Nrf-2/ARE信號(hào)通路受腫瘤相關(guān)信號(hào)調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

舒文斌 綜述 曹家慶 審校

·綜 述·

Nrf-2/ARE信號(hào)通路受腫瘤相關(guān)信號(hào)調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

舒文斌 綜述 曹家慶 審校

Nrf-2/ARE信號(hào)通路除受自身信號(hào)的影響外同時(shí)也受多種腫瘤相關(guān)信號(hào)的影響，本文就多種腫瘤相關(guān)信號(hào)對(duì)Nrf-2/ ARE信號(hào)通路的影響及可能機(jī)制做一綜述。以加深對(duì)Nrf-2/ARE信號(hào)通路的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步研究打下理論基礎(chǔ)。

Nrf-2/ARE 腫瘤相關(guān)信號(hào) 氧化應(yīng)激

Nrf-2/ARE信號(hào)通路是機(jī)體最重要的抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)之一。當(dāng)Nrf-2/ARE信號(hào)通路被激活時(shí)，可增加Ⅱ相解毒酶的表達(dá)量以原的平衡預(yù)防腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，但也有可能會(huì)促起腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［1］。Nrf-2/路的激活受多種信號(hào)的調(diào)控，包括自身信號(hào)調(diào)控和腫瘤相關(guān)信號(hào)調(diào)控。本文著重闡述腫瘤相關(guān)信號(hào)對(duì)Nrf-2/ARE信號(hào)通路的調(diào)控。

1 Nrf-2/ARE通路的分子基礎(chǔ)及功能

人類Nrf-2基因位于2q31，包括6個(gè)高度保守的ECH同源結(jié)構(gòu)，分別命名為Neh1～Neh6。Neh1包含Bzip DNA綁定和異源二聚化作用區(qū)域，能與小Maf蛋白形成異源二聚體結(jié)合到DNA上。Nrf-2中包含兩個(gè)重要的保守區(qū)域，DLG、ETGE是Keap1蛋白的錨合位點(diǎn)。Neh3位于C端可與CHD6綁定從而促進(jìn)ARE調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。Neh4和Neh5兩個(gè)區(qū)域一起與CBP蛋白相互作用，起到轉(zhuǎn)錄活化的作用。Neh6區(qū)域富含絲氨酸，是Keap1依賴的Nrf-2降解的調(diào)控區(qū)域。Keap1包含4個(gè)主要的功能域：1）N末端序列NTR（N-terminal region）；2）BTB（broad complex，tram?track and brica-brac region）二聚化作用區(qū)域是Keap1與泛素Cul3作用的結(jié)構(gòu)域；3）富含絲氨酸的IVR（in?tervening region），其中C273和C288與抑制Nrf-2活性相關(guān)；4）DC區(qū)域包括6個(gè)Kelch重復(fù)結(jié)構(gòu)域DGR（double-glycine-riched region）和C端區(qū)域CTR（C-terminal region）受Nrf-2/ARE調(diào)控的靶基因。Nrf-2/ ARE信號(hào)通路功能主要有抗氧化、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)、促腫瘤細(xì)胞耐藥、Nrf-2促進(jìn)腫瘤的產(chǎn)生。當(dāng)氧化應(yīng)激時(shí)，Keap1與Nrf-2解綁定，解綁后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與Maf蛋白結(jié)合再激活抗氧化應(yīng)激ARE區(qū)域，以轉(zhuǎn)錄翻譯下游蛋白，從而起到上述功能。當(dāng)氧化還原達(dá)到平衡后，類固醇受體輔活化子家族SRC基因?qū)rf-2蛋白排出細(xì)胞核與Keap1重新綁定［2-3］。

2 Nrf-2/ARE通路受自身信號(hào)的調(diào)控

有研究通過(guò)構(gòu)建變異型Keap1-C288s細(xì)胞，不僅證明了Keap1的突變對(duì)于Nrf-2及其下游蛋白有影響，且證明Keap1與Nrf-2結(jié)合區(qū)（氧化應(yīng)激感應(yīng)區(qū)）位于288位的半胱氨酸。該研究表明當(dāng)Keap1突變時(shí)，Nrf-2及下游蛋白表達(dá)受到明顯的影響［4］。有研究顯示Keap1突變蛋白捆綁及泛素化Nrf-2，但卻不促進(jìn)其降解或者抑制Nrf-2的轉(zhuǎn)錄激活功能［5］。也有研究表明Keap1基因的甲基化同樣會(huì)對(duì)Nrf-2/ARE信號(hào)通路有影響［6］。因此Nrf-2/ARE信號(hào)通路的激活受多種信號(hào)調(diào)控。

