溶劑熱合成含噻吩基的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物

李永紅，張月松，王敏

(滁州學院 材料與化學工程學院，安徽 滁州 239012)

3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物可用作鈣拮抗劑、降壓劑等，并在抗微生物、抗病毒、抗癌、殺菌、殺霉等領(lǐng)域有廣闊的應用，還可以作為研制抗癌藥物的先導物［1］。噻吩類、吡啶類、嘧啶類以及希夫堿類化合物都是具有良好生物活性和藥理活性的化合物，其中很多化合物都具有抗腫瘤活性。根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理:將這幾類活性基團拼接后得到的衍生物也應具有更好、更強、更廣泛的抗腫瘤活性。因此將噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、吡咯環(huán)等雜環(huán)引入到3，4-二氫嘧啶-2-酮母核中，合成含有雜環(huán)的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物有利于提高或改變3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的生理活性，以期實現(xiàn)多種活性疊加和為藥物篩選提供先導化合物，成為近年來生物活性有機雜環(huán)化合物研究的熱點之一。

目前，合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的研究較多，但合成含雜環(huán)的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物研究較少。孫淑琴等［2］用超聲波輻射方法合成了含呋喃基的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物。劉錦貴等［3］采用常規(guī)加熱法和微波輻射方法，合成了6 種新型含吡唑基3，4-二氫嘧啶類化合物。張新莉介紹通過常規(guī)回流法和超聲波輻射促進法合成了一系列4-取代吡唑基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-(硫)酮化合物。用溶劑熱法合成含有噻吩基的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物未見報道。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2-噻吩甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素、氨基磺酸、無水乙醇等均為分析純。

Nicolet 6700 傅里葉紅外光譜儀;WRX-4 顯微熔點儀;DZF-6050 真空干燥箱;20 mL 反應釜。

1.2 5-乙氧羰基-4-(2-噻吩基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2-酮合成

以10 mmol 2-噻吩甲醛為基準，在反應釜里加入2-噻吩甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素，適量的氨基磺酸和溶劑無水乙醇8 mL，預熱后，放入真空干燥箱，在90 ℃反應2.5 h。將產(chǎn)物倒入冰水中冷卻，抽濾，粗產(chǎn)物用95%乙醇重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶，測其熔點208.9 ～210.1 ℃。IR(KBr)σ/cm－1:3 331.9，3 240.4 (仲酰胺N—H 伸縮振動)，3 115.6(噻吩基中雙鍵中的C—H 伸縮振動)，2 979.6(甲基中的C—H 伸縮振動)，1 701.1，1 649.3 ( C O 伸縮振動)，1 457.9，1 423.4( C C 伸縮振動)，1 316.1，1 230.0(C—O—C 伸縮振動)，1 096. 9(C—S—C伸縮振動)。熔點及紅外光譜數(shù)據(jù)與文獻基本吻合［4］。

2 結(jié)果與討論

2.1 正交實驗確定

選用反應物摩爾比、催化劑用量、反應溫度、反應時間4 個因素，使用一個空白列做誤差列，設計L16(45)正交表，進行正交實驗，考察各因素對產(chǎn)率的影響程度，確定最佳反應條件。因素和水平見表1，結(jié)果見表2。

表1 因素和水平Table 1 The factors and levels

由表2 可知，各因素對產(chǎn)率的影響程度為:A ＞D ＞B ＞C，即反應物摩爾比＞反應時間＞催化劑用量＞反應溫度，最佳反應條件是:A4B3C3D4，即n(2-噻吩甲醛)∶n(三乙)∶n(尿素)=1.0∶1.2∶1.5，催化劑用量0.29 g，反應溫度90 ℃，反應時間2.5 h，空白列極差為1.5，說明所選用的因素具有良好的代表性，實驗誤差較小。

表2 正交實驗結(jié)果Table 2 Results of orthogonal test

2.2 單因素實驗進一步確定最佳反應條件

2.2.1 反應物摩爾比對產(chǎn)率的影響 以無水乙醇為溶劑，催化劑用量0.29 g，控制溫度90 ℃，反應時間2.5 h，改變反應物摩爾比，考察其對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應物摩爾比對產(chǎn)率的影響Table 3 Effect of reactant molar ratio on yield

由表3 可知，當n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5 時，產(chǎn)率最高，故最佳摩爾比是n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5。

2.2.2 反應時間對產(chǎn)率的影響 以無水乙醇為溶劑，反應物摩爾比為n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，催化劑用量0.29 g，控制溫度90 ℃，改變反應時間，考察其對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應時間對產(chǎn)率的影響Table 4 Effect of reaction time on yield

