對一例依次使用多種藥物出現(xiàn)過敏并加重病例的循證分析

2015-12-22 00:56:41郭未艷,何忠芳,武新安等

藥學服務與研究 2015年5期

·論著·

郭未艷1,2，何忠芳1*，武新安1，陳軍3，毛曉冬2，關麗4，周喆3

(1.蘭州大學第一醫(yī)院藥劑科，蘭州 730000；2.西安市第一醫(yī)院藥劑科，西安 710002；3.蘭州大學第一醫(yī)院神經內科，蘭州 730000；4.新疆生產建設兵團醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊 830002)

[摘要]目的：探討1例依次使用多種藥物出現(xiàn)過敏并加重病例的過敏藥物及原因。方法：采用循證分析的方法，評價病人所使用藥物的合理性，明確致敏的藥物及原因。結果：該病人明確過敏的藥物依次為曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液、依達拉奉注射液、阿托伐他汀鈣片，致過敏加重的可疑藥物為小牛血清去蛋白注射液，原因為交叉過敏。結論：臨床醫(yī)師應提高對交叉過敏反應的認識，謹慎聯(lián)合用藥，確保用藥安全。

[關鍵詞]多種藥物過敏；循證醫(yī)學；交叉過敏；皮疹

[中圖分類號]R994.11[文獻標志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150504

基金項目甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目(GSWST 2012-03)

作者簡介郭未艷(女)，碩士.

[收稿日期]2014-06-25

Evidence-based analysis of a case with aggravating allergies after using multiple drugs in sequence

GUO WeiYan1,2,HE ZhongFang1*,WU XinAn1,CHEN Jun3,MAO XiaoDong2,GUAN Li4,ZHOU Zhe3(1.Department of Pharmacy,First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;2.Department of Pharmacy,First Hospital of Xi’An,Xi’An 710002,China;3.Department of Neurology,First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;4.Department of Pharmacy,Xinjiang Production and Construction Corps Hospital,Urumqi 830002,China)

ABSTRACT[]Objective: To identify the allergic drugs in the treatment of a patient with aggravating allergies after using multiple drugs in sequence. Methods: Evidence-based analysis was used to evaluate rational medication in the treatment of the patient, so as to identify the allergic drugs and reasons. Results: The confirmed allergic drugs were in sequence: troxerutin and cerebroprotein hydrolysate injection, edaravone injection, atorvastatin calcium tablets. The suspicious drug that aggravated allergy was deproteinized calf blood serum injection, and cross allergy was the main cause of allergy. Conclusion: Clinicians should be highly vigilant to cross allergy, be more cautious of combined medication, so as to ensure medication safety.

[KEY WORDS]multiple drug allergy; evidence-based medicine; cross allergy; erythra

[Pharm Care Res，2015，15(5): 334-338]

E-mail: guoweiguoyan@126.com

*通信作者(Corresponding author)：何忠芳，E-mail: lzhezf@163.com

藥物過敏是臨床常見的不良反應，但對多種藥物依次出現(xiàn)過敏的病例在臨床中較少見，也是臨床處理中比較棘手的問題。作者對蘭州大學第一醫(yī)院臨床工作中出現(xiàn)的1例依次使用多種藥物出現(xiàn)過敏并加重的病例進行循證分析，以指導臨床合理用藥。

