基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的偏頭痛患者腦功能連通性研究

陳敦耀 CHEN Dunyao

楊嘉君2 YANG Jiajun

曾衛(wèi)明1 ZENG Weiming

徐艷紅2 XU Yanhong

焦 磊3 JIAO Lei

王倪傳1 WANG Nizhuan

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的偏頭痛患者腦功能連通性研究

陳敦耀1CHEN Dunyao

楊嘉君2YANG Jiajun

曾衛(wèi)明1ZENG Weiming

徐艷紅2XU Yanhong

焦 磊3JIAO Lei

王倪傳1WANG Nizhuan

作者單位
1. 上海海事大學信息工程學院 上海 201306
2. 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科上海 201306
3. 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院放射科上海 201306

目的 應(yīng)用圖理論構(gòu)建靜息態(tài)腦功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，研究偏頭痛患者與正常人之間的網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)差異。資料與方法 獲取22例偏頭痛患者（研究組）和22例正常人（對照組）的靜息態(tài)腦功能MRI數(shù)據(jù)，分別構(gòu)建兩組的腦功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，計算和比較兩組復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的平均聚類系數(shù)、特征路徑長度、小世界性、同配性、介數(shù)中心度等測度參數(shù)。結(jié)果 與對照組相比，研究組患者的靜息態(tài)功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的平均聚類系數(shù)較大，小世界性與同配性等拓撲測度發(fā)生改變，尾狀核、豆狀殼核等節(jié)點特征路徑長度發(fā)生異常，部分區(qū)域（如丘腦、枕下回、枕中回）的介數(shù)中心度明顯增大。結(jié)論 偏頭痛患者靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)中發(fā)生異常的區(qū)域與大腦的疼痛處理、視覺處理以及感覺中繼有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)有助于更好地解釋偏頭痛的相關(guān)臨床病癥。

偏頭痛；磁共振成像；靜息態(tài)；圖像處理，計算機輔助；腦功能網(wǎng)絡(luò)

偏頭痛是一種常見的反復(fù)發(fā)作的慢性神經(jīng)綜合征，常伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等[1]。隨著神經(jīng)影像技術(shù)在偏頭痛研究中的發(fā)展，人們對偏頭痛的生理病理機制的認識已從最初的血管學說發(fā)展為神經(jīng)血管學說，直至中央神經(jīng)系統(tǒng)紊亂學說，并認為皮層擴散性抑制是先兆性偏頭痛的重要病理生理機制[2-3]。偏頭痛患者局部大腦皮層的結(jié)構(gòu)和功能較正常人存在顯著異常，這些區(qū)域包括前額皮層、前喙扣帶皮層、眶額皮層以及腦島等[4-9]，而這些皮層在大腦中均參與疼痛處理，這說明偏頭痛的產(chǎn)生與大腦疼痛處理機制的異常有關(guān)[9-11]。

作為一種新型的、非侵入式的測量神經(jīng)元自發(fā)活動的方法，靜息態(tài)功能MRI成像技術(shù)越來越受到關(guān)注。有學者采用局部一致性以及低頻振幅比率等方法分析偏頭痛患者的神經(jīng)元自發(fā)性活動，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者在左側(cè)前喙扣帶皮層、雙側(cè)前額葉和右丘腦等區(qū)域較正常人發(fā)生了改變[9,11-12]。近年來，將圖論知識應(yīng)用于功能MRI成像數(shù)據(jù)分析成為研究熱點，研究人員通過定義人的大腦區(qū)域為節(jié)點、區(qū)域之間的功能連接為邊，構(gòu)建人腦網(wǎng)絡(luò)[13-21]。用圖論的方法研究發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)疾病患者（如精神分裂癥、阿爾茨海默病等）的大腦靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)（如聚類系數(shù)、特征路徑長度等）較正常人存在顯著異常，這些異?？梢宰鳛檩o助相關(guān)疾病診斷的生理病理標志[22-26]。本文基于圖論構(gòu)建偏頭痛患者的大腦靜息態(tài)腦功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，并分析相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)測度在偏頭痛患者與正常人之間的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年4—9月上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院（東院）經(jīng)臨床確診的24例偏頭痛患者作為研究組，其中男10例，女14例，中位年齡45.6歲。同期選取22例正常人作為對照組，其中男10例，女12例，中位年齡43.5歲。

