5種長(zhǎng)白山野生食用菌的抗腫瘤活性研究

李 雪 李鵬飛 李曉東 于 婷 金乾坤 崔承弼

（1.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133002；2.延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院，吉林 延吉 133002）

中國(guó)東北部長(zhǎng)白山地區(qū)的野生食用菌共有28科82屬297種［1］，不但為該地區(qū)的人民提供了豐富的食材、藥材資源，還成為了該地區(qū)的主要經(jīng)濟(jì)作物之一。常見的主要有猴頭蘑、靈芝、元蘑、黑木耳、樺褐孔菌、榛蘑等17種食用菌。其中元蘑、榛蘑、猴頭蘑被稱作東北“三大蘑”［2］。長(zhǎng)白山野生食用菌不但具有很好的食用品質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，而且還具有一些生理活性功能，如抗氧化、抗衰老和增強(qiáng)免疫力等功能［3－7］。許多研究［8－16］還表明食用菌不僅含有很 高的 營(yíng)養(yǎng)價(jià)值而且還可以作為藥物預(yù)防和治療許多疾病。

隨著時(shí)代的發(fā)展，人們生活水平提高，生活的壓力變大以及嚴(yán)重的環(huán)境污染使癌癥人群迅速增加［17］。在全世界范圍內(nèi)，惡性腫瘤被公認(rèn)為是僅次于心腦血管疾病的第二大致命性疾病，對(duì)于癌癥的預(yù)防與治療已經(jīng)引起了國(guó)際上的普遍關(guān)注［18］。常規(guī)的手術(shù)、化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也嚴(yán)重?fù)p害宿主的免疫系統(tǒng)，而合成的抗癌藥對(duì)人體正常細(xì)胞可能產(chǎn)生毒副作用。流行病學(xué)與預(yù)防醫(yī)學(xué)研究［19］顯示，植物中存在多種天然抗癌活性成分，它們因較低的毒副作用和廣泛的來源，受到了世界范圍內(nèi)的高度重視。本試驗(yàn)在單一食用菌生理活性研究的基礎(chǔ)上，聚焦長(zhǎng)白山5種野生食用菌，通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)來測(cè)定其提取物的抗腫瘤活性，并對(duì)這5種常見野生食用菌的抗腫瘤活性進(jìn)行比較。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

長(zhǎng)白山野生食用菌：靈芝、樺褐孔菌、桑黃、猴頭蘑、香菇，均購置于吉林省安圖縣土特產(chǎn)市場(chǎng)；

DMEM培養(yǎng)基干粉、胎牛血清：美國(guó)GIBCO公司；

MTT粉劑、二甲基亞砜（DMSO）：美國(guó)Sigma公司；

其他試劑：均為分析純化學(xué)試劑。

1.2 儀器設(shè)備

電子天平：JA10003N型，民橋精密科學(xué)儀器有限公司；

酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀：DG5033A型，南京華東電子集團(tuán)醫(yī)療裝備有限責(zé)任公司；

CO2培養(yǎng)箱：MCO175型，日本三洋公司；

熒光倒置顯微鏡：CKX-41型，日本OLYMPUS公司；

立式壓力蒸汽滅菌器：YXQ-LS-75S11型，上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠。

1.3 試驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)Balb/c，體重18～22g，雌雄各半，由延邊大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。動(dòng)物在IVC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)性飼養(yǎng)3d，室溫20～24℃，相對(duì)濕度40%～65%，換氣次數(shù)10～20次/h，壓差20～50Pa。

1.4 試驗(yàn)用癌細(xì)胞株

子宮宮頸癌細(xì)胞（HeLa）、肺癌細(xì)胞（A549）、乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）、肝癌細(xì)胞（HepG2）、小鼠S-180肉瘤細(xì)胞株、正常腎臟293細(xì)胞：特殊腫瘤細(xì)胞株公司。

1.5 試驗(yàn)方法

1.5.1 野生食用菌提取物的制備 稱取5種野生食用菌各1kg，分別加70%乙醇10L，加蓋常溫下浸泡24h，加熱（90℃）回流提取2次，每次2h，趁熱過濾，合并2次濾液，濃縮沉淀，回收乙醇，熱風(fēng)50℃烘干備用。