1臨床資料

病人，女， 57歲，因間斷頭暈、頭痛8年，加重伴右下肢麻木半月，于2013-11-25收住本院干部一科。入院查體：體溫(T) 36.7 ℃，BP 164/80 mm Hg，P 68次/min，R 20次/min；入院診斷：高血壓3級(極高危組)。2013-11-29，因腔隙性腦梗死轉入神經內科。神經系統(tǒng)查體：神志清，語言流暢，精神可。雙瞳孔等大等圓，左∶右=3.0∶3.0 mm，對光反射靈敏，雙眼球各方向運動自如，雙眼無眼震及復視。雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射正常。頸軟無抵抗，凱爾尼格(Kernig)征、布魯金斯基(Brudzinski)征陰性。四肢肌張力正常，肌力5級，四肢腱反射對稱引出，雙側掌頜征陰性，雙側指鼻試驗正常，跟膝脛試驗穩(wěn)準。雙側巴賓斯基(Babinski)征陰性，右下肢淺感覺減退，深感覺檢查無異常。既往史：高血壓病史8年，最高血壓170/110 mm Hg，長期服用馬來酸氨氯地平片(麥利平)5 mg，po，bid，血壓控制在130/90 mm Hg左右，后因病人出現(xiàn)夜尿次數(shù)增多，遂更換為鹽酸貝那普利片(洛汀新)10 mg，po，qd，聯(lián)用富馬酸比索洛爾片(博蘇)2.5 mg，po，qd。過敏史：自訴使用西藥注射劑未出現(xiàn)過敏，未曾輸注中藥注射劑，口服腦心通膠囊、銀杏蜜環(huán)口服液等中藥制劑也未出現(xiàn)過敏，無食物過敏史。TCD檢查示：雙側頸動脈硬化。診斷：(1)高血壓3級(極高危組)；(2)腔隙性腦梗死(右側大腦皮層下)；(3)網膜中央靜脈阻塞(右眼)；(4)肝囊腫；(5)甲狀腺腺瘤。本次住院治療過程中，病人對多種藥物出現(xiàn)過敏反應，具體治療藥物及過敏情況見表1。

2討論

2.1病人用藥合理性分析病人住院期間使用多種藥物。作者以出現(xiàn)過敏的藥物為主，依次從適應證、用法用量、溶媒選擇等方面分析其合理性。

病人3次皮疹的出現(xiàn)分別發(fā)生在靜脈滴注曲克蘆丁腦蛋白水解物后，靜脈滴注依達拉奉后，口服阿托伐他汀鈣片后。曲克蘆丁腦蛋白水解物為曲克蘆丁與豬腦提取物制成的復方制劑，用于治療腦血栓、腦栓塞、腦痙攣等急慢性腦血管疾病。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，用于改善急性腦梗死所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。

對于

-：未使用治療藥物或未出現(xiàn)過敏反應；a:下午轉入神經內科；病人入院后鹽酸貝那普利片、富馬酸比索洛爾片一直服用，用法用量同入院前

該病人，使用上述兩種藥物有明確的適應證，用法用量、溶媒選擇、靜脈滴注速度均合理。阿托伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，具有抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊的作用，同時還能預防腦卒中的發(fā)生。對于該病人，口服阿托伐他汀鈣片有明確的適應證，用法、用量合理。病人出現(xiàn)第四次皮疹并加重的可疑藥物中，疏血通注射液是從水蛭、地龍等傳統(tǒng)動物類中藥材中提取有效活性成分制成的注射液，丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花，兩藥均具有活血化瘀，通脈舒絡的作用。小牛血清去蛋白注射液臨床常用于改善腦部血液循環(huán)和營養(yǎng)障礙性疾病，如缺血性損害、顱腦外傷等所引起的神經功能缺損。對于該病人，單獨使用上述3種藥物有明確的適應證，用法用量、溶媒選擇、靜脈滴注速度均合理。對于藥物聯(lián)用，有臨床研究顯示，疏血通注射液聯(lián)合小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死效果明顯優(yōu)于單藥使用[1]；小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合丹紅注射液對于腦梗死作用優(yōu)于小牛血清去蛋白注射液單用[2]；但文獻調研尚未發(fā)現(xiàn)疏血通注射液與丹紅注射液聯(lián)合使用對于腦梗死病人作用優(yōu)于單藥使用的相關研究。因此對于上述3藥聯(lián)用的療效是否優(yōu)于兩藥聯(lián)用，有待進一步研究。

