造血干細胞移植后肺真菌感染的胸部CT表現(xiàn)及預后

程 敏 CHENG Min

孫 燁 SUN Ye

洪 楠 HONG Nan

造血干細胞移植后肺真菌感染的胸部CT表現(xiàn)及預后

程 敏 CHENG Min

孫 燁 SUN Ye

洪 楠 HONG Nan

作者單位
北京大學人民醫(yī)院放射科 北京 100044

目的 總結造血干細胞移植后肺部真菌感染的首次及系列胸部CT影像資料，尋找可提示預后的征象。資料與方法 選取造血干細胞移植后組織學確診的13例肺部真菌感染者，回顧性分析其系列CT的影像學表現(xiàn)及演變過程。結果 首次異常CT表現(xiàn)為單發(fā)結節(jié)或腫塊5例，2個結節(jié)或腫塊2例，多發(fā)結節(jié)或腫塊2例，片狀實變1例，片狀磨玻璃影1例，雙肺多發(fā)索條、磨玻璃影1例，雙肺多發(fā)支氣管周圍實變1例；出現(xiàn)反暈征7例，4例曲霉菌均未出現(xiàn)反暈征。病變初始最大徑中位數(shù)為32.0 mm，徑線最大值中位數(shù)為51.5 mm；9例藥物治療達部分緩解，9例手術切除。最終5例治愈，1例病變穩(wěn)定，2例影像學擬診復發(fā)，5例死亡。共計2個以內(nèi)結節(jié)或腫塊7例（第1組），其他影像表現(xiàn)6例（第2組），第1組徑線所達最大值較第2組?。╰=4.397，P＜0.01），第1組12周內(nèi)治療有效率、手術切除率、最終治愈率分別為85.7%、100.0%、71.4%，第2組分別為16.7%、33.3%、0，第1組均高于第2組（P＜0.05）。結論 造血干細胞移植后肺部真菌感染者，結節(jié)與腫塊是最常見的CT表現(xiàn)，反暈征出現(xiàn)率高，首次CT表現(xiàn)為2個以內(nèi)結節(jié)或腫塊提示預后良好。

造血干細胞移植；肺疾病，真菌性；體層攝影術，螺旋計算機；預后

侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）是一種機會性感染，在免疫力正常人群很少發(fā)生。造血干細胞移植患者免疫功能極度低下，是發(fā)生IFD的高危人群。在常規(guī)預防真菌用藥的情況下，造血干細胞移植后IFD的發(fā)病率仍高達5.1%[1]。盡管治療手段不斷改進，IFD的病死率仍達30%～90%，是異基因造血干細胞移植的重要并發(fā)癥之一。早期診斷和治療IFD能夠顯著改善生存率[2]，目前已經(jīng)得到廣泛共識。然而，早期準確診斷IFD依然較為困難，半乳甘露聚糖檢測、β-D-葡聚糖檢測等血清學方法提高了早期診斷機會，但存在敏感性較低、假陽性率較高等缺陷。CT影像出現(xiàn)暈征、空氣新月征、空洞等征象具有診斷價值[3]，但僅部分患者有典型征象，且空洞等征象出現(xiàn)時間較晚，不利于早期診斷。本文擬總結IFD的初始CT特點，尋找其他有助于早期診斷的影像征象，并探討IFD患者的影像學表現(xiàn)與臨床預后之間的相關性，以尋找可提示預后的征象。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2006年4月—2014年7月于北京大學人民醫(yī)院血液病研究所接受異基因造血干細胞移植并于術后確診發(fā)生肺部IFD的患者，均符合2013年第四次修訂的血液病患者侵襲性真菌感染診斷標準[3]。共納入13例患者，其中男10例，女3例；年齡20～58歲，中位年齡27歲。CT檢查次數(shù)2～36次，中位次數(shù)為18次。首次異常CT距移植時間3～608 d，中位時間12 d（四分位數(shù)間距165 d）；隨訪天數(shù)15～985 d，平均（443±286）d。13例患者中，7例確定病原菌，6例無法確定病原菌。13例患者的基本資料見表1。

1.2 儀器與方法 采用GE LightSpeed VCT 64排螺旋CT或Siemens Sensation 64層螺旋CT機，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100～200 mA，常規(guī)掃描5 mm層厚，薄層掃描1.0 mm或1.25 mm層厚，分別運用軟組織算法及骨算法高分辨率重建圖像。掃描范圍為全肺，分別采用肺窗、縱隔窗及骨窗觀察。從首次異常CT開始，回顧性分析所有胸部CT資料，并在每次檢查的薄層肺窗測量確診病變的最大徑?！翱諝庑略抡鳌倍x為新月形空氣積聚，將空洞壁與洞內(nèi)腫塊分開[4]；“空洞”定義為其他形態(tài)充盈氣體的腔。