1.5.2 體外腫瘤抑制試驗(yàn)方法 將子宮宮頸癌細(xì)胞（He-La）、肺 癌 細(xì) 胞 （A549）、乳 腺 癌 細(xì) 胞 （MCF-7）、肝 癌 細(xì) 胞（HepG2）在含有10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基上培養(yǎng)至對(duì)數(shù)期后，將細(xì)胞的濃度調(diào)整為5×103個(gè)/mL，96孔板接種（100μL/孔），每個(gè)提取物6個(gè)復(fù)孔，并設(shè)對(duì)照孔（加DMEM培養(yǎng)基），在37℃、5%CO2的條件下培養(yǎng)24h。然后，每孔加入20μL MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng)4h。終止培養(yǎng)，吸去孔內(nèi)培養(yǎng)液。每孔加入150μL二甲基亞砜，酶標(biāo)儀振板10s，在波長(zhǎng)為492nm下測(cè)定其吸光度。

1.5.3 體內(nèi)腫瘤抑制試驗(yàn)方法 選擇培養(yǎng)7～10d生長(zhǎng)良好的S-180肉瘤瘤株，無菌取腹腔積液，用0.9%無菌生理鹽水按1∶3稀釋成瘤細(xì)胞懸液，并計(jì)數(shù)調(diào)整細(xì)胞濃度為1×107個(gè)/mL，用體重18～20g的Balb/c小鼠180只，每只0.2 mL接種至小鼠右側(cè)腋窩下方。24h后選擇狀態(tài)良好的小鼠，稱重后隨機(jī)分為18組：空白對(duì)照組和靈芝、桑黃、猴頭蘑、樺褐孔菌香菇低、中、高劑量給藥組。每組10只，各組灌胃給藥，低、中、高劑量分別為25，125，250mg/mL，連續(xù)給藥20d，空白對(duì)照組給予同體積的0.9%氯化鈉溶液，停藥次日處死動(dòng)物。解剖剝離瘤塊，稱瘤重，按式（1）計(jì)算腫瘤抑制率［20－23］。

2 結(jié)果分析

2.1 食用菌提取物體外腫瘤抑制試驗(yàn)結(jié)果

2.1.1 提取物對(duì)HeLa細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用 由圖1可知：隨濃度的增加，各提取物的抑制效果不斷增強(qiáng)。在提取物濃度為1.0mg/mL時(shí)，靈芝、猴頭蘑和香菇對(duì)HeLa有70%以上的生長(zhǎng)抑制效果，其中以靈芝的效果最為顯著，濃度在0.75mg/mL時(shí)能達(dá)到81.0%的抑制效果。在李夢(mèng)媛等［24］的研究中所采用的靈芝多糖濃度在5mg/mL時(shí)，對(duì)Hela細(xì)胞的抑制率為22.9%。T.C.Finimundy等［25］測(cè)定了巴西香菇提取物對(duì)Hela細(xì)胞的抑制作用，結(jié)果顯示，22℃條件下提取的香菇提取物有最高的抑制效果，其IC50值為0.57%。與以上兩項(xiàng)研究的結(jié)果相比，本研究所采用的長(zhǎng)白山地區(qū)的食用菌在抑制Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)方面更具優(yōu)勢(shì)，且抑制效果依次為：靈芝＞香菇＞猴頭蘑＞樺褐孔菌＞桑黃。

圖1 野生食用菌提取物對(duì)人體子宮宮頸癌細(xì)胞（HeLa）的抑制Figure 1 The inhibition effect of wild edible mushrooms extract to HeLa cells

2.1.2 提取物對(duì)HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用 由圖2可知：隨著5種食用菌提取物濃度的增加，其對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制效果逐漸增強(qiáng)，并且在該試驗(yàn)中，以靈芝和猴頭蘑對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制作用最為明顯，桑黃與樺褐孔菌次之，而香菇的作用最小。在濃度為1.0mg/mL時(shí)，靈芝和猴頭蘑對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2的抑制率分別為71%和76.3%。Jong Seok Lee等［26］也做了與本試驗(yàn)相似的研究，他們研究了韓國(guó)猴頭蘑對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制作用，結(jié)果顯示猴頭蘑提取物濃度在1 000μg/mL時(shí)對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制作用還不到40%，與本研究的結(jié)果有較大差異，推測(cè)其可能是由于采用了不同的提取方法得到了不同的活性組分導(dǎo)致的。在章慧等［27］的研究中，分別使用乙醇浸提與超臨界CO2萃取的方法制作了靈芝提取物，這兩種提取物濃度在100μg/mL時(shí)，對(duì)HepG2的生長(zhǎng)抑制率分別為66.15%和78.85%，效果明顯高于本研究結(jié)果。究其原因，應(yīng)該是該試驗(yàn)選用的靈芝對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制作用優(yōu)于本研究所采用的靈芝，另一方面可能超臨界CO2的方法使靈芝濃縮物具有更高的抗腫瘤活性。

