紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周新輔助化療加曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌的探討

張鋼齡，張培禮，朱敬軍，任殿全，李　慧，樊佳妮

紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周新輔助化療加曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌的探討

張鋼齡，張培禮，朱敬軍，任殿全，李慧，樊佳妮

目的：觀察紫杉醇聯(lián)合卡鉑行新輔助化療加曲妥珠單抗方案在HER2陽性乳腺癌中的療效及安全性。方法：42例HER2陽性的乳腺癌患者，均行4個療程紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周化療方案加曲妥珠單抗的治療；紫杉醇80 mg/m2，卡鉑AUC= 1.5，d1靜脈點滴，每周重復(fù)；每3周為1療程，共12周；同時加曲妥珠單抗（赫賽汀）單周治療；評價其療效及不良反應(yīng)，主要觀察指標(biāo)為pCR。結(jié)果:41例完成了4療程的紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助化療加曲妥珠單抗治療，臨床總有效率97.6%，臨床完全緩解25例(59.5%)，腫瘤部分緩解16例(38.1%)，病理完全緩解23例(54.8%)；不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和脫發(fā),無心臟毒副作用。結(jié)論:在HER-2陽性乳腺癌的新輔助化療中，4療程的紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周化療方案加曲妥珠單抗的治療具有較好的療效及耐受性。

紫杉醇聯(lián)合卡鉑；曲妥珠單抗；乳腺癌；新輔助治療

乳腺癌的新輔助化療是在手術(shù)加放療的局部治療前，以全身化療為第一步治療[1]。最初只應(yīng)用于不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[2]，近年來新輔助化療在各期乳腺癌的涉及面越來越廣。2013年6月—2015年3月，我們對42例人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性的乳腺癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑行新輔助化療加曲妥珠單抗治療，取得了較好的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料本組共42例，先行空心針穿刺經(jīng)病理組織學(xué)定性。均為女性，年齡31～68歲，中位年齡45.6歲。ECOG體能狀態(tài)評分≤1。左側(cè)29例，右側(cè)13例。導(dǎo)管浸潤癌39例，小葉浸潤癌3例。II期27例，III期15例。免疫組化回報為任何雌激素受體和孕激素受體。化療前均行腋窩淋巴結(jié)穿刺或行前哨淋巴結(jié)活檢，證實腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34例（表1）。

1.2治療方法42例均行4個療程紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周化療方案加曲妥珠單抗的治療。紫杉醇80 mg/m2，溶于5%250 mL葡萄糖靜滴，時間為6 h?？ㄣKAUC 1.5，溶于5%250 mL葡萄糖，靜滴30～60 min。同時行曲妥珠單抗（赫賽?。﹩沃苤委?，首次劑量4 mg/kg，第2周開始2 mg/kg，均d1靜脈點滴，每周重復(fù)。每3周為1療程，計劃給予4個療程，共12周。常規(guī)化療前應(yīng)用地塞米松預(yù)防過敏及使用止吐藥物?；熐叭栈炑Ｒ?guī)和生化全項。第1周不用預(yù)防性升白，第2周開始根據(jù)化驗結(jié)果決定是否進(jìn)行預(yù)防與治療性升白。常用藥物G-CSF，300μg，第4 d皮下注射。升白的目標(biāo)是維持白細(xì)胞計數(shù)/中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)值分別在2.0～10/1.0～8.0×109/L。根據(jù)血常規(guī)調(diào)整升白藥物劑量。每個周期結(jié)束后行乳腺彩超檢查，每2個周期結(jié)束后行乳腺核磁（MRI）檢查、心電圖及心臟彩超檢查。在乳腺彩超及MRI輔助診斷下，腫瘤緩解，則繼續(xù)化療。若腫瘤進(jìn)展、穩(wěn)定或心功能異常，則停止化療?；熃Y(jié)束后手術(shù)，術(shù)后輔助治療依據(jù)NCCN乳腺癌診療規(guī)范進(jìn)行并繼續(xù)行曲妥珠單抗治療滿1年。