由表4 可知，當反應時間為2.5 h 時產(chǎn)率最高，故最佳的反應時間是2.5 h。

2.2.3 催化劑用量對產(chǎn)率的影響 以無水乙醇為溶劑，反應物摩爾比為n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，控制溫度90 ℃，反應時間2.5 h，改變催化劑用量，考察其對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表5。

表5 催化劑用量對產(chǎn)率的影響Table 5 Effect of catalyst dosage on yield

由表5 可知，催化劑用量為0.29 g 時產(chǎn)率最高。故最佳催化劑用量是0.29 g。

2.2.4 反應溫度對產(chǎn)率的影響 以無水乙醇為溶劑，反應物摩爾比為n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，催化劑用量0.29 g，反應時間2.5 h，改變反應溫度，考察其對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表6。

表6 反應溫度對產(chǎn)率的影響Table 6 Effect of reaction temperature on yield

由表6 可知，反應溫度為90 ℃時，產(chǎn)率最高。故最佳反應溫度是90 ℃。

2.3 最佳條件下的平行實驗與常規(guī)加熱方法比較

由上可知，最佳反應條件是:以無水乙醇為溶劑，n (2-噻 吩 甲 醛)∶ n (三 乙)∶ n (尿 素)=1.0∶1.2∶1.5，催 化 劑 用 量0. 29 g，反 應 溫 度90 ℃，反應時間2.5 h。用溶劑熱法平行實驗3 次，并在最佳配比和催化劑用量條件下，常規(guī)加熱回流2.5 h，平行實驗3 次，結(jié)果見表7。

表7 最佳條件下的平行實驗Table 7 The parallel experiments under best reaction conditions

由表7 可知，在同樣條件下，溶劑熱法比常規(guī)加熱回流法的產(chǎn)率更高，實驗的重現(xiàn)性較好。

2.4 其它芳香醛合成的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物

在最佳條件下，用其它芳香醛代替2-噻吩甲醛合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，結(jié)果見表8。

表8 其它芳香醛合成的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物Table 8 Synthesis of 3，4-dihydro pyrimidin-2-one derivatives by other aromatic aldehyde

3 結(jié)論

通過正交實驗和單因素實驗可知，以無水乙醇為溶劑，氨基磺酸為催化劑，溶劑熱法合成6-甲基-4-(2-噻吩基)-5-乙氧羰基-3，4-二氫嘧啶-2-酮的最佳條件是:在8 mL 無水乙醇中，n(2-噻吩甲醛)∶n(三乙)∶n(尿素)=1. 0 ∶1. 2 ∶1. 5，催化劑用量0.29 g，反應溫度90 ℃，反應時間2.5 h，產(chǎn)率可達76.5%。在最佳的條件下，以不同的芳香醛代替2-噻吩甲醛，合成含取代芳環(huán)或其它雜環(huán)的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，可以發(fā)現(xiàn)，由苯甲醛類或不易氧化的雜環(huán)芳醛合成的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物均能得到較好的產(chǎn)率，而由易氧化的雜環(huán)芳香醛合成的效果不佳。另外，在相同條件下，溶劑熱合成法比常規(guī)加熱回流法產(chǎn)率更高。因此本研究將溶劑熱法運用到3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物合成中，為有機合成提供了新的合成手段。

［1］ 權(quán)正軍，張彰，達玉霞，等.Biginelli 3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的合成研究新進展［J］. 有機化學，2009，29(6):876-883.

［2］ 孫淑琴，李英俊，周曉霞，等. 5-乙氧羰基-4-(2-呋喃基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的超聲波輻射合成［J］.遼寧師范大學學報:自然科學版，2010，33(3):357-360.

［3］ 劉錦貴，王國輝，黨珊.新型含吡唑基3，4-二氫嘧啶類化合物的一鍋合成［J］. 應用化學，2009，26(10):1206-1210.

［4］ Khodabakhsh Niknam，Mohammad Ali Zolfigol，Zahra Hossienineja D，et al.以金屬硫酸氫鹽為催化劑在無溶劑條件下高效合成3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮［J］.催化學報，2007，28(7):591-595.

［5］ Hu E H，Sidler D R，Dolling U H.Unprecedented catalytic three component one-pot condensation reaction:an efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3，4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones ［J］. J Org Chem，1998，63(10):3454.

［6］ Fu N，Yuan Y，Cao Z，et al. Indium(Ⅲ)bromide-catalyzed preparation of dihydropyrimidinones:improved protocol conditions for the Biginelli reaction［J］. Tetrahedron，2002，58(24):4801.

［7］ 李明，郭維斯，文麗榮，等.新型無毒離子液體催化“一鍋煮”合成3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮［J］. 有機化學，2005，25(9):1062-1065.