1.3 療效判斷標準 根據(jù)IFD診斷標準[3]，增大或進展：病變徑線增大；以最大徑線增大到最大值為基準，穩(wěn)定：徑線縮小0%～25%；縮小或部分緩解：徑線縮小25%以上；治愈：病變消失或殘余瘢痕；治療有效為部分緩解或治愈。由2名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師對病變形態(tài)進行分析，并達成一致意見。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件，計數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法，計量資料比較采用成組資料t檢驗，其中初始最大徑、徑線達最大值不符合正態(tài)分布，進行開方轉(zhuǎn)換，經(jīng)檢驗符合正態(tài)分布后再進行成組資料t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

表1 13例造血干細胞移植后IFD患者的基本資料

2 結果

2.1 CT初始表現(xiàn)及形態(tài)變化 單發(fā)結節(jié)或腫塊5例，位于右側(cè)4例，左側(cè)1例，其中1例結節(jié)旁伴支氣管周圍實變。2個結節(jié)者2例，均位于雙肺。雙肺多發(fā)結節(jié)與腫塊2例，片狀實變1例，片狀磨玻璃影1例，雙肺多發(fā)索條、磨玻璃影1例，雙肺多發(fā)支氣管周圍實變1例。共計結節(jié)或腫塊9例，實變或磨玻璃影4例。

初始表現(xiàn)為結節(jié)、腫塊或片狀實變者10例，病變形態(tài)未發(fā)生明顯變化（圖1）。初始表現(xiàn)為片狀磨玻璃影1例，同時伴不完整的實變環(huán)，形成反暈征，隨訪過程中實變環(huán)增厚完整，后破壞鄰近胸椎及肋骨（圖2）。初始表現(xiàn)為雙肺多發(fā)索條及磨玻璃影、雙肺多發(fā)支氣管周圍實變2例，均演變?yōu)殡p肺多發(fā)結節(jié)及腫塊，且多個病變內(nèi)出現(xiàn)空洞（圖3）。

2.2 伴隨征象 13例患者中，共出現(xiàn)暈征8例，反暈征7例，空洞5例，空氣新月征6例。10例首次即出現(xiàn)伴隨征象，包括暈征6例，反暈征7例，空氣新月征1例。隨后出現(xiàn)暈征2例，空洞5例，空氣新月征5例，全過程13例均出現(xiàn)1～3種典型伴隨征象。其中出現(xiàn)反暈征的病原分別為根毛霉菌、接合菌、離孺孢菌屬，另4例無法確定病原，4例曲霉菌均未出現(xiàn)反暈征。

2.3 CT大小變化及預后 病變初始最大徑為13.1～ 99.5 mm，中位數(shù)為32.0 mm（四分位數(shù)間距25.65 mm），隨訪過程中徑線增大達最大值為28.9～107.1 mm，中位數(shù)為51.5 mm（四分位數(shù)間距40.2 mm）。病灶徑線增大達最大值后，9例藥物治療達部分緩解，平均需52（21～93）d。開胸或胸腔鏡手術切除病灶者9例，其中5例單發(fā)結節(jié)或腫塊者切凈病灶，其余4例由于病灶分散或侵犯骨質(zhì)而未能切凈病灶。

最終5例治愈，1例病變穩(wěn)定，3例影像學擬診復發(fā)，5例死亡（1例復發(fā)者死亡），復發(fā)率及死亡率分別約為23%、38%，死亡距首次異常CT時間15～672 d，平均（335±269）d。3例死于肺部真菌感染，1例死于急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭，1例復發(fā)者死于顱內(nèi)感染。病灶演變情況見表2。

2.4 預后分析 根據(jù)CT初始表現(xiàn)分組，2個以內(nèi)結節(jié)或腫塊（包括單發(fā)與2個病灶）為第1組，其他影像表現(xiàn)為第2組。兩組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義（t=－0.510，P＞0.05）。

兩組確診病變的初始最大徑差異無統(tǒng)計學意義（t=0.852，P＞0.05），但第2組徑線達最大值明顯大于第1組（t=4.397，P＜0.01）。第1組12周內(nèi)治療有效率、手術切除率及最終治愈率均優(yōu)于第2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

