伽瑪?shù)吨委?3例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效分析

王 琳 孫曉燕 單國用

(鄭州人民醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450053)

伽瑪?shù)吨委?3例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效分析

王 琳 孫曉燕 單國用

(鄭州人民醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450053)

目的評價(jià)伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移瘤的療效。方法回顧性分析接受伽瑪?shù)吨委煹?3例非小細(xì)胞肺癌合并1～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，根據(jù)轉(zhuǎn)移灶情況確定治療劑量，取50%～60%的等劑量曲線覆蓋靶區(qū)，伽瑪?shù)吨委焺┝繛?6～20 Gy，評估局部控制率和生存率。結(jié)果43例患者中，完全緩解9例（20.9%），部分緩解23例（53.5%）例，疾病穩(wěn)定10例（23.3%），有效率74.4%（32/43）；6個(gè)月總的腫瘤局部控制率為90.7%（39/43）。全組患者的中位生存期為11個(gè)月（95%可信區(qū)間為7.2～14.8），6個(gè)月、1和2年總生存率分別為81.4%、46.5%和20.9%。未發(fā)現(xiàn)放射治療相關(guān)致死病例。結(jié)論伽瑪?shù)吨委煼切〖?xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤療效確切、安全。

非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移瘤；伽瑪?shù)?；療?/p>

惡性腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移以肺癌最為多見，約有25%的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]。目前，伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療得到了普遍應(yīng)用，不但提高了腦轉(zhuǎn)移瘤患者的療效、延長生存期，而且明顯改善了患者的生活質(zhì)量[2]。本研究對2011年5月至2013年4月在本科接受伽瑪?shù)斗派渲委煹?3例NSCLC合并1～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的病例資料進(jìn)行了回顧性分析，評價(jià)其療效。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)：2011年5月至2013年4月在本科接受伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者；病理明確為NSCLC；影像學(xué)（MRI、CT或PET-CT）證實(shí)有1～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤；嚴(yán)重水腫和（或）無急性出血；患者拒絕或不能手術(shù)，要求伽瑪?shù)吨委?；所有患者簽署放療知情同意書，能夠配合完成治療?/p>

1.2 臨床資料：NSCLC合并1～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者共43例，其中女16例（37.21%），男27例（62.79%），年齡為39～71歲（中位年齡51歲）；鱗癌14例，腺癌23例，腺鱗癌4例，其他類型2例；43例患者中，單發(fā)病灶11例，多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤32例。共計(jì)115個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤，其中大腦102個(gè)，小腦21個(gè)，腦干2個(gè)，所有轉(zhuǎn)移灶直徑均＜3 cm。

1.3 治療方法：在局麻下安裝Leksell立體定向框架后，GE3.0TMRI行3 mm薄層定位掃描，深圳瑪西普公司的SRRS型立體定向伽瑪射線頭部治療系統(tǒng)進(jìn)行治療規(guī)劃。主要治療參數(shù)：等中心數(shù)目3～13個(gè)，根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤腫瘤大小分別給予50%～60%等劑量曲線包繞病灶，邊緣劑量16～20 Gy。其中5例患者因病灶分散（3例）和腦干轉(zhuǎn)移瘤（2例）分兩次完成治療，余38例患者均一次性完成治療，過程順利。頭部伽瑪?shù)吨委熐昂螅颊呔邮芰烁事洞己吞瞧べ|(zhì)激素脫水降顱壓等對癥支持治療。

1.4 療效和不良反應(yīng)的評價(jià)：根據(jù)WHO實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。有效率：CR＋PR；腫瘤局部控制：CR+PR+SD。不良反應(yīng)按美國腫瘤放射治療組（RTOG）急慢性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.5 隨訪：采用來院復(fù)診和電話方式進(jìn)行隨訪。43例患者伽瑪?shù)斗暖熃Y(jié)束后第1、3個(gè)月各隨訪1次，之后每隔3個(gè)月復(fù)查1次，直至1年，之后每半年復(fù)查一次，如病情變化隨時(shí)就診，每次隨診進(jìn)行增強(qiáng)磁共振檢查。生存時(shí)間為患者從開始伽瑪?shù)吨委煹?天開始至死亡或隨訪截止日。本研究末次隨訪時(shí)間為2014年2月28日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Kaplan-Meier法描繪生存曲線，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效：43例患者在治療結(jié)束后3個(gè)月評價(jià)近期療效，CR 9例（20.9%）、PR 23例（53.5%）、SD 10例（23.3%）、PD 1例（2.3%）；有效率為74.4%（32/43），腫瘤局部控制率為97.7%（42/43）；6個(gè)月、1年的局部控制率為分別為88.4%和51.2%。

