紫膠桐酸合成麝香類大環(huán)內(nèi)酯研究現(xiàn)狀

高山，孫彥琳，張弘，鄭華，劉蘭香

(1.昆明理工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，云南 昆明 650500;2.中國林業(yè)科學(xué)研究院 資源昆蟲研究所，云南 昆明 650224)

麝香是一種珍貴的香料，是調(diào)配高級香精的重要原料之一。從其來源出發(fā)可分為天然麝香和合成麝香。由于天然麝香來自鹿科動物成熟雄體香囊的分泌物，資源極其有限，且保護(hù)動物的理念愈來愈被人們所接受，所以天然麝香不易獲得，因此現(xiàn)在更多地是通過人工合成來彌補(bǔ)其產(chǎn)量的不足［1］。在合成麝香化合物中，大環(huán)麝香是三類麝香(硝基麝香、多環(huán)麝香及大環(huán)麝香)里化學(xué)結(jié)構(gòu)最接近天然麝香的一類化合物，因此也最為珍貴。其中，幾種常見的大環(huán)麝香化合物如圖1 所示。圖1 中的大環(huán)麝香化合物均具有優(yōu)雅柔和的香型，定香性能良好，接近天然動物類麝香香料的典型氣味［2］。

圖1 典型大環(huán)麝香化合物Fig.1 Typical macrocyclic musk compounds

大環(huán)麝香化合物由酮類和內(nèi)酯類(包括雙酯類及醚內(nèi)酯類)化合物組成，通常大環(huán)酮類化合物可采用羥醛縮合法來合成制備，反應(yīng)條件溫和，目前該類化合物的生產(chǎn)已得到較好解決。而大環(huán)內(nèi)酯化合

圖2 紫膠桐酸分子結(jié)構(gòu)Fig.2 Molecular structure of aleuritic acid

1 合成方法

合成大環(huán)內(nèi)酯化合物的方法有很多種，根據(jù)原料結(jié)構(gòu)的不同，其成環(huán)方式也有所區(qū)別。從成環(huán)的方式而言，主要包括了以酰氧鍵、碳氧鍵及碳碳鍵等成環(huán)方式，見表1。

表1 ω-羥基酸合成大環(huán)內(nèi)酯方法Table 1 The synthesis methods of macrocyclic lactone from ω-hydroxy acid

根據(jù)表1 所述，由于(5)分子結(jié)構(gòu)中1 位、16 位C 原子所連接的羧基及羥基基團(tuán)，導(dǎo)致其成環(huán)的過程是以形成酰氧鍵的方式進(jìn)行的，即活化分子中一端的羧基，使之與另一端的羥基反應(yīng)生成大環(huán)內(nèi)酯的方法，考慮(5)分子中有三個游離羥基的特殊的分子結(jié)構(gòu)，其合成思路主要有以下兩種可供選擇。

1.1 鄰二醇的保護(hù)合成路線

原料(5)分子中的主碳鏈上接有三個活性較高的羥基基團(tuán)，都能與分子末端的羧基基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，同時，在反應(yīng)過程中分子起始兩端一致定位的幾率較低，使得合成產(chǎn)物的復(fù)雜程度大大增加。因此，一般先將9，10 位鄰二醇接上一個環(huán)狀基團(tuán)［15］進(jìn)行保護(hù)處理，再進(jìn)行單分子內(nèi)酯化作用，最后脫除保護(hù)基團(tuán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

1976 年，Tseng［16］發(fā)明(9E)-異黃葵內(nèi)酯的合成步驟主要由鄰二醇的縮醛保護(hù)、脫水成烯以及分子內(nèi)酯化三步構(gòu)成(圖3)。以Primol 352 作為反應(yīng)溶劑，對甲苯磺酸催化(5)與原甲酸三甲酯發(fā)生縮醛反應(yīng)得到(6)，經(jīng)乙酸酐脫水消除得(7)，再把(7)和KOH 混溶于甘油中通過酯交換生成粗產(chǎn)物，經(jīng)減壓蒸餾［17］獲得目標(biāo)產(chǎn)物(4)。

圖3 紫膠桐酸合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯路線1Fig.3 Synthetic route 1 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

