放射性藥物化學(xué)領(lǐng)域中的重要事件和研究前沿

沈浪濤

1．中國(guó)原子能科學(xué)研究院 國(guó)家同位素工程技術(shù)研究中心，北京 102413；2．原子高科股份有限公司，北京 102413

1895年，W．Rontgen發(fā)現(xiàn)了X-射線。X-射線的發(fā)現(xiàn)激發(fā)了許多研究者的興趣。時(shí)任巴黎理工學(xué)院教授的Becquerel為了驗(yàn)證X-射線的產(chǎn)生與磷光（即某些物質(zhì)經(jīng)紫外光照射后可以發(fā)出可見(jiàn)光）可能相關(guān)的設(shè)想，選擇了一種已知具有磷光的鈾鹽晶體（［K2UO2（SO4）2·2H2O］）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。他把鈾鹽和感光板放在一起并觀察感光板曝光與紫外光或磷光的關(guān)系。最終其實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，感光板的曝光與紫外光或磷光無(wú)關(guān)，而與鈾鹽晶體有關(guān)。Becquerel把這種能使感光板曝光的新射線稱(chēng)為“鈾射線”［1］。

其時(shí)，在巴黎學(xué)習(xí)的波蘭研究生Marie Sklodowska Curie繼續(xù)開(kāi)展了Becquerel的研究。但她不像Becquerel那樣把研究重點(diǎn)放在射線本身，而是尋找其它可能發(fā)射“鈾射線”的物質(zhì)上。Curie和Pierre Curie一起發(fā)現(xiàn)了其它兩種也能發(fā)射“鈾射線”的物質(zhì)，在其中一種物質(zhì)中含有未發(fā)現(xiàn)的一種新元素。她把該元素命名為釙。由于“鈾射線”不只是鈾才有，因此，她們把“鈾射線”改稱(chēng)為放射性。通過(guò)后續(xù)研究，她們推斷放射性不是化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物，而是源自于原子本身的變化。1898年，Curie夫婦又發(fā)現(xiàn)了第二種新元素鐳。鐳的放射性是鈾的400倍［2-3］。1903年，Curie夫婦和Becquerel因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)放射性而獲得了諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。1911年，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了鐳和釙這兩種新元素，Marie Curie再次獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

在Becquerel、Curie夫婦等人作出了放射性方面的開(kāi)創(chuàng)性工作后，其他科學(xué)家也做出了許多重大發(fā)現(xiàn)，與人類(lèi)健康相關(guān)的核科學(xué)主要進(jìn)展總結(jié)于表1中［4-5］。

表1 與人類(lèi)健康相關(guān)的核科學(xué)主要進(jìn)展Table 1 Major progresses in nuclear science related to human health

續(xù)表1

如表1所示，正是反應(yīng)堆和回旋加速器的問(wèn)世，使得人們可以獲得各種放射性核素；正是對(duì)各種射線、核素性質(zhì)的基礎(chǔ)研究，使得人們可以把各種射線和核素應(yīng)用于現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)診斷或治療中。

核化學(xué)和放射化學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用促進(jìn)了放射性藥物化學(xué)和核醫(yī)學(xué)的誕生和發(fā)展。在放射性藥物化學(xué)的發(fā)展歷程中，99Mo／99Tcm發(fā)生器和99Tcm即時(shí)標(biāo)記藥盒的發(fā)明以及2-［18F］-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-FDG）的出現(xiàn)是重要事件。99Tcm系列藥 物和18F-FDG構(gòu)成了當(dāng)代核醫(yī)學(xué)的重要基礎(chǔ)。本文首先簡(jiǎn)介基于核化學(xué)和放射化學(xué)基礎(chǔ)研究成果而產(chǎn)生的重要放射性診斷藥物（特別是锝藥物）和正電子顯像藥物18F-FDG的研發(fā)歷程；在此基礎(chǔ)上，根據(jù)個(gè)人的理解和判斷，敘述筆者認(rèn)為較重要的放射性藥物研究前沿，即新出現(xiàn)的α核素223Ra治療藥物、雙模式影像技術(shù)如正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像／核磁共振成像（PET／MRI）及其影像劑的研發(fā)進(jìn)展。本文旨在通過(guò)放射性藥物發(fā)展史中重要事件的回顧和研究前沿的介紹，既說(shuō)明核化學(xué)和放射化學(xué)對(duì)人類(lèi)健康狀況改善的重要作用，又給不同層次的研究者提供某些可能的啟迪作用。尤其希望年輕的研究者和其它領(lǐng)域的研究者能產(chǎn)生或提高對(duì)放射性藥物化學(xué)的興趣并在今后開(kāi)展跨學(xué)科領(lǐng)域的研究。這也是放射性藥物化學(xué)領(lǐng)域不斷創(chuàng)新和持續(xù)發(fā)展的動(dòng)力。