1.2 方法

1.2.1 MRI數(shù)據(jù)采集 采用Siemens MRI儀（3T）。數(shù)據(jù)獲取過程中要求受試者保持大腦清醒，平躺于MRI儀內(nèi)，不做任何定性思考。掃描參數(shù)：采用單次激發(fā)敏感梯度回波平面成像，切片數(shù)為38，覆蓋整個腦區(qū)，TR 3.0 s，掃描分辨率為64×64，片內(nèi)分辨率為4 mm×4 mm，片厚度4 mm。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用DPARSF軟件包[27]對被試的靜息態(tài)功能MRI數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，主要包括時間層矯正、頭動矯正、圖像標準化等。其中，配準時在任何方向上位移＞1.5 mm或頭部轉(zhuǎn)動＞1.5°的數(shù)據(jù)均被丟棄（24例偏頭痛患者中，被丟棄2例，保留22例）；帶通濾波器參數(shù)為0.01 Hz＜f＜0.1 Hz。

1.2.3 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 預(yù)處理結(jié)束后，采用自動解剖標簽?zāi)０錥28]進行大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，將大腦劃分為90個感興趣區(qū)域，通過計算所有可能連接節(jié)點之間皮爾森偏相關(guān)系數(shù)組成的90×90的矩陣[22,29-30]，構(gòu)建大腦的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

1.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特性參數(shù) 構(gòu)建兩組被試的腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)后計算其相關(guān)測度，包括平均聚類系數(shù)、特征路徑長度、介數(shù)中心度、同配性及小世界性，并分析兩組的網(wǎng)絡(luò)測度的差異性（置信水平P=0.01）。

1.3.1 平均聚類系數(shù) 平均聚類系數(shù)是表示一個網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的集群連接程度的系數(shù)，它反映了大腦網(wǎng)絡(luò)中功能分離的平均程度[16]。平均聚類系數(shù)Ci定義為：其中，Ki表示與節(jié)點i相鄰的節(jié)點的數(shù)量，Ei表示連接節(jié)點i相鄰節(jié)點的邊數(shù)。

1.3.2 特征路徑長度 特征路徑長度又稱為平均最短路徑長度，指網(wǎng)絡(luò)中任意節(jié)點對之間的最短路徑長度的平均值，它反映了大腦功能整合能力程度[16]。通常定義為：

其中，Lij為節(jié)點i和j之間的路徑， min{Lij}為i和j之間的最短路徑。

1.3.3 介數(shù)中心度 介數(shù)中心度（Betweenness）是反映節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中重要性的參數(shù)[16]。網(wǎng)絡(luò)中任意兩個節(jié)點的最短路徑通過某特定節(jié)點的數(shù)量稱為該節(jié)點的介數(shù)中心度，節(jié)點i的介數(shù)中心度定義如下：其中，δjk是從節(jié)點j到k的最短路徑數(shù)， δjk(i)是從節(jié)點j到k的最短路徑數(shù)中通過節(jié)點i的數(shù)量。

1.3.4 同配性 同配性用作考察度值相近的節(jié)點是否傾向于互相連接[16]。同配系數(shù)（assortativity coefficient）

是一種基于“度”的皮爾森相關(guān)系數(shù)，用來度量相連節(jié)點對的關(guān)系。同配系數(shù)r定義如下：

其中，ejk是節(jié)點j、k的聯(lián)合度分布，qk、qj分別是節(jié)點k和j的余度分布，為余度分布qk的方差。如果r為正值，則表示相同度的點傾向于連接，如果為負值則表示不同度數(shù)的節(jié)點間有某種聯(lián)系。

1.3.5 小世界性 小世界網(wǎng)絡(luò)是介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)和隨機網(wǎng)絡(luò)之間的一種特殊的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，既像隨機網(wǎng)絡(luò)一樣有著較小的特征路徑長度，同時又有與規(guī)則網(wǎng)絡(luò)同一個數(shù)量級的較高的聚類系數(shù)。通常將小世界網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)和特征路徑長度與隨機網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)和特征路徑長度進行比較，即：

