心率減速力檢測在預測表阿霉素心臟毒性中的臨床應用價值*

俸艷英 陽志軍 彭旭 蒙一嫚 凌虹

·臨床研究與應用·

心率減速力檢測在預測表阿霉素心臟毒性中的臨床應用價值*

俸艷英①陽志軍②彭旭①蒙一嫚①凌虹①

目的：探討心率減速力（DC）在預測表阿霉素對惡性腫瘤患者心臟毒性中的價值。方法：回顧性分析廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理確診為惡性腫瘤并用含表阿霉素方案化療的140例患者臨床資料，收集所有患者化療前后CK-MB、cTnI、動態(tài)心電圖資料，根據(jù)計算出的DC值分為DC＞4.5 ms組和DC≤4.5 ms組，對比兩組含表阿霉素方案患者化療前、化療2、4個周期后CK-MB、cTnI水平及動態(tài)心電圖平均心率、室上性及室性心律失常計數(shù)。結果：兩組患者化療前相關臨床病理資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療4個周期后DC≤4.5 ms組的血清CK-MB和cTnⅠ濃度與化療前差值的均數(shù)高于DC＞4.5 ms組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；化療2、4個周期后DC≤4.5 ms組的平均心率、室上性心律失常及室性心律失常計數(shù)與化療前差值的均數(shù)高于DC＞4.5 ms組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；化療后DC≤4.5 ms組中23例患者cTnⅠ異常升高，且cTnⅠ升高患者與cTnⅠ正常患者在化療前CK-MB和cTnⅠ濃度、平均心率、室上性心律失常及室性心律失常比較，差異無統(tǒng)計學意義，而cTnⅠ升高患者的DC值明顯低于cTnⅠ正?；颊?，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：表阿霉素導致心臟毒性發(fā)生的風險隨患者DC值下降而增加，化療前檢測DC值能較好地預測患者發(fā)生表阿霉素心臟毒性的風險。

心率減速力 表阿霉素 心臟毒性 預測價值

蒽環(huán)類藥物是廣譜、高效的抗腫瘤抗生素，廣泛應用于惡性實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤。然而其嚴重的心臟毒副反應限制了其應用劑量，影響了患者的療效與預后［1］。目前尚無特異的方法準確評估患者對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的風險。心率減速力（deceleration capacity of rate，DC）檢測是通過觀察24 h心率整體變化趨勢，定量評估迷走神經(jīng)作用的強度，進而篩選和預警猝死高危人群的一種新技術［2］。本研究回顧性分析DC值在預測蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的臨床應用價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年4月至2014年12月在廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理確診為惡性腫瘤、使用含表阿霉素方案化療的140例女性患者的完整病歷資料?；颊吣挲g19～69歲，平均年齡（56.32± 10.44）歲，其中乳腺癌86例，子宮內膜癌54例。入選標準：所有患者KPS評分≥70分，均為初次化療；肝、腎功能指標均在正常范圍；既往無心臟病史、高血壓及糖尿病史；無胸部放療史；化療前心電圖、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）正常；EF≥50%；化療前動態(tài)心電圖檢測無ST-T改變；室上性心律失常及室性心律失常均＜100次/24 h；無緩慢性心律失常（包括竇性停搏、二度及二度以上竇房阻滯或房室阻滯）。所有患者采用含表阿霉素方案化療，以60～90 mg/m2劑量，每21天為1個周期，化療期間的止吐、抗過敏等輔助用藥基本相同。

1.2 方法

1.2.1 肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白Ⅰ檢測 于化療前、化療2個周期和4個周期結束后次日清晨采集空腹靜脈血，分離血清，采用免疫抑制法測定CK-MB（正常值為0～25 U/L）、采用免疫比濁法測定cTnⅠ（正常值為0～1.68 μg/L）水平。

1.2.2 心電圖監(jiān)測 采用美國DM公司生產(chǎn)的DMS-300-4A型號的動態(tài)心電圖記錄儀記錄，離線分析后計算出DC值。1）DC分析標準：確定20個周期的心率段數(shù)值，選擇比前一個心動周期延長者的減速點為中心點，進行不同心率段的有序排列并位相整序，之后分別計算對應周期的平均值。DC=［X（0）+X（1）-X（-1）-X（-2）］×1/4計算，單位為ms，DC≤4.5 ms為異常［1］。監(jiān)測患者化療前24 h內、2個周期化療結束后及4個周期化療結束后24 h內變化。