2.2 生存期：43例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為3～30個(gè)月。至隨訪時(shí)間結(jié)束，共有34例患者死亡，9例存活。全組所有患者的中位生存期為11個(gè)月（95%可信區(qū)間為7.2～14.8)。6個(gè)月、1年和2年的總生存率分別為81.4%、46.5%和20.9%（圖1）。

圖1 生存時(shí)間Kaplan–Meier曲線

2.3 不良反應(yīng)：完成治療的43例患者，均未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性致死病例。急性放射治療的相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要是由于腦水腫加重引起的惡心、頭痛及肢體障礙等，其中Ⅰ級（9例）和Ⅱ級（3例），脫水降顱壓等治療后，患者癥狀可緩解，無Ⅲ級以上嚴(yán)重急性不良反應(yīng)發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)伽瑪?shù)吨委熞l(fā)顱內(nèi)出血或和腦梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥。有2例患者發(fā)生Ⅰ級和Ⅱ級晚期放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，未觀察到Ⅲ級和Ⅳ級晚期放射治療相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

顱腦是非小細(xì)胞肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。目前，NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的治療以手術(shù)、放療等綜合治療為主。單純激素治療中位生存期僅為1～2個(gè)月；手術(shù)僅可切除小部分表淺轉(zhuǎn)移灶，對多發(fā)、位置較深及位于重要功能區(qū)的轉(zhuǎn)移瘤不適用；放射治療是腦轉(zhuǎn)移瘤有效的治療手段之一，傳統(tǒng)的全腦放療由于受劑量的限制，不能有效地控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。立體定向放療近年來逐步發(fā)展，己成為單發(fā)或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移有效的治療方式[3-4]。

頭部伽瑪?shù)妒莻鹘y(tǒng)的立體定向放療技術(shù)，治療腦轉(zhuǎn)移瘤具有顯著優(yōu)越性，它通過旋轉(zhuǎn)式聚焦照射，給予顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶足夠的放射致死劑量，高劑量的放射線匯聚在靶點(diǎn)，達(dá)到類似外科手術(shù)的效果，而且腫瘤邊緣劑量陡降，對周圍正常腦組織損傷很小，不良反應(yīng)較少。一直以來，伽瑪?shù)吨委熌X轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目存在眾多爭議。Marcou[5]認(rèn)為數(shù)量少于4個(gè)的腦轉(zhuǎn)移瘤，首選伽瑪?shù)兑淮涡灾委?；Suzuki[6]認(rèn)為腫瘤數(shù)目超過10個(gè)，仍可選擇一次性伽瑪?shù)吨委?。除?shù)目外，轉(zhuǎn)移瘤的直徑和體積是影響伽瑪?shù)吨委煹挠忠恢匾蛩?。伽瑪?shù)抖酁閱未沃委?，對于體積較大的腫瘤（直徑＞3 cm），較高的照射劑量會出現(xiàn)原有癥狀持續(xù)不緩解或加重，因此，伽瑪?shù)对谥委燇w積較大腦轉(zhuǎn)移瘤受到限制。部分學(xué)者推薦將伽瑪?shù)斗执沃委煈?yīng)用于較大體積腫瘤和多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，取得了較好的臨床療效[7]。

Penny等[8]綜合評價(jià)了單純伽瑪?shù)吨委熀唾が數(shù)堵?lián)合全腦放療對腦轉(zhuǎn)移瘤生存期的影響，在隨訪的569例患者中，有268例為單純伽瑪?shù)吨委煟?01例伽瑪?shù)堵?lián)合全腦放療，通過對比，兩組生存期沒有明顯差異，其中伽瑪?shù)吨委熤形簧嫫跒?.7個(gè)月，12個(gè)月生存率為39%，與WBRT相比生存質(zhì)量更優(yōu)；Kim等[9]對77例伴有1～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌患者行全腦聯(lián)合立體定向放射治療，全組患者的中位生存期為10個(gè)月；龐軍等[10]對62例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者行伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療，全組中位生存期為11個(gè)月，1年生存率為44.7%；錢偉等[11]報(bào)道的780例腦轉(zhuǎn)移性癌的伽瑪?shù)逗笾形簧嫫跒?.2個(gè)月，6個(gè)月及1年生存率為88.5%和52.3%。本組43例患者，中位生存期11個(gè)月，6個(gè)月及1年生存率為81.4%和46.5%，與國內(nèi)外眾多報(bào)道的結(jié)果相似；且近期療效好，有效率和局部控制率分別為74.4%、95.3%。所以，有選擇的進(jìn)行伽瑪?shù)吨委煼切〖?xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，能有效控制腦轉(zhuǎn)移病變的生長，可使部分患者避免全腦放療及其所帶來的認(rèn)知下降風(fēng)險(xiǎn)。

