(xiàn)，最終納入4個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括1683例患者。納入研究一般特征見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入的4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究均報(bào)道了具體的隨機(jī)及分配隱藏方法，均采用根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表原理制作后的交互式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)及分配隱藏，且4個(gè)研究均使用雙盲。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c下降均數(shù)改變：2個(gè)研究報(bào)告了利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療患者2型糖尿病后HbA1c最小二乘均數(shù)改變，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P＜0.05，I2=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：[WMD=-0.4，95%CI(-0.60，-0.2)]，提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病較安慰劑可明顯降低患者糖化血紅蛋白HbA1c數(shù)值。具體見(jiàn)圖1。

2.3.2 HbA1c＜7%的人數(shù)：4個(gè)研究報(bào)告了利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療患者2型糖尿病后HbA1c＜7%的人數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.13，I2=47%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：[OR=3.15，95%CI(2.43，4.08)]，提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病可明顯改善患者糖化血紅蛋白HbA1c數(shù)值，HbA1c＜7%的人數(shù)較安慰劑組明顯增多。具體見(jiàn)圖2。

2.3.3 HbA1c≤6.5%的人數(shù)：4個(gè)研究報(bào)告了利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療患者2型糖尿病后HbA1c≤6.5%的人數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.07，I2=57%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：[OR=4.32，95%CI(2.55，7.33)]，提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病可明顯改善患者糖化血紅蛋白HbA1c數(shù)值，HbA1c≤6.5%的人數(shù)較安慰劑組明顯增多。具體見(jiàn)圖3。

2.3.4 空腹血糖下降均數(shù)改變：3個(gè)研究報(bào)告了利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療患者2型糖尿病后空腹血糖最小二乘均數(shù)改變，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P＜0.05，I2=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：[WMD=-0.52，95%CI(-1.11，0.06)]，提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病與安慰劑組比較，在空腹血糖下降均數(shù)方面無(wú)明顯差異。具體見(jiàn)圖4。

2.3.5 餐后2 h血糖下降均數(shù)改變：2個(gè)研究報(bào)告了利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療患者2型糖尿病后餐后2 h血糖最小二乘均數(shù)改變，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P＜0.05，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：[WMD=-4.15，95%CI(-4.84，-3.46)]，提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病與安慰劑組比較，餐后2 h血糖最小二乘均數(shù)明顯減少，顯示降低患者餐后2 h血糖效果。具體見(jiàn)圖5。

2.3.6 低血糖發(fā)生率：4個(gè)研究報(bào)告了利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療患者2型糖尿病癥狀性低血糖發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.21，I2=34%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：[OR=1.96，95%CI(1.42，2.71)]，提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病，癥狀性低血糖發(fā)生率明顯高于安慰劑組。

2.3.7 惡心發(fā)生率：3個(gè)研究報(bào)告了利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療患者2型糖尿病后惡心不適發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.003，I2=82%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：[OR=4.86，95%CI(1.94，12.16)]，提示利西拉來(lái)治療2型糖尿病，惡心不適發(fā)生率明顯高于安慰劑組。

3 討 論

利西拉來(lái)為一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，不僅具有葡萄糖濃度依賴(lài)性胰島素釋放的降糖效果，且具有減輕體質(zhì)量作用[9-10]。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，利西拉來(lái)不僅刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化、增加胰島素的合成，而且延緩胃排空和減少食物的攝入[11]。利西拉來(lái)對(duì)GLP-1受體具有較高的選擇性，表現(xiàn)為人自身GLP-1受體激動(dòng)劑的4倍[11]，研究顯示20 μg/d利西拉來(lái)治療量為最佳的治療和耐受劑量[12]。本研究通過(guò)對(duì)4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1683例患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：利西拉來(lái)治療2型糖尿病可明顯改善患者餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白，但患者空腹血糖改善與對(duì)照組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。較長(zhǎng)時(shí)間使用利西拉來(lái)可明顯改善基礎(chǔ)降糖治療效果不佳后的2型糖尿病患者糖化血紅蛋白長(zhǎng)期指標(biāo)，試驗(yàn)組糖化血紅蛋白＜7%或≤6.5%人數(shù)均明顯高于對(duì)照組?；诶骼瓉?lái)血糖濃度依賴(lài)的降糖和胃腸道抑制作用，與對(duì)照組比較，2型糖尿病患者餐后2 h血糖改善亦較明顯。