在提高反應(yīng)選擇性方面，考慮了(5)分子9，10位的羥基基團(tuán)也能與羧基基團(tuán)直接進(jìn)行酯化反應(yīng)，導(dǎo)致多種酯類副產(chǎn)物的生成。因此，在大環(huán)內(nèi)酯鍵連接成鍵之前，應(yīng)對該酯化活性位點進(jìn)行縮醛保護(hù)［18］，從而降低了副反應(yīng)的影響，可推知其反應(yīng)機(jī)理見圖4。

圖4 原甲酸三甲酯與鄰二醇縮醛反應(yīng)機(jī)理Fig.4 The alkylation mechanism of trimethyl orthoformate and vicinal diol

該方法優(yōu)點在于原料(5)與原甲酸三甲酯易得，且反應(yīng)條件溫和，易操作，后續(xù)處理只需進(jìn)行簡單的水洗、蒸餾處理即可得到純度較高、收率高的產(chǎn)物。

吳憲宏等［19］則對上述發(fā)明進(jìn)行了改良，一步合成了目標(biāo)產(chǎn)物(4)，即(5)與原甲酸三甲酯按重量比為1∶(0.5 ～4)投入反應(yīng)釜后在60 ～180 ℃下完成脫羥基反應(yīng);然后加入解聚劑，在真空和180 ～240 ℃下進(jìn)行解聚環(huán)化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(4)。該法不使用質(zhì)子酸與低碳烷基酸酐催化劑，降低了成本，減少了洗滌污水處理工序，對環(huán)境污染的影響大大降低，從而在未來的工業(yè)化生產(chǎn)中提供了理論依據(jù)。

Venkataraman 等［20-21］發(fā)現(xiàn)三聚氯氰(TCT)能夠催化長鏈ω-羥基酸進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)(圖5)。因此，在溶有(5)的丙酮中先后加入三聚氯氰(TCT)和三乙胺(Et3N)，混合于室溫條件下反應(yīng)得到產(chǎn)物(8)，即合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯的中間產(chǎn)物。

此反應(yīng)共分為兩個階段，其一，以丙酮為縮合劑發(fā)生縮酮反應(yīng)，進(jìn)而避免鄰二醇參與后續(xù)反應(yīng);其二，TCT 催化酯化反應(yīng)階段，該反應(yīng)可能是以三乙胺為誘發(fā)劑，(5)末端羧基經(jīng)TCT 活化生成酰氯，在堿性條件下與羥基發(fā)生分子內(nèi)脫水成酯［22］得到產(chǎn)物(4)，而TCT 則轉(zhuǎn)化為二氯羥基-S-三嗪作為不溶物析出。本反應(yīng)過程通過動力學(xué)控制能夠使得產(chǎn)物收率高達(dá)86%。另外，TCT 其所需反應(yīng)條件溫和，耐水，與大氣接觸亦可，是一種高效的單分子環(huán)化催化劑。

圖5 紫膠桐酸合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯路線2Fig.5 Synthetic route 2 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

由于N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛(DMF-DEA)對高位阻化合物能夠顯示出獨特的優(yōu)越性，且能與很多含有活潑氫的化合物反應(yīng)，已經(jīng)越來越被人們用于醚、硫醚等雜環(huán)化合物的合成中。Villemin［23-24］在氮氣保護(hù)下，將(5)與DMF-DEA 在甲苯混合，發(fā)生親電取代生成(9)，然后經(jīng)醋酸酐脫水、減壓蒸餾收集得到油狀目標(biāo)產(chǎn)物(4)，其反應(yīng)過程見圖6。

圖6 紫膠桐酸合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯路線3Fig.6 Synthetic route 3 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

在(5)鄰二醇的保護(hù)反應(yīng)過程中，DMF-DEA 作為反應(yīng)中間體具有活性高、毒性低、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，是合成雜環(huán)化合物的理想環(huán)化試劑。在DMFDEA 上連有一個電負(fù)性較大的二甲氨基基團(tuán)，使得中心碳原子顯正電，羥基進(jìn)攻碳正離子脫去烷氧基基團(tuán)，得到較為穩(wěn)定的環(huán)縮醛結(jié)構(gòu)。另外，DMFDEA 不僅具有保護(hù)鄰二醇的作用，在相同條件下催化羧基酯化得到較高產(chǎn)率的內(nèi)酯化合物(9)，最后醋酸酐催化脫水得到目標(biāo)產(chǎn)物(4)，但是由于(5)分子間的相互偶合使得產(chǎn)物中含有內(nèi)酯聚合物，最終需要通過堿催化解聚得到內(nèi)酯單體(4)。