研究證實(shí)，處方劑量與腫瘤局部控制率和生存期密切相關(guān)。伽瑪?shù)吨委熌X轉(zhuǎn)移瘤的推薦劑量為16～25 Gy，大劑量照射對改善患者生存期無益，而且增加神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)[12]。本組43例病例中，腫瘤邊緣劑量16～20 Gy，平均18 Gy，50%～60%等劑量曲線包繞腫瘤。本組43例患者，6個(gè)月、1年的局部控制率分別為88.4%和51.2%。其中，2例位于腦干的轉(zhuǎn)移瘤，給予伽瑪?shù)斗执沃委煟瑔未蝿┝?～10 Gy，達(dá)到了很好的腫瘤控制率，未見周圍正常腦組織損傷，兩次治療間隔時(shí)間為3～4 d；對于相鄰的多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，在同一計(jì)劃框內(nèi)規(guī)劃病灶，避免了劑量疊加對正常組織的損傷。本組所有患者未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性致死病例及嚴(yán)重并發(fā)癥，放射治療相關(guān)的急慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為Ⅰ級和Ⅱ級，發(fā)生率分別為27.9%和4.65%，不良反應(yīng)均可控，無Ⅲ級以上不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究顯示，伽瑪?shù)吨委烴SCLC腦轉(zhuǎn)移瘤療效確切，不良反應(yīng)小，可避免全腦放療所帶來的認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)；且在較短時(shí)間內(nèi)完成治療，更易為患者接受，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]Sorensen JB,Hansen HH.Brain metastases in adenocarcinoma of the lung[J].J Clin Oncol,1988,6(9):1474-1780.

[2]陳廣鑫,鄒詠文.立體定向伽瑪?shù)吨委熌X轉(zhuǎn)移瘤臨床分析[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2000,22(8):793-796.

[3]Lutterbach J,Cyron D.Rsdiosurgery followed by planned observation in patients with one to three brain metastases[J].Neurosurgery,2003, 52(1):1006-1074.

[4]Chang EL,Selek U.Outcome variation among“radioresistant”brain metastases treated[J].Neurosurgery,2005,56(5):936-945.

[5]Marcou Y,Lindquist C.What is the optimal therapy of brain metastases[J].Clin Oncol,2004,13(2):105-111.

[6]Suzuki S,Omagari J.Gamma knife radiosurgery for simult aneous multiple metastatic brain tumors[J].J Neurosurg,2002,97(1):30-31.

[7]姜雪松,肖建平.大于3cm腦轉(zhuǎn)移瘤分次立體定向放療初探[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2009,18(3):176-180.

[8]Penny KS,John HS.A multi-institutional review of radiosurgery alone vs.radiosurgery with whole brain radiotherapy[J].Int J Radiation Oncology Biol Phys,2002,53(3):519-526.

[9]Kim YS,Kondziolka D.Stereotactic radiosurgery for patients with non-small cell lung carcinoma metastatic[J].Cancer,1997,80(11):2075 -2083.

[10]龐軍,陳浩濤.伽瑪?shù)斗执瘟Ⅲw定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效及預(yù)后分析[J].腫瘤,2013,33(8):723-727.

[11]錢偉,黃潤生.伽瑪?shù)吨委熌X轉(zhuǎn)移瘤臨床分析:780例報(bào)告[J].中華神經(jīng)外科疾病雜志,2009,8(6):551-552.

[12]Shehata MK,Young B.Stereotatic radiosurgery of 468 brain metastases 2 cm[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(1):87-93.

Clinical Outcomes of 43 Patients with Non-small Cell Lung Cancer and Brain Metastasis Treated by Gamma Knife

WANG Lin, SUN Xiao-yan, SHAN Guo-yong
(Department of Radiation Oncology, Zhengzhou People's Hospital, Zhengzhou 450053, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and one to four lesions of brain metastasis (BM) undergoing gamma knife stereotactic radiotherapy.MethodsFourty-three patients with NSCLC and one to four BM lesions treated by gamma knife were eligible for this retrospective analysis. The dosage were established on the BM lesions. The dose carve was 50%-60% and covered the target volume. The dose of gamma kinfe was 16-20 Gy. Evaluate the local control rate and the overall survival.ResultsOf 43 patients, 9(20.9%) achieved complete response, 23(53.5%) achieved partial response, 10(23.3%) achieved stable disease. The overall response rate was 74.4%(32/43), and the six-month overall tumor control rate was 90.7%(39/43). The median survival time was 11 months(range: 3-30 months; 95% confidence interval: 7.2-14.8). The six-month, one-year and two-year overall survival rates were 81.4%, 46.5% and 20.9%. No severe adverse events and toxicity were observed.ConclusionFor patients with nonsmall cell lung cancer and brain metastasis treated by gamma knife SRT is safety and effective.

Non-small cell lung cancer; Brain metastasis; Gamma knife; Efficacy

R734.2

B

1671-8194（2015）03-0041-02