1.3評價方法及療效采用乳腺彩超及MRI共同測量腫瘤大小，評價療效。按世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為4類：（1）臨床完全緩解（CR）為臨床檢查腫瘤完全消失；（2）臨床部分緩解(PR)為腫瘤體積縮小≥50%；（3）病情穩(wěn)定（SD）為腫瘤體積縮?。?0%，或增加＜25%；（4）疾病進(jìn)展(PD)為腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩∣R）=CR+PR[3]。病理完全緩解（pCR）為手術(shù)標(biāo)本中原發(fā)腫瘤區(qū)已無浸潤癌細(xì)胞，同時腋淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。

2　結(jié)果

本組42例，41例完成了4療程的紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助化療加曲妥珠單抗治療。1例2個療程后，腫瘤SD終止治療。臨床總有效率97.6%。25例達(dá)到CR，完全緩解率59.5%。16例腫瘤PR，部分緩解率38.1%?；熃Y(jié)束3周后手術(shù)，行改良根治術(shù)33例，保乳根治術(shù)9例。34例新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)證實有癌轉(zhuǎn)移，新輔助化療后28例腋窩淋巴結(jié)無癌轉(zhuǎn)移。達(dá)到CR患者中，2例有癌殘留，其中1例為腫瘤病灶殘留，1例為腋窩淋巴結(jié)癌殘留。病理完全緩解率54.8%。從TNM分期、病理性質(zhì)及淋巴結(jié)狀況分析pCR，均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理用 SPSS 17.0軟件對計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)，所有患者無心臟不良事件，只有輕微惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)。11例出現(xiàn)3～4度中性粒細(xì)胞降低，發(fā)生率26.1%。其中1例發(fā)生中性粒細(xì)胞降低性發(fā)熱，推遲1周治療。1例出現(xiàn)嚴(yán)重血小板降低和貧血。2例發(fā)生l度以上的外周神經(jīng)不良反應(yīng)（表2）。

3　討論

新輔助化療的目的是使不能手術(shù)切除的患者變?yōu)榭汕谐?，本?yīng)行乳房切除的病例轉(zhuǎn)成為可實行保乳手術(shù)[4]。許多隨機(jī)試驗結(jié)果均顯示，新輔助化療后的乳房切除的比例較術(shù)后輔助化療減少，保乳比例增加。Bonadonna等[5]報道，在乳腺癌腫塊＞5 cm的病人中，新輔助化療后有73%的病例采用了保乳手術(shù)治療。

與輔助化療相比，采用新輔助化療根據(jù)化療前后腫瘤的大小及生物學(xué)指標(biāo)的變化，直觀地了解具體腫瘤對化療藥物、方案是否敏感，有效。作為體內(nèi)藥敏實驗，對于化療不敏感的腫瘤，可及時調(diào)整、更換化療藥物、方案，提高化療效果，避免術(shù)后輔助化療的盲目性，防止了過度化療和無效化療。而且乳腺癌容易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，通過“局部看全身”，更早地控制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，達(dá)到提高患者長期生存的效果。NSABP B-18試驗[6]隨訪16年的結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤對化療反應(yīng)敏感及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性的患者生存率有明顯提高。一項對照研究結(jié)果也初步顯示：在局部晚期癌患者中，采用短程、密集新輔助化療組的5年、10年生存率較術(shù)后輔助化療組有明顯提高，新輔助化療中的遠(yuǎn)期療效也有改善[7]。

表1　42例乳腺癌新輔助治療的療效分析（n,%）

表2　42例乳腺癌新輔助治療的主要不良事件(n)

由于新輔助化療在乳腺癌治療中的確切療效，正被越來越多的乳腺外科醫(yī)生采用。隨著化療藥物的發(fā)展，不斷尋找更為有效的新輔助化療方案，是一個重要的研究方向。2013年，St Gallen會議專家共識推薦，新輔助化療首選含紫杉類和蒽環(huán)類的化療方案。因此，目前臨床上絕大多數(shù)為蒽環(huán)和紫杉聯(lián)合或序貫應(yīng)用，但無標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