1.3 統(tǒng)計學方法

運用SPSS 18.0對資料進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示；計數(shù)資料采用率或構成比進行描述，組間率或構成比的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 化療前24 h內行動態(tài)心電圖檢查結果

經(jīng)離線分析，根據(jù)DC值分為DC＞4.5 ms組和DC≤4.5 ms組?；熐皟山M間臨床基本特征差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。所有患者均完成了4個周期化療。

2.2 兩組血清CK-MB和cTnⅠ濃度變化

化療2個周期后兩組患者血清CK-MB和cTnⅠ濃度與化療前的差值的均數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療4個周期后DC≤4.5 ms組血清CK-MB和cTnⅠ濃度與化療前的差值的均數(shù)高于DC＞4.5 ms組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 治療前兩組患者臨床病理資料比較Table 1 Comparison of clinicopathological data between two groups before chemotherapy

2.3 動態(tài)心電圖監(jiān)測參數(shù)變化

化療2、4個周期后DC≤4.5 ms組平均心率、室上性心律失常及室性心律失常計數(shù)與化療前差值均數(shù)均高于DC＞4.5 ms組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。

2.4 化療后cTnⅠ變化

化療2個周期后所有患者的血清cTnⅠ水平無異常升高；化療4個周期后DC≤4.5 ms的60例患者中有23例cTnⅠ異常升高，cTnⅠ異?；颊吲ccTnⅠ正?；颊咴诨熐暗腃K-MB和cTnⅠ水平、平均心率、室上性心律失常及室性心律失常計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義；cTnⅠ異常患者化療前的DC值明顯低于cTnⅠ正?；颊?，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，表4）。

表2 兩組化療2、4個周期后心肌標志物水平與化療前差值比較Table 2 Comparison of the changes in myocardial markers after two and four cycles of chemotherapy over baseline values

表3 兩組化療2、4個周期后平均心率及心律失常與化療前差值比較Table 3 Comparison of the changes in mean heart rates and arrhythmia counts after two and four cycles of chemotherapy over pre-treatment values

表4 化療后cTnⅠ異?；颊吲c正?；颊呋熐懊笇W及動態(tài)心電圖參數(shù)比較Table 4 Comparison of the enzymology and dynamic electrocardiogram parameters in the DC≤4.5 ms group before chemotherapy

3 討論

蒽環(huán)類致心臟毒性的預測與評估目前尚未找到合適的方法，臨床醫(yī)師僅僅限制總累積劑量仍不足以預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生。因此，需要尋找一種能在化療前有效評估心臟毒性發(fā)生風險的方法，以發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒓皶r減量或停藥并加強心臟保護治療，減少相應并發(fā)癥；而對于低?；颊呖山邮芨邉┝康挠盟?，進一步提高療效。

蒽環(huán)類藥物心臟毒性機制主要是氧化應激損傷、線粒體損傷、心肌炎癥細胞浸潤、心肌細胞凋亡等一系列復雜過程，最終導致心肌細胞萎縮、間質纖維化、心肌重構［3］。急性心臟毒性常發(fā)生在用藥時或用藥后數(shù)天內，通常為亞臨床心臟損傷，主要表現(xiàn)為一過性心電生理改變，以心律失常最為常見［4］。監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的方法很多，臨床上往往通過檢測心肌標志物、心電圖、超聲心動圖等來早期發(fā)現(xiàn)與診斷［5］。然而這些監(jiān)測指標均為用藥造成心臟損傷后的表現(xiàn)，對部分患者可能造成不可逆、慢性心臟毒性，導致心肌病、心力衰竭，甚至猝死，臨床上難以預測及防范。本文通過觀察血清CK-MB和cTnⅠ水平、動態(tài)心電圖心律失常計數(shù)來觀察表阿霉素早期心臟毒性。