而小世界性則通常用γ和λ的比值來度量[30]，即：

當σ＞1時，本研究認為網(wǎng)絡(luò)具有小世界性。因此，當要計算小世界性時，通常需要先計算與該網(wǎng)絡(luò)的度分布相似的隨機網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)和特征路徑長度。早期研究表明，這兩種理論值為：

其中，Knet和N 分別表示當前網(wǎng)絡(luò)的度和節(jié)點數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用REST V1.8軟件對兩組進行雙樣本t檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。由于本研究的實驗必須在一定的t閾值范圍內(nèi)進行，本研究采用假發(fā)現(xiàn)率（FDR）校正的方法對多重比較的P值進行校正。

2 結(jié)果

2.1 兩組平均聚類系數(shù)比較 研究組與對照組的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的歸一化聚類系數(shù)均＞1；研究組的平均聚類系數(shù)在不同稀疏度下均大于對照組（P=0.01），見圖1。

圖1 兩組靜息態(tài)腦功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的平均聚類系數(shù)比較

2.2 兩組特征路徑長度比較 研究組與對照組的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長度歸一化后均≈1；與對照組相比，研究組的部分節(jié)點[（尾狀核（Caudate L，Caudate R）、豆狀殼核（Putamen L）]的特征路徑長度卻呈現(xiàn)顯著的異常，見圖2。

2.3 兩組介數(shù)中心度比較 與對照組相比，研究組患者靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)中丘腦（Thalamus L，Thalamus R）、左側(cè)枕下回（Occipital Inf L）、右側(cè)枕中回（Occipital Mid R）的介數(shù)中心度明顯增大，見圖3。

2.4 兩組小世界性比較 在不同的稀疏度（從10%～30%，增量為1%）下，研究組與對照組的靜息態(tài)腦功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)均具有小世界網(wǎng)絡(luò)特性。與對照組相比，研究組患者的小世界特性呈現(xiàn)顯著差異（P=0.01）。見圖4。

圖2 研究組患者大腦靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)中尾狀核（CAU.L、CAU.R）、豆狀殼核（PUT.L）等節(jié)點的特征路徑長度顯著異常，紅色區(qū)域表示人腦中特征路徑長度較長的區(qū)域

圖3 研究組患者大腦靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)中丘腦（THA.R、THA.L）、左側(cè)枕下回（IOG.L）、右側(cè)枕中回（MOG.L）等節(jié)點的介數(shù)中心度較高。紅色區(qū)域表示人腦中介數(shù)中心度較高的區(qū)域

圖4 兩組靜息態(tài)腦功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的小世界性比較

2.5 兩組同配性比較 兩組同配性的同配系數(shù)均為負值。對照組的同配系數(shù)在不同稀疏度下均大于研究組的同配系數(shù)（P=0.01）。見圖5。

3 討論

聚類系數(shù)是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一項重要參數(shù)，它反映了網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的聚集程度，能很好地用來度量網(wǎng)絡(luò)皮層之間的相互連接及功能分割情況。研究組患者的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)均大于對照組，本研究認為該結(jié)果的產(chǎn)生是因為相對于正常人而言，偏頭痛患者由于頭痛、畏光等臨床病癥的反復(fù)發(fā)生，人腦中涉及疼痛處理以及視覺刺激的皮層之間相互連接更強，聚集程度較大，信息傳遞的效率異常偏高。

路徑反映了大腦不同區(qū)域之間潛在的信息流。而特征路徑長度則是對全腦網(wǎng)絡(luò)的平均連通情況或者全局路由效率的度量，節(jié)點間更短的路徑長度則反映了不同皮層之間具有更高效的相互作用。本研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者部分節(jié)點的特征路徑長度呈現(xiàn)異常，這些節(jié)點主要包括尾狀核和豆狀核，這與喻大華[4]和薛婷[12]發(fā)現(xiàn)的偏頭痛患者丘腦、尾狀核、豆狀核等區(qū)域有異常的研究相同。尾狀核和豆狀核都是基底核的重要組成部分，基底核是人體神經(jīng)細胞體集中的區(qū)域，與疼痛的調(diào)節(jié)有關(guān)。偏頭痛患者的基底核異常可能是因為在頭痛反復(fù)發(fā)作的過程中，基底核不斷地參與到疼痛調(diào)節(jié)所引起的。