3 Nrf-2/ARE信號(hào)受腫瘤相關(guān)信號(hào)的調(diào)控

3.1 PI3K信號(hào)對(duì)Nrf-2/ARE通路的調(diào)控

有研究證實(shí)當(dāng)使用P13K抑制劑LY294002后，THI-28誘導(dǎo)的Akt磷酸化會(huì)被明顯抑制，而且HO-1的表達(dá)被明顯抑制，因HO-1為Nrf-2/ARE信號(hào)通路所調(diào)控，從而推斷P13K/Akt通路對(duì)于Nrf-2具有調(diào)控作用［7］。更深一步實(shí)驗(yàn)表明，在阿托伐他汀處理的BM?DCs（骨髓來(lái)源細(xì)胞）中阿托伐他汀可以呈時(shí)間依賴性促進(jìn)Akt的磷酸化，使用P13K抑制劑LY294002處理后阿托伐他汀所誘導(dǎo)的Akt磷酸化及Nrf-2在細(xì)胞核內(nèi)的聚集會(huì)被明顯抑制，同時(shí)使用Nrf-2激動(dòng)劑SUL處理阿托伐他汀處理的BMDCs細(xì)胞，未能發(fā)現(xiàn)Akt的磷酸化，證實(shí)阿托伐他汀是通過(guò)P13K/Akt/Nrf-2信號(hào)通路來(lái)影響細(xì)胞的抗氧化活性［8］。游曉星等［9］證明PI3K是Btk的下游通路。然后采用PI3K抑制劑LY294002處理后，Nrf-2核轉(zhuǎn)位和DNA結(jié)合活性顯著降低，這表明Nrf-2和PI3K參與Nrf-2的激活，而Nrf-2 siRNA作用后，HO-1表達(dá)明顯降低，表明HO-1的表達(dá)最終受Btk/PI3K/Nrf-2的調(diào)控。鹿角縮酮類化合物-B亦可以通過(guò)P13K/Akt/Nrf-2信號(hào)通路調(diào)節(jié)HO-1表達(dá)［10］，均說(shuō)明Nrf-2/ARE信號(hào)通路受P13K等腫瘤相關(guān)信號(hào)的調(diào)控。

3.2 ERK信號(hào)對(duì)Nrf-2/ARE通路的調(diào)控

有研究表明ERK/Nrf-2通路的激活對(duì)于LXA4ME（脂氧素A4甲酯）在大腦慢性缺血缺氧灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)中是有利的［11］。該研究發(fā)現(xiàn)2，4-DDE（2，4-癸二烯醛）處理的巨噬細(xì)胞內(nèi)的ERKMAPK被激活，同時(shí)有類似的文獻(xiàn)報(bào)道，因此推斷2，4-DDE介導(dǎo)的FABP4表達(dá)是由Nrf-2/ARE信號(hào)通路介導(dǎo)，但首先Nrf-2/ARE信號(hào)通路的激活需要ERKMAPK信號(hào)通路的激活，證明ERK信號(hào)通路與Nrf-2的激活時(shí)具有相關(guān)性，但尚未明確具體機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證實(shí)氧化應(yīng)激可以激活信號(hào)分子如MAPKs、NF-κB和Nrf-2等［12］。在小鼠淋巴瘤細(xì)胞（EL-4）的凋亡實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)敲除ERK基因可以提高輻射誘導(dǎo)的凋亡率，且證實(shí)Nrf-2信號(hào)共同參與輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［12］。但對(duì)于ERK是否直接調(diào)控Nrf-2基因尚不清楚。有研究證明金絲桃苷［13］可以通過(guò)增加HO-1基因的激活和上調(diào)HO-1蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化防御功能。金絲桃苷調(diào)節(jié)HO-1蛋白的表達(dá)是通過(guò)調(diào)節(jié)其上游基因Nrf-2基因轉(zhuǎn)錄，而且金絲桃苷調(diào)節(jié)Nrf-2的轉(zhuǎn)錄呈劑量依賴性。而當(dāng)加入ERK的抑制劑SB203580時(shí)，顯著抑制Nrf-2基因轉(zhuǎn)錄從而降低HO-1蛋白的表達(dá)，表明ERK可以調(diào)控Nrf-2基因。同樣有類似實(shí)驗(yàn)證實(shí)，萘醌可以提高Nrf-2上游ERK的磷酸化，而且ERK的激活是通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)的，結(jié)果顯示萘醌可以通過(guò)激活多種細(xì)胞存活機(jī)制包括CA2+-ERK1/2-Nrf-2信號(hào)通路。檢測(cè)萘醌在淋巴細(xì)胞中是否誘導(dǎo)ERK的磷酸化，可以觀察到淋巴細(xì)胞中的ERK磷酸化程度與加入其中的萘醌呈時(shí)間依賴性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入ERK抑制劑后可以完全消除萘醌介導(dǎo)的輻射保護(hù)作用［14］。但也有不同的研究發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑U0126未抑制Nrf-2蛋白表達(dá)［15］。另有研究初代小鼠ROS代謝水平時(shí)，測(cè)量致癌基因K-Ras B-Raf、Myc等，發(fā)現(xiàn)ROS被這些致癌基因所抑制。K-Ras（G12D）B-Raf（V19E）、Myc（ERT2）均可增加Nrf-2的轉(zhuǎn)錄，并且平穩(wěn)提高Nrf-2的抗氧化能力，從而降低細(xì)胞內(nèi)的ROS水平穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境［16］。這些研究表明ERK抑制劑可以抑制Nrf-2基因轉(zhuǎn)錄，但對(duì)于是否抑制Nrf-2蛋白的表達(dá)尚需實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。ERK腫瘤信號(hào)對(duì)于Nrf-2/ ARE具有調(diào)控作用，但具體機(jī)制仍需探索。

