MRI在阿爾茨海默氏病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

靳聰，林嵐，付振榮,周著黃,高宏建,吳水才

（北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124）

MRI在阿爾茨海默氏病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

靳聰，林嵐*，付振榮,周著黃,高宏建,吳水才

（北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124）

阿爾茨海默氏?。ˋD）作為一種神經(jīng)退行性疾病，已成為老人健康的一種主要威脅。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的一個(gè)迫切任務(wù)是研究AD的發(fā)生、發(fā)展過程以及指導(dǎo)治療。磁共振成像（MRI）目前已被廣泛用于AD的研究中，它可以檢測與疾病相關(guān)的功能和解剖結(jié)構(gòu)的微小變化。MRI作為AD研究的一種重要影像學(xué)標(biāo)記，本文就其在AD早期診斷的研究發(fā)展及可能的未來方向進(jìn)行綜述。

磁共振；阿爾茨海默氏病

一 引言

阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD），又稱老年癡呆癥，是一種最為常見的癡呆癥。它是一種與衰老相關(guān)，以認(rèn)知功能下降為特征的漸進(jìn)性腦退行性疾病或綜合癥。病人整個(gè)大腦出現(xiàn)彌散性萎縮并伴隨著明顯的病理組織學(xué)改變——異常β-amyloid (Aβ)淀粉樣蛋白沉積[1]和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle, NFT)。最先受影響的部位是與短程記憶有關(guān)的海馬結(jié)構(gòu), 其次是與長程記憶、語言、思維相關(guān)的皮層聯(lián)合區(qū),扣帶回前部等。隨著病情的發(fā)展，它將逐漸剝奪患者的記憶，并最終導(dǎo)致死亡。到目前為止，還沒有已知的治療方式可以減緩這種疾病的進(jìn)展。75到84歲的老年人患病率約為20%，而大于85歲的老年人中AD患者則接近50%。根據(jù)2010年世界阿爾茨海默氏病報(bào)告，全球共有0.36億的癡呆病人，而且在未來20年里，AD的患者人數(shù)將會翻倍。2010年《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》[2]雜志對AD的定義進(jìn)行了新修訂。AD 并不再局限是一種癡呆癥，而是包括了輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)在內(nèi)的該疾病不同階段的臨床變化過程。

在過去的數(shù)十年間，影像學(xué)技術(shù)得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展?，F(xiàn)在，不同的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)方法被廣泛的應(yīng)用在AD的早期預(yù)測、診斷與治療方案[3,4]之中。在美國，阿爾茨海默氏病的神經(jīng)影像學(xué)研究(the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)從2004年開始，通過5年中對800多名受試者認(rèn)知功能,大腦結(jié)構(gòu)和代謝以及腦脊液、血液和尿液中的生物化學(xué)等變化進(jìn)行的定期觀察，研究人員試圖發(fā)現(xiàn)人腦從正常老化，到MCI，最終到達(dá)AD過程中的病理演變過程與特征。在澳大利亞，澳大利亞成像、生物標(biāo)志物和生活方式研究（Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle, AIBL)通過長時(shí)間的研究1100名60歲以上的受試者來確定哪些生物標(biāo)志物、認(rèn)知特點(diǎn)以及健康和生活方式等因素決定了AD的后續(xù)發(fā)展。加拿大等多個(gè)國家[5]也在進(jìn)行著相似的研究。而在這些神經(jīng)影像學(xué)對AD的研究之中，MRI起著極為重要的作用。

本文的主要目的是要討論MRI在AD中的研究現(xiàn)狀，及其未來的潛在臨床應(yīng)用。

二 MRI在AD早期診斷中的應(yīng)用

目前，已經(jīng)有大量的研究關(guān)注于AD的早期診斷，AD的神經(jīng)影像標(biāo)志物是非常關(guān)鍵的一個(gè)研究點(diǎn)。下文將詳細(xì)介紹幾種MRI圖像的標(biāo)記物。