圖1 通過(guò)99 Mo／99 Tcm發(fā)生器制備99 Tcm及99 Tcm的衰變［12］Fig．1 Generation and decay of 99 Tcm using 99 Mo-99 Tcm［12］

1 單光子放射性診斷藥物（特別是锝藥物）的興起與現(xiàn)狀

醫(yī)學(xué)影像就是利用某種裝置對(duì)人體捕捉具有醫(yī)學(xué)用途的圖像。醫(yī)學(xué)影像是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石，使得“眼見(jiàn)為實(shí)”成為了現(xiàn)實(shí)。醫(yī)學(xué)影像能直觀地提供人體臟器和病變組織的豐富信息。因此，在病變的檢測(cè)、疾病的診斷、疾病嚴(yán)重性的評(píng)估和療效的監(jiān)測(cè)等方面都起著非常重要的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)主要包括：X射線計(jì)算機(jī)斷層成像（X-CT）、磁共振成像（MRI）、核醫(yī)學(xué)顯像（單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT）和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET））、超聲成像（USG）及光學(xué)成像等。

SPECT顯像的物理基礎(chǔ)是γ射線［6］。SPECT顯像依賴(lài)于單光子發(fā)射的放射性藥物。在進(jìn)行SPECT顯像之前，必須預(yù)先在人體內(nèi)引入一種能發(fā)射γ射線的放射性藥物。目前，單光子放射性診斷藥物使用最為廣泛的是99Tcm藥物。

1937年，Perrier等［7-8］發(fā)現(xiàn)了43號(hào)元素。1947年，Paneth把該元素命名為T(mén)c［9］。1939年，Seaborg等［10］發(fā)現(xiàn)了Tc的核異構(gòu)及99Tcm的存在。1960年代，Brookhaven National Laboratory研發(fā)成功了99Mo／99Tcm發(fā)生器［11］。99Mo／99Tcm發(fā)生器的發(fā)明是放射性藥物化學(xué)領(lǐng)域的一場(chǎng)革命。從此，短壽命核素99Tcm作為長(zhǎng)壽命核素99Mo的子體可以方便地通過(guò)99Mo／99Tcm發(fā)生器獲得（圖1［12］），這為核醫(yī)學(xué)中99Tcm的廣泛使用奠定了核素基礎(chǔ)。

從發(fā)生器中獲得的99Tcm為高锝酸鹽（），在水溶液中很穩(wěn)定。但是，高锝酸鹽一般不能直接應(yīng)用，因?yàn)樗荒芘c螯合劑或生物分子結(jié)合。因此，必須先用還原劑把高锝酸鹽還原為穩(wěn)定性稍差的低氧化態(tài)锝。低氧化態(tài)锝易與螯合劑或生物分子結(jié)合。人們先后采用氯化鐵和抗壞血酸作為還原劑制備了許多99Tcm藥物［13］。但是，制備這些99Tcm藥物需要使用特殊的設(shè)備如pH計(jì)等，并且還需制備無(wú)菌緩沖液，特別麻煩，這阻礙了99Tcm藥物在大多數(shù)核醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用。亞錫作為還原劑的引入，使得99Tcm可以直接加入到含有螯合劑或靶向分子的小瓶?jī)?nèi)，而不需要調(diào)節(jié)pH或加入其它化學(xué)試劑。99Tcm在pH＝4～7范圍內(nèi)被還原，接著，還原锝被螯合劑結(jié)合。隨后，Eckelman等［14］發(fā)明了二亞乙基三胺五乙酸（DTPA）即時(shí)標(biāo)記藥盒。采用亞錫還原技術(shù)的即時(shí)標(biāo)記藥盒是99Tcm放射性藥物制備的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)突破。冷藥盒中一般含有與99Tcm絡(luò)合的配體、適量的還原劑、調(diào)節(jié)pH的緩沖劑、穩(wěn)定劑和其它輔料。凍干藥盒具有較長(zhǎng)的保質(zhì)期（幾個(gè)月到幾年），可以很好地保存并在室溫下運(yùn)輸。99Tcm標(biāo)記僅僅通過(guò)將99Tcm與冷藥盒簡(jiǎn)單地混合就可以實(shí)現(xiàn)。因此，自此以后，99Tcm標(biāo)記物的數(shù)目迅速增加，99Tcm放射性藥物在核醫(yī)學(xué)中的推廣和普及才能成為現(xiàn)實(shí)。