圖1 男，20歲，急性髓性白血病-M6，IFD，痰培養(yǎng)為黃曲霉。首次CT表現(xiàn)為2個結節(jié)，分別位于左右肺上葉，伴暈征及小支氣管擴張（A）；第8天病變形態(tài)無顯著變化，徑線略增大，暈征消失，病變內(nèi)出現(xiàn)空氣新月征（B）；第488天（術后140 d）左肺結節(jié)術后瘢痕（箭），右肺結節(jié)吸收僅殘余瘢痕（箭），達治愈標準（C）

圖2 女，27歲，急性淋巴細胞白血病，IFD，肺組織鏡檢為接合菌。首次CT表現(xiàn)為右肺下葉片狀磨玻璃影，內(nèi)見網(wǎng)格影，周圍不完整的實變環(huán)形成反暈征（A）；第20天，病變進展，出現(xiàn)胸腔積液、葉間裂積液，反暈征的實變環(huán)完整并增厚（B）；第81天，病變部分緩解，實變環(huán)進一步增厚，病變前方伴小空洞形成，繼發(fā)右側(cè)胸腔積液及少量氣胸，鄰近胸椎、肋骨骨質(zhì)破壞（星號，C）

圖3 男，22歲，慢性髓性白血病，IFD，肺組織培養(yǎng)為煙曲霉，痰培養(yǎng)為煙曲霉、黃曲霉。首次CT表現(xiàn)為雙肺多發(fā)支氣管周圍實變、磨玻璃影，支氣管周圍實變內(nèi)可見支氣管氣象（箭，A）；第62天實性病變明顯增大，變?yōu)槟[塊伴空洞、空氣新月征，其余磨玻璃影明顯吸收變淡（B）；第499天病變吸收形成薄壁空洞并周圍瘢痕，右肺中葉新出現(xiàn)腫塊并暈征、不規(guī)則空洞，考慮復發(fā)（C）

表2 造血干細胞移植后確診肺真菌感染CT病灶演變情況、手術方式及預后

表3 13例IFD患者根據(jù)CT初始表現(xiàn)分組觀察預后

3 討論

本研究具有以下特點：①由于臨床診斷及擬診IFD診斷標準中包括CT征象，為避免病例選擇的偏倚，本研究僅納入確診病例；②本研究人群具有高度一致性，均為接受異基因造血干細胞移植患者；③本研究動態(tài)監(jiān)測了CT征象的變化過程，中位CT次數(shù)達18次。

本研究顯示，結節(jié)、腫塊是異基因造血干細胞移植后肺部IFD最常見的初始CT征象，其次為實變、磨玻璃影等，與文獻報道[5-6]的結果基本相似。Horger等[5]的一項針對非艾滋病患者的肺曲霉菌感染的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CT首發(fā)表現(xiàn)有43%（20/46）小結節(jié)（＜1 cm）、21%（10/46）大結節(jié)、26%（12/46）實變（片狀或節(jié)段性）、9%（4/46）支氣管周圍分布伴或不伴樹芽征。陳玉玲等[6]關于侵襲性肺曲霉菌的研究發(fā)現(xiàn)，81.7%（49/60）結節(jié)、33.3%（20/60）團塊、48.3%（29/60）斑片、11.7%（7/60）實變，血液病與非血液病各征象分布差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這與異基因造血干細胞移植術后IFD病原主要為曲霉菌的特點相符合，提示結節(jié)、腫塊、實變、磨玻璃影等為最常見的初始表現(xiàn)。此外，呂永革等[7]的一項關于新型隱球菌肺炎的研究發(fā)現(xiàn)，結節(jié)狀、片狀病灶占69%（11/16），片狀模糊影、高密度實變占31%（5/16），進一步提示可能由于原發(fā)病及真菌譜的不同，從而導致影像特點有所不同。

在本組確定病原的7例患者中，反暈征見于所有非曲霉菌感染者，有強烈的病原提示意義，與文獻報道結果一致。反暈征最初發(fā)現(xiàn)于隱匿性機化性肺炎，后發(fā)現(xiàn)可見于多種疾病，其特異性隨著報道的增多而逐漸降低。但在免疫力嚴重低下患者的肺CT中出現(xiàn)反暈征，則高度提示侵襲性真菌感染[8]。Georgiadou等[9]及Wahba等[10]報道，反暈征更多見于接合菌感染，對與曲霉菌的鑒別可能有意義。因此，盡早做出正確的病原診斷并及時給予針對性治療，對預后有重要意義[11]。