圖2 野生食用菌提取物對(duì)人體肝癌細(xì)胞（HepG2）的抑制Figure 2 The inhibition effect of wild edible mushrooms extract to HepG2cells

2.1.3 提取物對(duì) MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用 由圖3可知，5種食用菌提取物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞均有一定的抑制作用，并且同樣存在一定的濃度依賴關(guān)系。與對(duì)宮頸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞抑制效果不同的是，對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制效果最好的食用菌并不一致。同樣濃度為1mg/mL時(shí)，桑黃的抑制率最高為81.5%，猴頭蘑和樺褐孔菌的抑制率分別為76.6%和75.1%，并且桑黃、猴頭蘑、樺褐孔菌和香菇提取物對(duì)MCF-7的抑制作用顯著高于靈芝提取物，其順序依次為：桑黃＞猴頭蘑＞樺褐孔菌＞香菇＞靈芝。李宜明等［28］測(cè)定的桑黃提取物對(duì)MCF-7的抑制作用結(jié)果是在400μg/mL時(shí)，抑制率達(dá)到最高的55.39%，濃度上升到800μg/mL時(shí)，抑制率下降到了51.55%。與本研究的結(jié)果有一定的差別，推測(cè)當(dāng)濃度達(dá)到800μg/mL時(shí)，其提取物的溶解已達(dá)到飽和，和本研究的情況有所不同。

圖3 野生食用菌提取物對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）的抑制Figure 3 The inhibition effect of wild edible mushrooms extract to MCF-7cells

2.1.4 提取物對(duì)A549細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用 由圖4可知：5種提取物均隨著濃度的增加抑制作用不斷增強(qiáng)。在濃度為1mg/mL時(shí)，猴頭蘑和香菇表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，抑制率分別為89%和81%，其他提取物的抑制率也均在50%以上，順序?yàn)楹镱^菇＞香菇＞靈芝＞桑黃＞樺褐孔菌。其中靈芝提取物濃度對(duì)抑制率的影響較小，而猴頭蘑和香菇提取物濃度對(duì)抑制率的影響較大，并且在濃度為0.75mg/mL時(shí)，猴頭蘑和香菇提取物對(duì)A549細(xì)胞的抑制率已經(jīng)超過靈芝。劉奔等［29］的研究也采用了香菇作為試驗(yàn)材料，研究了其對(duì)A549細(xì)胞的抑制作用，但其研究主要是提取了香菇中的凋亡相關(guān)蛋白，并測(cè)定了其對(duì)A549細(xì)胞的抑制作用，結(jié)果顯示，該蛋白的濃度在30μg/mL時(shí)，A549細(xì)胞的凋亡率為30.95%。也證實(shí)了香菇對(duì)A549細(xì)胞具有促凋亡作用，與本研究的結(jié)果具有相似性，但由于其與本研究所采用的香菇提取物不同，所以結(jié)果也存在一定的差異。

圖4 野生食用菌提取物對(duì)人體肺癌細(xì)胞（A549）的抑制Figure 4 The inhibition effect of wild edible mushrooms extract to A549cells

圖5 野生食用菌提取物對(duì)正常腎臟細(xì)胞（293）的抑制Figure 5 The inhibition effect of wild edible mushrooms extract to 293cells

2.1.5 提取物對(duì)293細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用 由圖5可知，5種食用菌提取物在不同濃度下對(duì)正常腎臟細(xì)胞的抑制作用均在50%以下，說明本研究所用的5種食用菌提取物對(duì)正常細(xì)胞的毒性作用較小。

2.2 體內(nèi)抗癌效果

對(duì)5種野生食用菌提取物的體內(nèi)抗癌效果利用Sarcoma-180腫瘤細(xì)胞進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果見表1。由表1可知，低劑量的桑黃提取物對(duì)S-180肉瘤的抑制率最低，為4.49%；而高劑量的猴頭蘑的抑制率最高，達(dá)到75.92%。但是由于香菇的低濃度組就已經(jīng)顯示出了較高的抑制率（為69.39%），并且香菇高濃度組抑制率（為72.24%）與猴頭蘑高濃度組抑制率（為75.92%）差別不大，因此可以認(rèn)為香菇提取物對(duì)S-180肉瘤的抑制效果最好。