Shiina 等［25-28］在10-樟腦磺酸(CSA)的催化下，(5)與PhCH(OMe)2發(fā)生縮醛反應(yīng)得中間產(chǎn)物(10)，經(jīng)2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)和4-二甲氨基吡啶氧化物(DMAPO)催化發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)獲得單體內(nèi)酯中間產(chǎn)物(11)，在醋酸催化下水解得到中間產(chǎn)物(12);最后，被還原的鄰二醇與硫代羰基二咪唑反應(yīng)形成硫代碳酸酯，然后還原脫硫形成卡賓，分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移脫掉一分子二氧化碳形成雙鍵［29-32］，即目標(biāo)產(chǎn)物(4)。其反應(yīng)過程見圖7。

圖7 紫膠桐酸合成(9E)-黃葵內(nèi)酯路線4Fig.7 Synthetic route 4 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

此方法反應(yīng)條件溫和，在室溫條件下即能進(jìn)行反應(yīng)。其中，以Et3N 作為縛酸劑，MNBA 為脫水縮合劑，DMAP 作為基質(zhì)和催化劑，所得產(chǎn)物具有分離純化操作簡便、收率好、純度高等特點。其原因在于DMAP 吡啶環(huán)上的二甲氨基的兩個甲基的斥電子效應(yīng)，一定程度上增加了吡啶環(huán)中氮原子的電子云密度，使其偶極矩增大，親核性明顯增強(qiáng)，從而可以進(jìn)攻羧基碳，達(dá)到活化羧基的效果。同時，在MNBA的芳香環(huán)上2-位和6-位處引入取代基可以阻止(5)生成其他副產(chǎn)物，這兩種效應(yīng)使得酯化反應(yīng)活性增強(qiáng)，所合成的中間產(chǎn)物(11)收率好，純度高。由此推知其反應(yīng)機(jī)理見圖8。

圖8 DMAP、MNBA 催化羧基酯化反應(yīng)機(jī)理Fig.8 The mechanism of catalyzed esterification reaction by DMAP and MNBA

圖9 2-DTC 及DMAP 催化紫膠桐酸衍生物內(nèi)酯化機(jī)理Fig.9 The mechanism of catalyzed lactonization for aleuritic acid derivatives by 2-DTC and DMAP

綜合了MNBA 法催化紫膠桐酸環(huán)化成酯實驗 中存在的緩慢滴加反應(yīng)物料以及反應(yīng)時間較長的問題，Oohashi 等［33］利用催化劑碳酸二(2-噻吩)酯(2-DTC)和DMAP 以及I2快速高效地使(10)進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)，該法(圖9)總共分為兩步:首先，原料(10)在2-DTC 和DMAP 的催化下生成中間產(chǎn)物噻吩基酯(13)，再在I2的作用下(13)通過電子轉(zhuǎn)移、重排得到中間產(chǎn)物(11)。

1.2 直接合成路線

在目標(biāo)產(chǎn)物合成過程中，除了上述在原料(5)主碳鏈上連接環(huán)縮醛基團(tuán)以降低副產(chǎn)物的影響，還可以利用高效催化劑使(5)有選擇性地直接進(jìn)行單分子內(nèi)酯化反應(yīng)，從而省去了保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)處理的中間過程，直接得到目標(biāo)產(chǎn)物大環(huán)內(nèi)酯。

Venkataraman 等［20-21］為避免丙酮與鄰二醇脫水縮合成環(huán)，縮短合成過程，則以乙腈為溶劑，三聚氯氰(TCT)催化(5)直接進(jìn)行酯化環(huán)合，經(jīng)過濾、稀釋、堿洗滌，得到產(chǎn)物(12)，其反應(yīng)過程見圖10。

圖10 紫膠桐酸合成(9E)-異黃葵內(nèi)酯路線5Fig.10 Synthetic route 5 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