3.3 p38信號(hào)對(duì)于Nrf-2/ARE通路的調(diào)控

有研究證實(shí)在香煙浸出物（CSE）誘導(dǎo)的BEAS-2B凋亡細(xì)胞中Nrf-2、ASK-1、p38均被激活，當(dāng)加入抗氧化劑（NAC）消除ROS的作用時(shí)，可以反轉(zhuǎn)CSE造成的激活作用。當(dāng)沉默BEAS-2B中p38基因時(shí)，CSE誘導(dǎo)的BEAS-2B細(xì)胞凋亡率明顯降低。為了進(jìn)一步探討分子機(jī)制，檢測(cè)中當(dāng)加入p38的抑制劑SB203580，其結(jié)果顯示p38抑制劑抑制了Nrf-2蛋白表達(dá)，同時(shí)沉默p38基因明確Nrf-2是被ROS調(diào)控的p38所激活［15］。另有研究顯示在蛋白酶體抑制劑所激活的p38同樣可以被p38 MAPK抑制劑SB203580所抑制，同時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Nrf-2蛋白表達(dá)顯著降低，HO-1蛋白也同樣明顯減低，沉默p38以后同樣發(fā)現(xiàn)Nrf-2蛋白及HO-1蛋白表達(dá)顯著降低［17-18］。另有金絲桃苷研究中，p38抑制劑PD98059同樣可以抑制金絲桃苷所誘導(dǎo)的Nrf-2蛋白的表達(dá)［13］。發(fā)現(xiàn)p38信號(hào)對(duì)于Nrf-2/ARE信號(hào)通路的影響具有顯著地調(diào)控作用，并顯著地調(diào)控Nrf-2信號(hào)通路下游蛋白表達(dá)。

3.4 P62信號(hào)對(duì)于Nrf-2/ARE信號(hào)通路的調(diào)控

在缺血再灌注實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)含有ARE抗氧化反應(yīng)區(qū)域的（P62/ZIP）mRNA及蛋白表達(dá)均增加，再設(shè)置實(shí)驗(yàn)參數(shù)后發(fā)現(xiàn)Nrf-2表達(dá)增高的同時(shí)P62/ZIP mRNA表達(dá)增高，提示P62/ZIPmRNA的表達(dá)可能是源于Nrf-2的激活［19］。在感染了鼠傷寒細(xì)菌的成纖維細(xì)胞（MEFs）中證實(shí)了P62上的351位絲氨酸的磷酸化會(huì)誘導(dǎo)Keap1移位，從而釋放Nrf-2；并再次在帶有P62的野生型MEFs中發(fā)現(xiàn)Nrf-2及下游蛋白的高表達(dá)，從而證明P62以鼠傷寒細(xì)菌為橋梁間接激活Nrf-2蛋白的移位，從而激活Nrf-2/ARE信號(hào)通路［20］。