HER2蛋白的過度表達(dá)與腫瘤的侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高和死亡率高密切相關(guān)[8]。曲妥珠單抗是針對HER2陽性乳腺癌的人源化單克隆抗體，聯(lián)合化療可以顯著提高乳腺癌患者的無病生存率和總生存率[9]。Valachis等[10]的一篇薈萃結(jié)果顯示，Her-2陽性乳腺癌患者，新輔助化療方案中增加曲妥珠單抗可顯著增加pCR率。針對HER2陽性的乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合不同的化療方案有較多的研究[11]。與單獨化療組比較，聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療組患者的病理完全緩解率（31.7%～65.0%）顯著高于單獨化療組（15.7%～26.3%）[12-13]。形成差異的原因，應(yīng)該與各研究中腫瘤分型、分期、化療方案的制定、療程的不統(tǒng)一有關(guān)。體外試驗顯示，曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合使用具有累加作用，與卡鉑聯(lián)合使用具有協(xié)同作用[14]。本研究選取42例HER2陽性乳腺癌，應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助化療加曲妥珠單抗治療，其臨床有效率高達(dá)97.6%，病理完全緩解率也有57.1%，達(dá)到了很好的治療效果。

在化療的不良事件中，心功能的損害是應(yīng)用曲妥珠單抗最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，約4%～6%，而聯(lián)合蒽環(huán)類藥物時其發(fā)生率高達(dá)27%[15]。在骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，口腔潰瘍，脫發(fā)的發(fā)生率方面，化療聯(lián)合曲妥珠單抗與單獨化療組之間無明顯差異[16-17]。本文42例治療中沒有出現(xiàn)消化道不良事件及心臟不良事件。這考慮與方案中不含蒽環(huán)類藥物有一定關(guān)系。11例出現(xiàn)骨髓抑制嚴(yán)重，經(jīng)G-CSF升白治療后，繼續(xù)進(jìn)行治療。其余不良事件反應(yīng)較輕，經(jīng)對癥、支持治療后均可較好耐受。

4療程紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周化療方案加曲妥珠單抗的治療，在HER2陽性的乳腺癌新輔助治療中，有較高的臨床有效率及病理完全緩解率，且無嚴(yán)重不良事件，故是一可選擇的不含蕙環(huán)類藥物的乳腺癌新輔助化療方案。

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（收稿：2015-02-06修回：2015-04-26）

（責(zé)任編輯張 瑾）

Study on Weekly Paclitaxel Plus CarboPlatin and Trastuzumab as Neoadjuvant Therapy for HER2 Positive Breast Cancers

ZHANG Gang-ling,ZHANG Pei-li,ZHU Jing-jun,et al.Department of Breast Surgery, Baotou Cancer Hospital,Baotou(014030),China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of weekly paclitaxel plus carboplatin and trastuzumab as neoadjuvant therapy for HER2 positive breast cancers.MethodsForty-two patients with HER-2 positive breast cancer were assigned to receive four cycles of paclitaxel plus carboplatin and trastuzum?ab as neoadjuvant therapy with dose of paclitaxel 80 mg/m2and carboplatin AUC=1.5,given day1,out of every 3weeks for a total of 12 weeks;and were mainly for bone marrow suppression and hair loss.None of them suffered from severe cardiotoxicity. ConclusionThis four cycles therapy of weekly paclitaxel plus carboplatin and trastuzumab was highly effective and tolerable as neoadjuvant therapy for HER2 positive breast cancer.

weekly trastuzumab.Then the overall clinical efficacy and adverse reactions were observed.The primary end point was pCR.ResultsForty-one patients completed four cycles of paclitaxel plus carboplatin and trastuzumab as neoadjuvant therapy.The overall response(OR)rate was 97.6%, clinical complete response(CR)was achieved in 25 cases,partial response(PR)in 16 cases.The pCR was seen in 23 cases(54.8%).Adverse reactions

Paclitaxel plus carboplatin;trastuzumab;breast cancers;neoadjuvant therapy

R737.9

A

1007-6948(2015)05-0463-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.05.007

內(nèi)蒙古包頭市科技發(fā)展研究基金（2014S2003-3-4）

內(nèi)蒙古包頭腫瘤醫(yī)院乳腺外科（包頭 014030）

張培禮，E-mail:zhangpeiliwm@263.com