2.2明確過敏及可能致敏的藥物病人此次住院期間，出現(xiàn)多種藥物過敏。由表1可知，病人首次皮疹出現(xiàn)在靜脈滴注曲克蘆丁腦蛋白水解物后，繼而依次出現(xiàn)在靜脈滴注依達拉奉注射液后、口服阿托伐他汀鈣片后，最后給予疏血通注射液、丹紅注射液、小牛血清去蛋白注射液三組輸液后出現(xiàn)第四次過敏并加重。進一步追問過敏史，病人既往無藥物、食物過敏史，近期未食用特殊食物，由此推斷，病人明確對曲克蘆丁腦蛋白水解物、依達拉奉、阿托伐他汀鈣片過敏；其次，疏血通注射液、丹紅注射液、小牛血清去蛋白注射液三者聯(lián)用引起的過敏反應中，小牛血清去蛋白注射液造成病人過敏的可能性較大，因其與腦蛋白水解物成分均為氨基酸和肽類，易發(fā)生交叉過敏反應。中藥注射劑引起的過敏也不排除，但可能性較小。

龐家蓮等[3]搜集了2000年1月至2010年國內關于腦蛋白水解物的藥品不良反應(ADRs)個案報道，共37例，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜(21.52%)、呼吸系統(tǒng)(18.72%)和神經系統(tǒng)(16.46%)等的損害。馮變玲等[4]對6753例心腦血管用藥產生的ADRs進行分析，發(fā)現(xiàn)腦蛋白水解物及曲可蘆丁有較高的ADRs上報率，其中腦蛋白水解物ADRs占總ADRs數(shù)的28.9%，曲可蘆丁占2.17%，且在所發(fā)生的ADRs中，腦蛋白水解物是引起皮疹和瘙癢的主要藥物。耿鳳英等[5]收集了遼寧省2006年9月至11月105例生物、生化藥品ADRs報告，其中腦蛋白水解物(或含曲可蘆丁)也占13.33%。

陳衛(wèi)東等[6]總結了臨床中依達拉奉的ADRs，主要為皮疹、轉氨酶升高。陸惠平等[7]總結了使用依達拉奉的626例病人，發(fā)現(xiàn)0.64%的病人出現(xiàn)皮疹。Silva等[8]對他汀類藥物的ADRs進行分析，結果顯示，阿托伐他汀鈣主要的ADRs為肝功能異常以及肌酸激酶升高。雖較少見皮膚過敏，但在文獻中已有數(shù)例關于服用阿托伐他汀鈣引起皮疹的報道。檢索Sciencedirect、Springer、PubMed等數(shù)據(jù)庫1990至2013年12月文獻，共檢索到關于他汀類藥物引起皮疹的報道4例[9, 10]。檢索中國知網(CNKI)、維普和萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群1995至2013年12月文獻，有8例關于口服阿托伐他汀鈣片引起皮膚過敏反應的報道[11-18]。耿鳳英等[5]收集的報告中，小牛血清去蛋白注射液占15.24%，ADRs以發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身性損害最多，其次為皮膚及其附件損害，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等癥狀。賈魁榮[19]對1979年1月至2013年4月疏血通注射液所致的ADRs病例進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)ADRs累及多個系統(tǒng)，主要涉及皮膚及附件，表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、丘疹、紅斑等，發(fā)生率占疏血通臨床ADRs的96.38%。步懷恩等[20]對1994至2009年間丹紅注射液ADRs進行文獻分析，共發(fā)生ADRs 265例，主要涉及循環(huán)系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、骨骼肌肉、五官等，其中皮膚過敏65例，占ADRs總數(shù)的24.53%。