由于99Tcm具有下列優(yōu)點(diǎn)：

（1）它發(fā)射能量較為理想的140keV的γ射線，適合于顯像；

（2）6．02h的半衰期適合于放射性藥物的制備和臨床應(yīng)用；

（3）由于沒(méi)有粒子輻射和短半衰期，對(duì)于病人的輻射劑量較?。?/p>

（4）當(dāng)用99Tcm標(biāo)記某個(gè)化學(xué)底物，所得的標(biāo)記物具有高的靶與非靶比；

（5）通過(guò)每周的發(fā)貨，99Tcm較易獲得；

（6）在核醫(yī)學(xué)科，99Tcm放射性藥物的質(zhì)控可以采用常規(guī)手段迅速達(dá)到。

人們對(duì)99Tcm藥物進(jìn)行了廣泛而深入的研究［15］。到目前為止，已有數(shù)百種99Tcm藥物被用于診斷程序中，其中30多種已用于臨床研究。99Tcm藥物已被用于甲狀腺、腫瘤、心肌、骨等疾病的顯像診斷和腎、腦、肝脾、肺等器官功能的診斷［16］。由于99Tcm是最理想的核素，在核醫(yī)學(xué)診斷中，大約85%使用99Tcm藥物。

除了核素99Tcm，其它放射性核素如123I、131I、67Ga、111In、201Tl也被開(kāi)發(fā)成各種單光子放射性診斷藥物并在核醫(yī)學(xué)中得到了一定的應(yīng)用。

單光子放射性診斷藥物的研究促進(jìn)了核醫(yī)學(xué)和放射性藥物行業(yè)的發(fā)展。2012年，美國(guó)SPECT藥物的銷(xiāo)量為7．19億美元，增長(zhǎng)率為4．3%［17］。2012年，我國(guó)進(jìn)行SPECT顯像總數(shù)為144．8萬(wàn)人次［18］。截至到2013年底，我國(guó)已擁有SPECT和SPECT／CT掃描設(shè)備555臺(tái)［19］。隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高，對(duì)單光子放射性診斷藥物的需求也將越來(lái)越大。

2 18F-FDG的發(fā)現(xiàn)與PET顯像診斷

PET顯像是另一種核醫(yī)學(xué)斷層掃描顯像方式。PET顯像比SPECT顯像具有更高的空間分辨率和靈敏度。目前，PET已與CT融合成PET／CT。PET／CT被譽(yù)為當(dāng)代醫(yī)學(xué)高科技之冠。PET顯像利用發(fā)射正電子的放射性核素，如18F（半衰期約110min）、11C（約20min）、13N（約10min）、15O（約2min）、82Rb（76s）、68Ga（約68min）、64Cu（12．7h）等。PET顯像原理可用圖2［20］加以簡(jiǎn)要說(shuō)明。

在人體組織中，從正電子核素中發(fā)射出的正電子運(yùn)動(dòng)極短的距離（幾毫米）即與負(fù)電子發(fā)生碰撞而產(chǎn)生電子湮滅，同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)角度約為180°、能量為511keV的γ光子。通過(guò)PET掃描儀探測(cè)這兩個(gè)同時(shí)發(fā)出的光子而顯像。

在PET顯像中，最常用的核素是18F，這是因?yàn)?8F具有以下特點(diǎn)：

圖2 PET顯像的示意圖［20］Fig．2 Schematic of imaging with positron emission tomography（PET）［20］

（1）具有較長(zhǎng)的半衰期（110min），因此，18F藥物的合成和研究可持續(xù)到幾小時(shí)并可以把藥物運(yùn)輸?shù)捷^遠(yuǎn)的PET中心；