同時，Shiina 等［25-28］還作了對比試驗，直接將(5)一步合成大環(huán)內(nèi)酯粗品，經(jīng)堿洗滌、干燥、蒸發(fā)濃縮及柱層析分離得到單體內(nèi)酯中間產(chǎn)物(12);然后使用1-硫代羰基二咪唑(TCDI)和三甲氧基膦作用于(12)發(fā)生Corey-Winter 反應(yīng)，并轉(zhuǎn)化為反式烯烴，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物(4)，主要反應(yīng)過程見圖11。

圖11 紫膠桐酸合成(9E)-黃葵內(nèi)酯路線6Fig.11 Synthetic route 6 of aleuritic acid to trans-9E-isoambrettolide

2 各合成方法對比

2.1 理論性研究方面

以原甲酸三甲酯和N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛作為保護(hù)基團(tuán)，經(jīng)烷酸酸酐催化脫水成烯，經(jīng)高溫解聚而環(huán)化的合成方法，雖然合成產(chǎn)物純度較高，但其合成步驟繁瑣，且需在155 ℃的高溫條件下進(jìn)行解聚，能耗消耗較大，反應(yīng)操作較為繁瑣;以TCT 作為催化劑環(huán)化合成大環(huán)內(nèi)酯，反應(yīng)條件溫和，室溫條件下反應(yīng)即可，操作簡單，但存在目標(biāo)產(chǎn)物純度不高且收率低的問題;較2-DTC 催化合成大環(huán)內(nèi)酯的方法而言，雖然以MNBA 催化(5)環(huán)化合成大環(huán)內(nèi)酯能夠在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，且產(chǎn)物收率高達(dá)83%等優(yōu)點，但其反應(yīng)需要在極稀的物料濃度下進(jìn)行，反應(yīng)時間較長，而2-DTC 催化法不僅反應(yīng)操作簡單，而且僅僅在3 h 的反應(yīng)時間內(nèi)就能使得目標(biāo)產(chǎn)物收率達(dá)到86%，因此其不失為一種有效的合成方法。

2.2 應(yīng)用性研究方面

目前以紫膠桐酸為原料合成大環(huán)內(nèi)酯的工業(yè)化生產(chǎn)，為數(shù)寥寥。然而，在以原甲酸三甲酯和紫膠桐酸為原料一釜合成大環(huán)內(nèi)酯的發(fā)明中，其提供的工藝將復(fù)雜的反應(yīng)過程通過簡單的工藝步驟在一只反應(yīng)釜內(nèi)完成，大大簡化了實驗操作，從而使得工業(yè)化生產(chǎn)得以推廣。

3 結(jié)束語

由于紫膠桐酸自身結(jié)構(gòu)含有多個反應(yīng)活性基團(tuán)，因此在合成大環(huán)內(nèi)酯過程中需要考慮鄰二醇的保護(hù)基團(tuán)問題。若使用常規(guī)內(nèi)酯化催化劑時，應(yīng)在酯化反應(yīng)前進(jìn)行預(yù)處理，即對9，10 位的羥基進(jìn)行保護(hù)，否則鄰二醇的干擾會導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物收率較低;若選擇直接催化紫膠桐酸發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)時，則需要考慮到紫膠桐酸的自身繞曲閉合是一個熵減過程，從熱力學(xué)角度是不利的;反應(yīng)中分子間還存在相互偶合，使反應(yīng)復(fù)雜化。因此，閉環(huán)前的核心問題是尋找一種高效催化劑，使紫膠桐酸能夠在溫和的條件下完成分子單體的閉環(huán)過程，且不影響其它已存在的官能團(tuán)。同時，閉環(huán)酯化條件還要滿足產(chǎn)率高、純度好等要求。

在我國，由于我們對合成麝香香料工業(yè)的研究起步比較晚，尤其以紫膠桐酸為原料合成麝香類大環(huán)內(nèi)酯化合物的研究還處于起步階段，大部分相關(guān)研究仍集中在反應(yīng)動力學(xué)、熱力學(xué)及催化機(jī)理等基礎(chǔ)性研究方面，這與其他一些國家的差距還很大，所以研究大環(huán)內(nèi)酯工業(yè)化生產(chǎn)還有很大的研究空間和廣闊的市場前景。

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