關于IFD的影像學表現(xiàn)，是否存在可以直接提示預后的征象，目前尚不明確。本組根據(jù)初始CT表現(xiàn)將病例分為2個以內(nèi)結節(jié)或腫塊組（第1組）與其他征象組（第2組），盡管兩組間病灶初始最大徑無顯著差異，但隨后第2組徑線達最大值明顯大于第1組，可能與表現(xiàn)為實變、磨玻璃影的病變更易沿肺泡蔓延有關。第1組在12周內(nèi)治療有效率明顯高于第2組，提示第1組對藥物治療的反應更佳，可能與其病灶數(shù)量少、最大徑線小，因此真菌負荷小有關。由于病灶數(shù)量少，第1組更容易手術切除，最終治愈率明顯高于第2組，提示其不僅藥物治療效果好，且手術切除率高，總體預后良好。此外，手術切除對清除真菌灶亦是一個良好的治療手段。Singh等[12]研究肺移植后肺曲霉菌感染的CT表現(xiàn)，認為表現(xiàn)為結節(jié)較非結節(jié)者預后良好，與本研究結論一致。Lim等[13]研究實體器官移植后的肺曲霉菌CT，認為實變與腫塊提示預后不良，而小空洞的出現(xiàn)可以提示預后良好。Horger等[5]和Brodoefel等[14]均研究非艾滋病患者的肺曲霉菌感染，前者認為CT初始表現(xiàn)對預后無明顯預測價值，后者發(fā)現(xiàn)在CT隨訪中若出現(xiàn)空洞，可以強烈提示預后良好。上述研究對象均為肺曲霉菌感染，結論卻未能達成一致，說明CT征象與預后之間的聯(lián)系較復雜，尚存在進一步研究的空間。

總之，異基因造血干細胞移植后肺部真菌感染者，結節(jié)與腫塊是最常見的初始影像學表現(xiàn)，其次為實變、磨玻璃影等；反暈征可能有病原提示意義，值得關注；首次CT表現(xiàn)為2個以內(nèi)結節(jié)或腫塊提示預后良好。由于本組病例數(shù)較少，尚需積累更多病例驗證上述結論。

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（本文編輯 張春輝）

Imaging Features of Chest CT and Prognosis of Proven Pulmonary Invasive Fungal Disease After Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Purpose To assess the initial and follow-up CT findings of proven pulmonary invasive fungal disease (IFD) in patients after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), and to look for the signs for the prognosis. Materials and Methods A retrospective investigation of the CT features and the evolution process was carried out in 13 patients with proven pulmonary IFD diagnosed by histological examination. Results The first abnormal CT finding showed single nodule or mass in 5 cases, two nodules or masses in 2 cases, multiple nodules or masses in 2 cases, patchy consolidation in 1 case, patchy ground glass opacity (GGO) in 1 case, multiple stripes and GGOs in 1 case, and multiple consolidations in peribronchial distribution in 1 case; the presence of reversed halo sign (RHS) was found in 7 cases, not including 4 cases with aspergillosis. The median initial diameter was 32.0 mm, and the median maximum diameter was 51.5 mm. 9 of them reached partial remission after drug treatment, and 9 accepted operation resection. In the end, there were 5 cases cured, 1 keeping stable, 2 suspected recurrent on imaging, and 5 dead. In summary, it showed less than 2 nodules or masses in 7 patients (group 1) and other imaging patterns in 6 patients (group 2), the former group had smaller max diameter (t=4.397, P＜0.01), the effective rate within 12 weeks, operation resection rate and final cure rate of group 1 were 85.7%, 100.0% and 71.4%, and those of group 2 were 16.7%, 33.3% and 0, respectively, with group 1 all higher than group 2 (P＜0.05). Conclusion Nodule or mass is the most common CT finding of pulmonary IFD in HSCT recipients, with high incidence of reversed halo sign, less than 2 nodules or masses on the first CT imaging may be associated with better prognosis.

Hematopoietic stem cell transplantation; Lung diseases, fungal; Tomography, spiral computed; Prognosis

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.06.013

洪 楠

Department of Radiology, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China

Address Correspondence to: HONG Nan

E-mail: hongnan@pkuph.edu.cn

R563；R445.3

2014-12-08

修回日期：2015-05-12

中國醫(yī)學影像學雜志

2015年 第23卷 第6期：453-457

Chinese Journal of Medical Imaging

2015 Volume 23(6): 453-457