（2）由于正電子能量較低（640keV），在軟組織中的運(yùn)動(dòng)距離短（2．3mm），因此，分辨率高且輻射劑量低；

（3）相對(duì)較高放射性量（幾居里級(jí)）的18F-核素可被合成；

（4）與更短半衰期的其它正電子核素相比，18F使得代謝物和血漿分析（這些研究需要定量和進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究）成為可能。

在臨床PET／CT顯像中，95%以上所使用的藥物是18F-FDG，其結(jié)構(gòu)示于圖3。

圖3 D-葡萄糖及類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)Fig．3 Structure of D-glucose，2-deoxy-D-glucose（2-DG）and 2-［18F］-fluoro-2-deoxy-D-glucose（18F-FDG）

18F-FDG是核醫(yī)學(xué)中最重要、臨床中最有用的PET顯像藥物。那么18F-FDG是如何發(fā)現(xiàn)的呢？為什么利用18F-FDG顯像可以進(jìn)行腫瘤和其它疾病的診斷？回顧18F-FDG的研發(fā)歷程，對(duì)我們研發(fā)新的PET顯像劑具有較大的啟迪作用。

1941年，Helferich等首先合成了6-脫氧-6-氟-D-葡萄 糖（6-19FDG）［21］。1954年，Sols等［22］提出：第2號(hào)碳原子（C-2）上的羥基對(duì)于把D-葡萄糖運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中和通過(guò)己糖激酶促成的磷酸化反應(yīng)不是必需的。此外，C-2上的羥基對(duì)于D-葡萄糖-6-磷酸鹽的進(jìn)一步代謝是必需的。為了合成抗癌藥物，Pacak等［23］于1969年合成了2-19FDG。然而，由于2-19FDG具有很高的毒性，因此，放棄了進(jìn)一步的臨床研究。Sokoloff等［24］研制了14C標(biāo)記的2-［14C］-2-脫氧葡萄糖（2-CDG）并作為測(cè)量腦葡萄糖代謝的示蹤劑用于放射性自顯影中。受到14C標(biāo)記的2-CDG的啟發(fā)，美國(guó)Brookhaven國(guó)立實(shí)驗(yàn)室的Ido等［25-26］于1976年率先合成出了18F-FDG，并與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和賓州大學(xué)合作將之用于人腦葡萄糖代謝的顯像研究。該合成通過(guò)親電氟化反應(yīng)進(jìn)行，但產(chǎn)率低并且合成時(shí)間長(zhǎng)（大于2h）。大約10年后，Hamacher等［27］成功地利用K222（一種氨基多醚）、碳酸鉀形成了18F的反離子，使得18F成為了親核試劑，實(shí)現(xiàn)了親核取代反應(yīng)合成18F-FDG。該合成過(guò)程具有大于50%的合成產(chǎn)率且把合成時(shí)間縮短至1h以?xún)?nèi)（圖4［27］）。此后，通過(guò)不斷地技術(shù)改進(jìn)，18F-FDG的合成實(shí)現(xiàn)了模塊化和自動(dòng)化。

圖4 親核取代法合成18F-FDG［27］Fig．4 Synthesis of 2-［18F］-fluoro-2-deoxy-D-glucose via nucleophile substitution［27］

腫瘤細(xì)胞存在Warburg效應(yīng)，即大多數(shù)腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞消耗的葡萄糖要多得多［28］。由于18F-FDG與葡萄糖分子的結(jié)構(gòu)相似，它也能被葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，但18F-FDG的磷酸化產(chǎn)物能被腫瘤細(xì)胞攝取并滯留在細(xì)胞中。因此，18F-FDG是一種廣譜的腫瘤PET顯像劑。18FFDG PET顯像被廣泛用于許多惡性腫瘤的早期診斷，如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、直腸癌、黑色素瘤等，并對(duì)原發(fā)腫瘤良惡性鑒別、惡性腫瘤的分期、尋找轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶、放射治療后組織壞死與殘余腫瘤灶鑒別、腫瘤復(fù)發(fā)的診斷以及腫瘤患者預(yù)后評(píng)價(jià)、腫瘤進(jìn)行單獨(dú)化療或聯(lián)合治療后的療效監(jiān)測(cè)等都有重要的價(jià)值。此外，由于葡萄糖在心肌細(xì)胞和大腦細(xì)胞中也有較高攝取，因此，18F-FDG PET顯像也用于心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷［16］。