但也有不同觀點(diǎn)，有研究顯示SPBP是一種轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)蛋白，當(dāng)用蘿卜硫素處理海拉細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)SPBP在蘿卜硫素誘導(dǎo)處理8 h后有一個(gè)表達(dá)高峰，而Nrf-2、P62的表達(dá)與SPBP呈正相關(guān)。并發(fā)現(xiàn)Nrf-2與SPBP共同激活P62啟動(dòng)子，從而促進(jìn)P62蛋白的表達(dá)［21］。

這項(xiàng)研究與之前研究所提P62調(diào)節(jié)Nrf-2表達(dá)相矛盾，據(jù)此可以假設(shè)認(rèn)定其中可能存在一個(gè)負(fù)反饋的機(jī)制。即當(dāng)P62調(diào)控Nrf-2的表達(dá)到一定水平時(shí)，Nrf-2蛋白開(kāi)始負(fù)反饋調(diào)節(jié)P62蛋白的表達(dá)。具體負(fù)反饋機(jī)制目前尚不清楚。對(duì)于P62/Nrf-2信號(hào)通路的研究，為細(xì)胞自噬在調(diào)控氧化應(yīng)激中的作用提供研究基礎(chǔ)。

3.5 PKA/CREB信號(hào)對(duì)于Nrf-2/ARE的調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn)戈米辛可以激活Nrf-2/ARE信號(hào)通路，且能被腺苷環(huán)化酶抑制劑（ddAdo）和PKA抑制劑（H-89）所抑制，引起下游蛋白HO-1和NQO-1的表達(dá)減少。表明戈米辛促進(jìn)cAMP/PKA/CREB/Nrf-2介導(dǎo)的二相解毒酶、抗氧化蛋白激活，并且調(diào)控神經(jīng)炎癥分子的生成。同樣在五味子素中發(fā)現(xiàn)Nrf-2/ARE信號(hào)通路受PKA/CREB信號(hào)的作用，證實(shí)Nrf-2/ARE信號(hào)通路受PKA/CREB信號(hào)的影響［22-23］。Nrf-2也被一些其他腫瘤信號(hào)通路所調(diào)控，如PKC信號(hào)［24-25］通路、Jnk通路［26］等。

4 結(jié)語(yǔ)

Nrf-2/ARE通路是一抗氧化應(yīng)激通路，其在抗氧化應(yīng)激方面的作用及機(jī)制，就是Nrf-2/ARE信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中起作用，除Keap 1突變、甲基化等調(diào)控Nrf-2/ARE信號(hào)通路外，還有多種腫瘤信號(hào)對(duì)于此通路有影響。研究中除應(yīng)考慮Keap1突變、甲基化等因素對(duì)于細(xì)胞的影響，還應(yīng)考慮多種腫瘤相關(guān)信號(hào)對(duì)于此通路的影響，自身信號(hào)及腫瘤相關(guān)信號(hào)共同作用導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

因Keap1是否變異、有無(wú)修飾對(duì)于細(xì)胞同樣有影響，所以如何去除因Keap1變異、修飾對(duì)研究帶來(lái)的影響，且Nrf-2/ARE信號(hào)通路受多種腫瘤相關(guān)信號(hào)的影響，哪些是促進(jìn)、哪些是抑制Nrf-2/ARE信號(hào)通路的激活，有待更深入的探究。

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（2015-04-27收稿）

（2015-06-08修回）

（編輯：楊紅欣）

Research progress on Nrf-2/ARE signaling pathway regulated by tumor-related signals

Wenbin SHU,Jiaqing CAO
Department of Colorectal Surgery,The SecondAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China.

Jiaqing CAO;E-mail:cao.jiaqing@163.com

The Nrf-2/ARE signaling pathway is not only affected by itself but also influenced by multiple tumor-related signals. To expand our understanding about the Nrf-2/ARE signaling pathway and lay a theoretical foundation for further research,we reviewed the effects of multiple tumor-related signals on the Nrf-2/ARE signaling pathway and studied the possible underlying mechanisms.

Nrf-2/ARE,tumor-related signal,oxidative stress

10.3969/j.issn.1000-8179.20150463

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院結(jié)直腸外科（南昌市330006）

曹家慶 cao.jiaqing@163.com

舒文斌 專業(yè)方向?yàn)榻Y(jié)直腸腫瘤外科手術(shù)及靶向治療。

E-mail：842994399@qq.com