心臟受迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)雙重神經(jīng)支配調節(jié)，迷走神經(jīng)是心臟的減速神經(jīng)，當迷走神經(jīng)張力減低時，心臟減速能力下降，極易出現(xiàn)心動過速，甚至誘發(fā)致命性心律失常，繼而導致心源性猝死。DC是定量評估受檢者迷走神經(jīng)張力的高低，進而篩選心臟事件高?；颊叩囊环N新的無創(chuàng)心電技術。目前，DC針對各種病因所致的心血管疾病的研究逐漸展開，國內外研究最多的是預測急性心肌梗死后心源性猝死風險［6-7］。相繼有研究發(fā)現(xiàn)，DC與心力衰竭終點死亡事件顯著相關，是一項強而有力的獨立預測心力衰竭死亡的預測因子［8］。通過檢測DC能了解冠心病合并2型糖尿病患者的血糖控制情況及糖尿病并發(fā)癥［9］。DC值是早期發(fā)現(xiàn)心律失常高?；颊叩囊豁楊A測指標［10-11］。DC與其他疾病的相關性研究也在不斷展開［12-13］。由此可見，DC與各種病因所致的心臟事件的嚴重程度及預后有較強的相關性。

心臟事件發(fā)生的本質很大程度上是迷走神經(jīng)保護作用下降的結果，尤其對不伴器質性心臟病的患者更是如此［1］。本研究對無器質性心臟病的惡性腫瘤患者通過檢測DC值進行危險分層，觀察不同危險組對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的易感性。研究發(fā)現(xiàn)，DC值≤4.5 ms組，使用含表阿霉素方案化療2、4個周期后的平均心率、心律失常計數(shù)與化療前差值明顯高于DC值＞4.5 ms組（P＜0.05）；4個周期化療后，DC值≤4.5 ms組的血清CK-MB和cTnⅠ水平明顯高于DC值＞4.5 ms組（P＜0.01）。說明DC值低下的患者使用表阿霉素產(chǎn)生心臟毒性增加。本研究觀察到，在4個周期化療后23例患者血清cTnⅠ異常升高，集中發(fā)生在DC值≤4.5ms組（23/60）。cTnⅠ檢測是早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟損傷的有效方法［5］。分析本組化療4個周期后cTnⅠ異?；颊吲ccTnⅠ正?；颊咴诨熐案骰A參數(shù)，發(fā)現(xiàn)cTnⅠ異常患者的DC均值明顯低于cTnⅠ正常患者。進一步說明DC值與表阿霉素心臟毒性呈負相關。

迷走神經(jīng)張力具有電穩(wěn)定性保護作用及抗炎、抗凋亡作用，可顯著減輕心肌細胞損傷［14］。DC值低的患者心臟迷走神經(jīng)調節(jié)功能下降，心臟自主神經(jīng)功能穩(wěn)定性差，對外界各種刺激與損傷的保護調節(jié)功能更弱。本研究顯示，隨著DC值降低，發(fā)生表阿霉素心臟損傷越明顯，可表現(xiàn)在心電生理不穩(wěn)定性及心肌標志物水平升高，化療2個周期后僅表現(xiàn)在心電生理不穩(wěn)定性，化療4個周期后心電生理不穩(wěn)定性進一步加重，并出現(xiàn)心肌標志物異常。說明大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后可較快地發(fā)生心臟損害，隨著劑量累積和時間的延長損害明顯［15］。

DC檢測與Holter可同時進行，檢查簡單、方便、易行，不需要附加條件，是定量測定迷走神經(jīng)強度的新技術，結果可靠，特異性強，敏感性高，適合篩選和預警心臟事件高?；颊撸?6］。本研究通過檢測心率減速力，在使用表阿霉素前對患者的心臟事件進行風險評估，結果發(fā)現(xiàn)DC值越低的患者對表阿霉素心臟毒性反應越敏感。說明檢測DC值對評估惡性腫瘤患者對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的易感性有重要的臨床意義，有利于對高?；颊哌M行早期干預和治療；同時有助于指導臨床醫(yī)師治療前充分評估抗腫瘤治療的獲益及潛在的風險；尤其對潛在有猝死風險的患者，更應該慎重考慮治療策略。由于本研究的病例均為女性患者，觀察時間短，化療期間的DC值變化及其與蒽環(huán)類藥物致心臟不良終點事件的相關性尚未研究。因此，本結果有待擴大樣本、進行前瞻性研究、長期隨訪觀察藥物心臟毒性不良終點事件，予以證實。