阿爾茲海默病是老年癡呆癥中最主要的一種類(lèi)型。60%左右的老年癡呆癥為阿爾茲海默病。目前全世界約有2 700萬(wàn)人已被診斷為阿爾茲海默病，每年新增病例為500萬(wàn)。據(jù)估計(jì)，中國(guó)約有800萬(wàn)病人。日益增多的阿爾茲海默病病人，將給世界各國(guó)在臨床、醫(yī)保體系、社會(huì)和財(cái)政負(fù)擔(dān)等多方面帶來(lái)前所未有的挑戰(zhàn)。目前，雖然阿爾茲海默病還不能治愈，但及早發(fā)現(xiàn)后可以通過(guò)藥物干預(yù)的方式延緩阿爾茲海默病的進(jìn)程。一直以來(lái)，阿爾茲海默病的最終確診只能通過(guò)尸檢確定。因此，阿爾茲海默病的早期診斷具有重大意義。自2012年4月6日以來(lái)，美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了3種用于阿爾茲海默病診斷的18F標(biāo)記PET顯像藥物（商品名分別為AmyvidTM、Vizamyl和NeuraceqTM）進(jìn)入市場(chǎng)。這給阿爾茲海默病的早期診斷帶來(lái)了新希望。

此外，68Ga等正電子核素標(biāo)記的藥物也已通過(guò)了大量的臨床研究即將走向市場(chǎng)。

近年來(lái)，我國(guó)PET／CT掃描儀的數(shù)量增長(zhǎng)迅速，至2013年底，大陸地區(qū)已擁有PET及PET／CT掃描儀198臺(tái)，較2011年增長(zhǎng)22．2%［19］。我國(guó)PET顯像藥物的市場(chǎng)前景非常廣闊。

3 治療腫瘤的新興藥物——α核素治療藥物

利用高能輻射如X-射線、γ射線、中子、質(zhì)子等方式殺死腫瘤細(xì)胞和使腫瘤縮小的方法稱(chēng)為放療。而主要發(fā)射俄歇電子、β或α粒子的核素常用來(lái)研發(fā)治療放射性藥物。這些治療核素主要包括131I、32P、89Sr、153Sm、90Y、177Lu、223Ra、111In、186Re、188Re、67Cu等。治療放射性藥物的主要應(yīng)用概述如下［29-30］。從1940年起，［131I］NaI就一直用于甲亢和甲狀腺腫瘤的治療。32P-磷酸鹽用于治療白血病和真性紅細(xì)胞增多癥。最近，［131I］MIBG被用于嗜鉻細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤的治療。90Y和177Lu標(biāo)記的奧曲肽90Y-DOTATOC和177Lu-DOTA-TATE被用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。單克隆抗體藥物90Y標(biāo)記的替伊莫單抗（Zevalin）和131I標(biāo)記的托西莫單抗（Bexxar）被用于非霍奇金淋巴瘤的治療。許多惡性腫瘤的后期會(huì)產(chǎn)生骨轉(zhuǎn)移瘤，［89Sr］SrCl2和［153Sm］SmEDTMP用于緩解前列腺癌骨轉(zhuǎn)移所引起的疼痛。

盡管α核素具有治愈腫瘤的潛力，但長(zhǎng)期以來(lái)一直沒(méi)有α核素治療藥物問(wèn)世。2013年5月15日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了新型的首創(chuàng)藥物［223Ra］RaCl2注射液（商品名為Xofigo）用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療［31］。這是第一個(gè)α核素治療藥物。深入了解［223Ra］RaCl2的治療原理、特點(diǎn)等對(duì)于未來(lái)α核素新治療藥物的開(kāi)發(fā)大有裨益。