表1 野生食用菌提取物對(duì)體內(nèi)S-180腫瘤的生長(zhǎng)抑制效果Table 1 The inhibition effect of wild edible mushrooms extract to S-180sarcoma in vivo（n＝10）

表1 野生食用菌提取物對(duì)體內(nèi)S-180腫瘤的生長(zhǎng)抑制效果Table 1 The inhibition effect of wild edible mushrooms extract to S-180sarcoma in vivo（n＝10）

＊與空白對(duì)照組相比，P＜0.05。

分組 劑量 濃度/（mg·kg－1·BW）瘤重/g抑制率/%低劑量 25 1.89±0.25＊2.45±0.27 － 22.85靈芝 中劑量 125 1.28±0.16＊ 47.76高劑量 250 1.15±0.19＊ 53.06低劑量 25 2.34±0.65 4.49桑黃 中劑量 125 1.48±0.64＊ 39.59高劑量 250 1.11±0.75＊ 54.69低劑量 25 1.71±0.72＊ 30.21猴頭蘑 中劑量 125 1.40±0.84＊ 42.86高劑量 250 0.59±0.42＊ 75.92低劑量 25 1.75±0.68＊ 28.57樺褐孔菌 中劑量 125 1.38±0.72＊ 43.67高劑量 250 0.92±0.18＊ 62.45低劑量 25 0.75±0.11＊ 69.39香菇 中劑量 125 0.72±0.18＊ 70.61高劑量 250 0.68±0.14＊ 72.24空白 －

3 結(jié)論與討論

本試驗(yàn)以子宮宮頸癌細(xì)胞（HeLa）、肝癌細(xì)胞（HepG2）、乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）、肺癌細(xì)胞（A549）、以及正常腎臟細(xì)胞293為研究對(duì)象，對(duì)5種野生食用菌提取物的體外抗腫瘤作用效果進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同的食用菌提取物具有不同的抗腫瘤效果，并且不同腫瘤細(xì)胞均有其對(duì)應(yīng)的抑制效果最好的食用菌提取物。整體看來，靈芝對(duì)HeLa及HepG2兩種細(xì)胞株的抑制效果最好，對(duì)MCF-7細(xì)胞株桑黃的抑制率最高，而猴頭菇對(duì)A549細(xì)胞顯示了最強(qiáng)的抑制效果。這說明不同食用菌的不同功能成分具有不同的靶向作用。并且，除靈芝外，其余4種食用菌提取物均呈現(xiàn)了良好的劑量－效應(yīng)關(guān)系。

進(jìn)一步研究食用菌經(jīng)過機(jī)體的消化吸收后的抗腫瘤作用，體內(nèi)抗癌結(jié)果表明：猴頭蘑高劑量組的抑瘤率最高，達(dá)到75.92%，但香菇低劑量組抑制率就達(dá)到了69.39%，高劑量時(shí)為72.24%。其他3種同樣有抑制效果，并均呈現(xiàn)良好的劑量－效應(yīng)關(guān)系。說明5種野生食用菌提取物對(duì)S-180小鼠腫瘤細(xì)胞均有一定的抑制作用。

體內(nèi)和體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)白山野生食用菌對(duì)體外培養(yǎng)的人源癌細(xì)胞具有較為明顯的抑制作用，而對(duì)人的正常腎臟細(xì)胞無明顯毒副作用，此外其對(duì)小鼠體內(nèi)移植瘤同樣有明顯的抑制生長(zhǎng)作用。與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的對(duì)比可以看出，本試驗(yàn)的結(jié)果與國(guó)內(nèi)外的研究具有相似性，均能證明野生食用菌具有一定的抗腫瘤作用，但本試驗(yàn)所采用的長(zhǎng)白山地區(qū)的野生食用菌對(duì)某些腫瘤細(xì)胞株具有更好的抑制生長(zhǎng)效果。另外本試驗(yàn)對(duì)體內(nèi)生長(zhǎng)的人源腫瘤還未進(jìn)行試驗(yàn)檢測(cè)，也未對(duì)其機(jī)制做更為深入的探討，在后續(xù)研究中，將會(huì)對(duì)人源腫瘤的抑制作用、臨床試驗(yàn)以及其機(jī)理進(jìn)行更為深入的探討。

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