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（收稿：2015-03-25）

（修回：2015-06-01）

（編輯：鄭莉）

俸艷英 專業(yè)方向為心電生理診斷及抗腫瘤治療的心臟毒性研究。

E-mail：fyy200820418@126.com

《中國腫瘤臨床》被評為“RCCSE中國核心學術期刊（A）”

日前，在武漢大學中國科學評價研究中心（Research Center for Chinese Science Evaluation，RCCSE）推出的第四屆“RCCSE中國核心學術期刊”評價中，《中國腫瘤臨床》首次被評為“RCCSE中國核心學術期刊（A）”。這是國內有影響力的科學評價機構又一次對本刊的高度評價和肯定。

RCCSE是我國高等院校中第一個綜合性科學評價研究中心，是國內期刊評價的權威機構，結合文獻計量學與專家評審兩方面對期刊學術質量和影響力進行定量與定性評估。定量選取的指標主要有：基金論文比、總被引頻次、影響因子、web（網(wǎng)頁）下載率等。中國核心學術期刊（A）為評價總分排在5%～20%的期刊，占各學科期刊總數(shù)的15%。入選RCCSE核心期刊，說明《中國腫瘤臨床》辦刊質量和水平不斷進步，在同行中的競爭力進一步增強，編輯部全體人員將創(chuàng)新進取，向著更高目標邁進。

——本刊編輯部

Clinical value of heart rate deceleration capacity test in predicting epirubicin-induced cardiotoxicity

Yanying FENG1,Zhijun YANG2,Xu PENG2,Yiman MENG1,Hong LING1
1Department of Electrocardiogram,2Department of Gynecological Oncology,Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China.
This work was supported by the Self-funded Research Project of Guangxi Zhuang Autonomous Region Health and Family Planning Commission(No.Z2015600)and Guangxi Medical High-level Backbone Personnel Training.

Zhijun YANG;E-mail:yzj7528@126.com

Objective:To investigate the effectiveness of heart rate deceleration capacity(DC)measurement in predicting the cardiotoxicity of malignant tumor patients treated with epirubicin-based chemotherapy.Methods:The clinical medical records,including CK-MB and cTnI levels and dynamic electrocardiogram(ECG)parameters before and after each chemotherapy cycle,of 140 patients treated with epirubicin-based chemotherapy were analyzed.Patients were divided into the DC＞4.5 ms group and the DC≤4.5 ms group based on the calculated DC values.The CK-MB and cTnI levels and the dynamic ECG parameters of the two groups were compared after two and four cycles of chemotherapy.Results:Patients in the two groups exhibited no statistically significant difference in their relevant clinical and pathological data before receiving chemotherapy(P＞0.05).However,after four cycles of chemotherapy,the DC≤4.5 ms group showed a significantly greater increase in serum CK-MB and cTnI concentrations over the pre-chemotherapy levels compared with the DC＞4.5 ms group.After two and four cycles of chemotherapy,the DC≤4.5 ms group also exhibited a significantly greater increase in mean heart rate(beats/min)and supraventricular and ventricular arrhythmia counts(times/24 h)over the pre-chemotherapy values compared with the DC＞4.5 ms group(P＜0.05).After four cycles of chemotherapy,23 cases showed abnormally elevated cTnI levels in the DC≤4.5 ms group.In this group,patients with elevated cTnI level exhibited no statistically significant difference in CKMB and cTnI concentrations,mean heart rates,and supraventricular and ventricular arrhythmia counts compared with those with normal cTnI level before chemotherapy(P＞0.05).However,the DC values of patients with elevated cTnI were significantly lower than those with normal cTnI level(P＜0.05).Conclusion:The risk of epirubicin-induced cardiotoxicity increased with decrease in DC value. The DC test was shown to be an effective predictor of the risk of epirubicin-induced cardiotoxicity.

heart rate deceleration capacity,epirubicin,cardiotoxicity,predictive value

10.3969/j.issn.1000-8179.20150324

①廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院心電診斷科（南寧市530021）；②婦瘤科

*本文課題受廣西衛(wèi)生與計劃生育委員會自籌課題項目（編號：Z2015600）和廣西醫(yī)學高層次骨干人才培養(yǎng)“139”計劃資助

陽志軍 yzj7528@126.com