223Ra可以從長(zhǎng)壽命的227Ac／227Th發(fā)生器獲得。223Ra的衰變綱圖示于圖5。

圖5 223 Ra的衰變綱圖Fig．5 Decay scheme for 223 Ra

半衰期為11．43d的223Ra經(jīng)過(guò)一系列的α、β和γ衰變后成為穩(wěn)定的207Pb。每次衰變產(chǎn)生4個(gè)α粒子，產(chǎn)生高的能量（28．2MeV）沉積，這些能量的95．3%來(lái)自α輻射，3．6%來(lái)自β輻射，1．1%來(lái)自γ輻射。α輻射比β輻射具有更高的線性能量傳遞（LET：指粒子穿過(guò)單位長(zhǎng)度傳遞給被作用物質(zhì)的能量），因此，產(chǎn)生更大的生物效應(yīng)并使DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)斷裂，其細(xì)胞毒性與劑量率、細(xì)胞周期成長(zhǎng)階段、氧濃度無(wú)關(guān)。由223Ra衰變產(chǎn)生的α粒子的射程（＜100μm）比89Sr（0．7cm）和153Sm（0．33cm）的射程要小得多，因此，α粒子對(duì)正常骨髓區(qū)域的細(xì)胞損傷小，產(chǎn)生的血液毒性比β粒子小。由于223Ra和鈣同屬于堿土元素，223Ra被強(qiáng)烈地吸附于骨腫瘤部位礦化活躍的骨基質(zhì)上，具有骨腫瘤靶向性。

［223Ra］RaCl2從2001年進(jìn)入臨床Ⅰ期研究至2013年5月，經(jīng)過(guò)了大量的臨床研究。研究結(jié)果表明：223Ra藥物具有抗腫瘤作用并且勝過(guò)了現(xiàn)有89Sr和153Sm的姑息療法，改善了預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。該藥物顯示了以下特點(diǎn)：（1）顯著的抗癌作用；（2）最小的副作用；（3）隨時(shí)可用的223RaCl2配方；（4）可以用于門(mén)診病人；（5）對(duì)于骨骼組織的固有靶向性；（6）在骨轉(zhuǎn)移瘤上的選擇性積累；（7）較佳的半衰期（11．4d）；（8）光發(fā)射可同時(shí)成像；（9）安全及易于生產(chǎn)、配送、操作和處置。

在美國(guó)，該藥已用于前列腺癌的治療并列入了醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的范圍。

4 PET／MRI等多模式顯像藥物的研發(fā)

雖然各種醫(yī)學(xué)影像技術(shù)如X-CT、MRI、SPECT、PET、USG及光學(xué)成像等在臨床診斷或臨床前研究中均已發(fā)揮了各自重要的作用，但各種影像技術(shù)都有其局限性。沒(méi)有一種影像技術(shù)能全面提供結(jié)構(gòu)和功能的所有信息。一種影像模式的重要指標(biāo)包括靈敏度、空間分辨率、信號(hào)穿透組織的能力以及用解剖參考圖像定位病變組織的能力等。CT的分辨率高（50μm）、信號(hào)穿透組織的能力強(qiáng)、掃描速度快，但對(duì)軟組織的分辨率低、不能定量、靈敏度低（10-6mol／L）、具有輻射危害；MRI對(duì)于軟組織的分辨率高（50μm）、信號(hào)穿透組織的能力強(qiáng)、無(wú)輻射危害，但靈敏度較低（10-6～10-9mol／L）、掃描速度慢、成本高；USG的分辨率高（50μm）、掃描速度快、成本低、無(wú)輻射危害，但靈敏度較低（10-8mol／L）、圖像反差差、對(duì)含有空氣的器官顯像效果差；光學(xué)成像的靈敏度較高（10-12mol／L）、操作簡(jiǎn)便、掃描速度快、無(wú)輻射危害，但分辨率低（1～2mm）、信號(hào)穿透組織的能力弱，目前尚未用于臨床；PET的靈敏度很高（10-15mol／L）且能定量、信號(hào)穿透組織的能力強(qiáng)、掃描速度快、可進(jìn)行全身掃描，但分辨率低（1～2mm）、成本高且具有輻射危害；SPECT的靈敏度高（10-14mol／L）、信號(hào)穿透組織的能力強(qiáng)、掃描速度快，但分辨率低（1～2mm）且具有輻射危害［32］。

當(dāng)前醫(yī)學(xué)影像的重要發(fā)展趨勢(shì)是將優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的兩種或多種影像模式融合為一體。PET／CT的出現(xiàn)與普及就是一個(gè)很好的例子：現(xiàn)在單獨(dú)的PET掃描儀的使用越來(lái)越少，而取而代之的是PET／CT掃描儀。PET／CT在腫瘤學(xué)、心臟學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用和臨床上的接受與認(rèn)可［33］。