介數(shù)中心度是用來衡量節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中相對重要程度的最為有效的方式。丘腦是大腦感覺傳導(dǎo)的中繼站，除了嗅覺外，人體的各種感覺的傳導(dǎo)通路均在丘腦內(nèi)更換神經(jīng)元，然后投射到大腦皮層中。偏頭痛反復(fù)發(fā)作的過程中，頭痛的感覺傳導(dǎo)通路需要更為頻繁地通過丘腦完成中繼，并投射到大腦皮層中，丘腦在偏頭痛患者的疼痛處理中的重要性反映在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)上就是較大的介數(shù)中心度。枕中回是人腦中主要進行視覺處理的區(qū)域，左側(cè)枕中回的異常也能很好地用來解釋偏頭痛患者常見的畏光以及伴隨眼眶疼痛等臨床現(xiàn)象。同時，在喻大華[4]與薛婷[12]的研究中也發(fā)現(xiàn)了偏頭痛患者的枕中回異常。

本研究中，研究組和對照組的同配系數(shù)均為負值，說明度較大的節(jié)點都傾向于連接度更小的節(jié)點，而且相對于正常人，偏頭痛患者的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的同配系數(shù)更小，且兩者的差異顯著，提示偏頭痛患者的度不同的節(jié)點互相連接的傾向更強。

本研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者和對照組的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)在較大的稀疏度范圍內(nèi)均具有小世界性，說明偏頭痛患者的大腦信息處理能力依舊是高效的，但是與正常人相比，偏頭痛患者的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界性具有明顯的異常，這種小世界性拓撲結(jié)構(gòu)的改變，有可能是由于頭痛的反復(fù)攻擊造成的。

總之，通過研究偏頭痛患者的靜息態(tài)腦功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)的性質(zhì)，并與正常人相比，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的某些測度會發(fā)生改變，部分與疼痛處理、視覺處理以及感覺相關(guān)的區(qū)域均呈現(xiàn)顯著異常。以上發(fā)現(xiàn)能幫助醫(yī)師更好地了解和解釋偏頭痛患者的臨床病癥，未來還應(yīng)深入研究這些異常背后的潛在機制，嘗試建立能夠輔助偏頭痛診斷和治療的神經(jīng)影像生理標志。

圖5 兩組靜息態(tài)腦功能復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的同配系數(shù)比較

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（本文編輯 馮 婕）

Brain Functional Connectivity in Patients with Migraine Based on Complex Networks Analysis

Purpose To investigate the topological structure differences between the migraine patients group and the normal control group by using resting-state brain complex networks constructed based on graph theory. Materials and Methods Restingstate functional magnetic resonance imaging dataset were obtained from 22 migraine patients and 22 normal subjects. The functional complex networks of the two groups were constructed, and parameters including average clustering coefficient, characteristic path length, small worldness, assortativity, and betweenness of the two groups were respectively calculated. Results When compared with the parameters of normal control group, average clustering coefficient of migraine patients group was larger, small worldness and assortativity were also changed. The characteristic path length of the caudate nucleus and putamen areas presented abnormal in the migraine patients group. Betweenness centrality of the thalamus, inferior occipital gyrus and occipital gyrus increased in the migraine patients group. Conclusion The abnormal brain regions in the migraine patients group were mainly associated with pain processing, visual processing and sensory information relay. This study may contribute to better understanding and interpreting corresponding clinical condition of migraine.

Migraine disorders; Magnetic resonance imaging; Resting state; Image processing, computer-assisted; Brain functional network

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.06.005

楊嘉君

Department of Neurology, the Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 201306, China

Address Correspondence to: YANG Jiajun

E-mail: yangjiajunfzy@sina.com

國家自然科學基金項目（31170952）；上

海市2014年度浦東新區(qū)科技發(fā)展基金創(chuàng)新

資金（醫(yī)療衛(wèi)生）項目（PKJ2014-Y08）。

R743.045；R445

2015-01-05

修回日期：2015-05-23

中國醫(yī)學影像學雜志

2015年 第23卷 第6期：418-422

Chinese Journal of Medical Imaging

2015 Volume 23(6): 418-422