通過對上述藥物的文獻分析，病人出現(xiàn)的皮疹得到了文獻的支持，但未見文獻報道同一病人對上述多種藥物依次出現(xiàn)過敏的病例。

2.3致敏機制分析

2.3.1多價藥物過敏病人初次發(fā)生過敏反應后，機體處于高敏狀態(tài)，可能會引起對其他藥物過敏。臨床上將由于使用某種藥物而引起的皮膚過敏癥狀通常稱為藥疹，在藥疹高敏狀態(tài)期，對一些結構不同的藥物也易誘發(fā)過敏，稱多價過敏[21]。目前其機制尚未完全明確，可能為：抗原被抗原遞呈細胞(APC)吞噬處理后，由APC細胞膜表面的主要組織相容性復合物遞呈給特異性受體，在其刺激信號作用下被激活，增殖，分化，釋放細胞因子，產生免疫反應[22]。這一過程激活后，T淋巴細胞將增殖成一組特異性T細胞轉移至皮膚，與皮膚分泌的一系列細胞因子和化學因子，共同組成一組具有強烈免疫反應的應答系統(tǒng)，使機體處于高敏狀態(tài)[23]。機體處于高敏狀態(tài)時，對既往不會引起過敏反應的因素，在此期間也可以引起過敏反應[24]。病人靜脈滴注曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液過敏后，機體處于高敏狀態(tài)，使用其他藥物后引起多價過敏的可能性較大。

2.3.2交叉過敏反應藥物交叉過敏是指病人已經對某一種藥物發(fā)生了過敏反應，以后使用在化學結構上與首次發(fā)生過敏的藥物相似的另一種藥物時發(fā)生的過敏反應[25]。如對青霉素過敏的病人，可能會對頭孢菌素、碳青霉烯類抗生素過敏，因三者具有相似的β-內酰胺結構，而易發(fā)生交叉過敏。腦蛋白水解物與小牛血清去蛋白注射液的主要成分均為氨基酸、多肽類物質，機體對腦蛋白水解物過敏后，在體內形成抗體，輸注小牛血清去蛋白注射液后，其中含有與腦蛋白水解物中結構相似的大分子物質作為抗原，產生抗原-抗體反應而出現(xiàn)交叉過敏。因此該病人在對曲克蘆丁腦蛋白水解物過敏后，輸注小牛血清去蛋白注射液，引起交叉過敏反應的可能性較大。

2.3.3中藥注射劑過敏中藥注射劑中可能混入一些未除盡的動植物蛋白、鞣質等雜質可直接導致機體過敏，如疏血通注射液中水蛭和地龍內所含的蛋白質成分可能具有致敏作用。中藥注射液中含有一些多肽、多糖等大分子，其具有免疫原性和反應原性，可直接刺激機體免疫系統(tǒng)產生免疫應答，導致變態(tài)反應的發(fā)生。此外，中藥注射液還可能存在一些小分子化學物質，如綠原酸，這些物質屬于半抗原，進入機體后與蛋白質結合成全抗原也有可能導致過敏[26]。在本病例中病人前期輸注血塞通、血栓通、銀杏達莫3種中藥注射劑，均未見過敏。因此，病人第四次過敏的藥物中，雖不能排除對兩種中藥注射劑過敏，但可能性較小。

2.3.4其他致敏因素病人的個體差異、疾病狀態(tài)、藥物的相互作用也可能成為變態(tài)反應發(fā)生的原因。該病人既往無藥物過敏史，此次新發(fā)疾病為腔隙性腦梗死和視網膜中央靜脈阻塞，先后使用的多種藥物、代謝產物及藥物相互作用都有可能導致變態(tài)反應的發(fā)生。

總之，為避免和預防藥物過敏反應的發(fā)生，臨床上應注意以下幾點：(1)對多種藥物過敏的病人，盡量避免使用已知有過敏反應或結構相似的藥物，以防交叉過敏反應的發(fā)生；(2)對已出現(xiàn)藥物過敏的病人，應嚴格掌握適應證，盡量單一用藥，用藥期間密切觀察有無不良反應的發(fā)生，若出現(xiàn)過敏反應等，應立即停藥，以便判斷與該藥物的相關性；(3)對于中藥注射劑，應依據(jù)《中藥注射劑臨床應用指導原則》用藥：①兩種以上中藥注射劑聯(lián)合使用，應遵循主治功效互補及增效減毒原則；②謹慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用時，應謹慎考慮中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題。除以上幾點外，醫(yī)護人員及病人還應提高對過敏反應的認識，以確保用藥安全。

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