PET／CT在臨床中的推廣使用證明了雙模式或多模式影像技術(shù)融合的可行性及優(yōu)越性。這也促使人們對(duì)其它模式的融合進(jìn)行了廣泛的研究，如PET／MRI、SPECT／CT、MRI／光學(xué)顯像、PET／光 學(xué) 顯 像、SPECT／光 學(xué) 顯 像 等。其 中PET／MRI尤其具有廣泛的應(yīng)用前景。將兩者融合的PET／MRI兼?zhèn)淞薓RI高的軟組織反差和PET的功能顯像的特性，能給出高分辨率和高靈敏度的解剖學(xué)和功能信息。對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō)，這能改善診斷的準(zhǔn)確性和治療方案。專(zhuān)家認(rèn)為：在諸如肝癌、骨轉(zhuǎn)移癌、腦癌、前列腺癌、婦科腫瘤、乳腺癌、頭部和頸部腫瘤的準(zhǔn)確診斷和分期方面，PET／MRI優(yōu)于PET／CT，而對(duì)于胸部腫瘤，PET／CT仍然是首選。而PET／MRI可以用于長(zhǎng)時(shí)間的顯像和反復(fù)顯像以監(jiān)測(cè)腫瘤治療的療效，因?yàn)槠漭椛鋭┝窟h(yuǎn)低于PET／CT［34］。

在PET顯像中必須采用正電子藥物，而在現(xiàn)有的MRI成像檢查中約有35%采用了磁共振造影劑，而且使用磁共振造影劑的趨勢(shì)日益增加。因?yàn)槿梭w某些不同組織或腫瘤組織的弛豫時(shí)間相互重疊，致使圖像不清晰，因此，為了縮短成像時(shí)間，提高成像的對(duì)比度、清晰度、靈敏度、信號(hào)強(qiáng)度以顯示一些較小的病變，使一部分疑難病變得以確診，這就需要引入MRI造影劑。

在PET／MRI掃描儀推向臨床之前，人們就已開(kāi)始了PET／MRI雙模式影像劑的探索研究。2008年，韓國(guó)延世大學(xué)的Choi等［35］合成了PET／MRI雙模式影像劑124I-SA-MnMEIO。124ISA-MnMEIO保持著各單模式探針同等的功能，磁性納米微粒和124I之間沒(méi)有干擾作用，當(dāng)124ISA-MnMEIO納米微粒被老鼠的前爪吸收時(shí)，體內(nèi)的上臂淋巴能被清晰地顯像。2008年，Jarrett等［36］在超順磁氧化鐵納米微粒表面涂上葡聚糖，然后，再將DOTA分子引入該納米微粒上并以64Cu進(jìn)行了標(biāo)記，從而制備了PET／MRI雙模式影像劑。同年，Lee等［37］合成了含有氧化鐵納米微粒的64Cu標(biāo)記的PET／MRI雙模式影像劑DOTA-IO-RGD。2009年，Hwang等［38］利 用 鈷鐵氧體納米微粒合成了能同時(shí)進(jìn)行PET／MRI／fluorescent三模式顯像的影像劑MFBR并進(jìn)行了各模式的顯像研究。2010年，Glaus等［39］將超順磁氧化鐵納米微粒涂上聚乙二醇磷脂，然后，再將DOTA與聚乙二醇的一端偶聯(lián)，最后，以64Cu進(jìn)行標(biāo)記，制備了PET／MRI雙模式影像劑。該64Cu-SPIO具有強(qiáng)的MRI和PET信號(hào)，且在37℃的血清中能穩(wěn)定24h以上。2011年，加拿大的Patel等［40］在超順磁氧化鐵和氧化錳納米微粒上涂上3，4-二羥基苯丙氨酸（DL-DOPA），然后，再在DL-DOPA的一端偶聯(lián)上可以進(jìn)行64Cu標(biāo)記的DOTA。2011年，英國(guó)的Rosales等［41］合成了基于二磷酸鹽和64Cu的PET／MRI雙模式影像劑。Yang等［42］以RGD為靶向配體，64Cu作為放射性標(biāo)記核素連接在PEG包裹的Fe3O4納米粒子上，并且將抗癌藥物阿霉素與PEG共價(jià)鍵合，得到了能夠同時(shí)用于診斷治療的PET／MRI雙模態(tài)顯像探針。本研究組分別研制了以Fe3O4納米粒子和錳摻雜的納米粒子MnFe2O2為MRI顯像組分、葉酸和RGD多肽分別為腫瘤靶向分子、64Cu標(biāo)記的PET／MRI雙模態(tài)顯像探針，并在荷瘤鼠上進(jìn)行了PET及MRI的顯像研究和其它生物學(xué)初步評(píng)價(jià)［43-44］。最 近，Rosales［45］對(duì)PET／MRI和SPECT／MRI雙模式影像劑的研究進(jìn)行了評(píng)述。