所納入的4篇研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)高，均明確報(bào)道了隨機(jī)方法及分配隱藏，為雙盲、多中心研究。所納入研究，利西拉來(lái)的最高劑量均為20 μg/d，每天皮下注射一次，共使用和觀察24周，同時(shí)相關(guān)納入研究對(duì)象基礎(chǔ)糖化血紅蛋白及空腹血糖波動(dòng)范圍較一致。本研究不足：①4篇研究為利西拉來(lái)對(duì)比安慰劑治療2型糖尿病，同時(shí)不同研究的觀察病例均各自繼續(xù)使用穩(wěn)定的基礎(chǔ)降糖治療，基礎(chǔ)降糖方案包括基礎(chǔ)胰島素、二甲雙胍、吡格列酮或磺酰脲類(lèi)，各研究試驗(yàn)組和對(duì)照組同等的基礎(chǔ)降糖藥物，可能對(duì)本研究結(jié)果的合并分析產(chǎn)生影響。②納入分析文獻(xiàn)各BMI存在一定差異，對(duì)利西拉來(lái)的降糖效果Meta分析結(jié)果可產(chǎn)生誤差。③本研究的1篇納入文獻(xiàn)[5]利西拉來(lái)降糖方案無(wú)階梯式改變，其試驗(yàn)觀察結(jié)果對(duì)合并分析可產(chǎn)生誤差。④本研究各納入文獻(xiàn)的隨訪不充分，對(duì)利西拉來(lái)降糖療效和不良事件的長(zhǎng)期隨訪不足，尚需多中心較大樣本研究的較長(zhǎng)時(shí)間隨訪報(bào)道。

Meta分析結(jié)果顯示：利西拉來(lái)治療2型糖尿病增加了患者癥狀性低血糖及惡心不適癥狀發(fā)生率。各納入研究均統(tǒng)一了癥狀性低血糖概念：隨機(jī)血糖濃度＜60 mg/dL（3.3 mmol/L）或低血糖不適反應(yīng)經(jīng)口服、靜脈使用葡萄糖后及時(shí)緩解。各研究均無(wú)利西拉來(lái)治療2型糖尿病致死性低血糖病例，各病例的低血糖癥狀均為輕-中度，患者及時(shí)補(bǔ)充葡萄糖后低血糖反應(yīng)均可緩解。利西拉來(lái)具有葡萄糖濃度依賴(lài)性的降糖作用，治療后出現(xiàn)的癥狀性低血糖反應(yīng)多考慮為合并基礎(chǔ)口服降糖或胰島素藥物治療時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。惡心不適癥狀為各研究報(bào)道使用利西拉來(lái)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)，但一般無(wú)明顯嘔吐發(fā)生且惡心不適癥狀可自行緩解。各納入研究病例，利西拉來(lái)降糖治療，均無(wú)致死性不良事件發(fā)生。

綜上所述，利西拉來(lái)治療2型糖尿病可明顯改善患者餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白指標(biāo)，但空腹血糖無(wú)明顯下降趨勢(shì)，同時(shí)聯(lián)合基礎(chǔ)降糖治療可增加患者癥狀性低血糖及惡心不適癥狀發(fā)生率。

[1]UK Prospective Diabetes Study Group.UK prospective diabetes study 16.Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease[J].Diabetes,1995,44(11):1249-1258.

[2]Drucker DJ.The biology of incretin hormones[J].Cell Metabolism, 2006,3(1):154.

[3]Cohen J.A coefficient of agreement for noeminal scales[J]. Educational Psychologi Measurem,1960,20(2):37-46.

[4]Higgins JPT,Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1.The Cochrane Collaboration[EB/ OL].2008 Available from:http://www.cochrane-handbook.org.

[5]Ahren B,Leguizamo Dimas A.Efficacy and safety of lixisenatide once-daily morning or evening injections[J].Diabetes Care,2013,36(9): 2543-2550.

[6]Riddle MC,Aronson R.Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled by established basal insulin[J]. Diabetes Care,2013,36(9):2489-2496.

[7]Seino Y,Min KW.Randomized,double-blind,placebo-controlled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled[J]. Diabetes,Obesity Metabolism,2012,14(10):910-917.

[8]Pinget M,Goldenberg R.Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in type 2 diabetes insufficiently controlled[J]. Diabetes,Obesity Metabolism,2013,15(11):1000-1007.

[9]Madsbad S.Exenatide and liraglutide:different approaches to develop GLP-1 receptor agonists-preclinical and clinical results[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2009,23(6):463-477.

[10]Russell-Jones D.The safety and tolerability of GLP-1 receptor agonists in the treatment of type-2 diabetes[J].Int J Clin Pract,2010, 64(12):1402-1414.

[11]Werner U,Haschke G.Pharmacological profile of lixisenatide: A new GLP-1 receptor agonist[J].Regul Pept,2010,164(2-3):58-64.

[12]Ratner RE,Rosenstock J.DRI6012 study Investigators. Dose-dependent effects of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled[J].Diabet Med,2010,27(1): 1024-1032.

R587.1

B

1671-8194（2015）06-0077-03