總之，雖然人們已對(duì)PET／MRI影像劑進(jìn)行了一些研究，但至今為止這些研究尚處于基礎(chǔ)或應(yīng)用基礎(chǔ)研究階段，真正走上臨床還有很長(zhǎng)的路要走。但是，由于PET／MRI已用于臨床，全球至少已安裝了50多臺(tái)PET／MRI掃描儀。到2015年2月為止，我國(guó)已有3臺(tái)PET／MRI處于臨床試驗(yàn)或使用中，新獲得批準(zhǔn)配置的有3臺(tái)，擬規(guī)劃配置的有5臺(tái)，擬臨床測(cè)試的有3臺(tái)，共計(jì)將有14臺(tái)。為了充分發(fā)揮PET／MRI在疾病診斷中的強(qiáng)大功能，對(duì)PET／MRI一體化藥物的需求將增加，PET／MRI影像劑的研發(fā)步伐也可能加快。

5 展 望

自從1896年發(fā)現(xiàn)了放射性以后，隨著科學(xué)家對(duì)放射性和放射性核素研究的不斷拓展和深入，核化學(xué)和放射化學(xué)已成為了一門(mén)重要的學(xué)科。該學(xué)科已對(duì)人類(lèi)健康的改善發(fā)揮了重要作用，隨著它與生物醫(yī)學(xué)、藥物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)等學(xué)科的不斷交叉融合又將產(chǎn)生許多新知識(shí)和應(yīng)用領(lǐng)域，也必將對(duì)人類(lèi)健康的改善作出更大的貢獻(xiàn)。

經(jīng)過(guò)了60年的歷程，我國(guó)的核化學(xué)和放射化學(xué)已有了長(zhǎng)足發(fā)展［46］。1956年我國(guó)首次將放射性同位素用于醫(yī)學(xué)研究，此后，我國(guó)的放射性藥物化學(xué)研究水平在不斷提高［46-47］。目前，我國(guó)已擁有了許多放射性藥物研究單位并形成了放射性藥物產(chǎn)業(yè)，而且在全國(guó)許多大醫(yī)院建立了核醫(yī)學(xué)科或PET中心，核醫(yī)學(xué)研究隊(duì)伍也在不斷壯大和加強(qiáng)［19］。

然而，我們也應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)到，我國(guó)放射性藥物相關(guān)研究和產(chǎn)業(yè)化水平與美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有較大差距。首先是基礎(chǔ)研究的水平還比較低，原始創(chuàng)新能力弱。以最近已進(jìn)入臨床并市場(chǎng)化的3種18F標(biāo)記的阿爾茲海默病PET顯像藥物為例，沒(méi)有一種來(lái)自我國(guó)；223Ra藥物正成為治療骨轉(zhuǎn)移瘤的最佳藥物，但多年來(lái)我國(guó)對(duì)該藥物的研發(fā)幾乎沒(méi)人關(guān)注。99Mo／99Tcm發(fā)生器是放射性藥物和核醫(yī)學(xué)的重要基礎(chǔ)，可是，我國(guó)的99Mo料液幾乎靠進(jìn)口，隨著國(guó)際上幾個(gè)生產(chǎn)99Mo的主要反應(yīng)堆的老化和即將停堆，將帶來(lái)全球性的99Mo短缺，而我國(guó)更將首當(dāng)其沖，因?yàn)槲覈?guó)既沒(méi)有生產(chǎn)數(shù)千居里級(jí)99Mo的技術(shù)，也沒(méi)有其它替代技術(shù)的儲(chǔ)備。我國(guó)應(yīng)該加強(qiáng)核化學(xué)和放射化學(xué)及核藥物的基礎(chǔ)研究，研發(fā)各種醫(yī)學(xué)重要核素的制備和分離新技術(shù)，加強(qiáng)其化學(xué)、輻射生物學(xué)、藥學(xué)等性質(zhì)的研究，為原始創(chuàng)新打下良好的基礎(chǔ)，為改善人類(lèi)的健康做出中國(guó)應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

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