（一）結(jié)構(gòu)MRI

AD是一種漸進(jìn)性腦退行性疾病或綜合癥，最早的癥狀表現(xiàn)為記憶障礙。顳葉中的結(jié)構(gòu)由于其在長期記憶的形成中的關(guān)鍵作用，一直在AD的研究中被受關(guān)注。顳葉的結(jié)構(gòu)中，海馬萎縮是AD退化最早的結(jié)構(gòu)，也是研究AD的最好的結(jié)構(gòu)標(biāo)志物。目前，AD和MCI患者中海馬體積的異常是研究界公認(rèn)的AD早期診斷和疾病狀態(tài)的重要指標(biāo)。Kim等人的研究[6]發(fā)現(xiàn)，AD患者雙邊海馬體積均出現(xiàn)減少。而Cavedo等人的研究[7]也證實(shí)了海馬體積的萎縮可以作為區(qū)分AD患者組和健康組的標(biāo)志。更有學(xué)者針對AD患者海馬體積的形態(tài)學(xué)改變進(jìn)行了相關(guān)研究[8]，并發(fā)現(xiàn)相較于正常人，AD患者海馬CA1和下托子區(qū)出現(xiàn)了顯著性萎縮。Leung等人的研究[9]發(fā)現(xiàn)MCI患者若出現(xiàn)海馬體積加速萎縮，將意味著該患者的病情即將進(jìn)展為AD。海馬體積作為標(biāo)志物已被應(yīng)用到AD的相關(guān)研究中超過20年之久，但直到2011年，歐洲AD神經(jīng)影像研究院正式出臺手繪海馬體積的標(biāo)準(zhǔn)[10]，此協(xié)議有助于實(shí)現(xiàn)海馬容量自動化分析。通過對海馬體積進(jìn)行磁共振成像，我們可以判斷出海馬體積是否正常，進(jìn)而對AD的早期診斷提供幫助。

AD早期階段，位于海馬腹側(cè)的內(nèi)嗅皮層就會出現(xiàn)神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元纏結(jié)，這種病理變化隨著病情的加重逐漸擴(kuò)展至海馬及其周圍結(jié)構(gòu)，因此內(nèi)嗅皮層與海馬具有豐富的纖維聯(lián)系。同時(shí)，內(nèi)嗅皮層厚度與認(rèn)知功能和病情發(fā)展顯著相關(guān)，Velayudhan等人的研究[11]表明，AD患者內(nèi)嗅皮層厚度明顯少于MCI患者和正常人，患者病情隨著內(nèi)嗅皮層厚度的減少而變得嚴(yán)重，在隨后的一年中認(rèn)知能力也會隨之嚴(yán)重下降。因此內(nèi)嗅皮層厚度的異常，亦可作為AD敏感性的預(yù)測指標(biāo)。

作為疾病進(jìn)展的一個(gè)縱向標(biāo)記，全腦體積分析也被應(yīng)用到AD的研究之中。Sluimer[12]等人通過實(shí)驗(yàn)測得參與者全腦體積及全腦萎縮率。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，全腦萎縮率與認(rèn)知下降密切相關(guān)。表現(xiàn)為全腦體積參數(shù)AD患者組最小，MCI患者組、潛在患者組、和正常人組沒有明顯區(qū)別。全腦萎縮率參數(shù)AD患者組高于MCI患者組，MCI患者組高于潛在患者組和正常人組。此外該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)無癡呆癥狀的正常人若出現(xiàn)較高的全腦萎縮率，那么該人很有可能進(jìn)展為癡呆患者。Shaffer等人[13]用independent component analysis (ICA)方法分析了來自ADNI的MCI患者的全腦結(jié)構(gòu)MRI，研究發(fā)現(xiàn)由MCI轉(zhuǎn)換成AD的患者相對非轉(zhuǎn)換者而言，在雙邊內(nèi)側(cè)顳葉、后外側(cè)顳葉和前額葉出現(xiàn)萎縮。自動化算法如基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry，VBM)[14]能夠顯示腦組織形態(tài)學(xué)上的改變，為AD的早期診斷、預(yù)后評估提供重要信息。

（二）DTI

在AD的早期研究中，灰質(zhì)是受病情影響的主要結(jié)構(gòu)，而近年來對白質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)亦受到影響[15]。最近，ANDI已將擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)正式列為識別AD的敏感標(biāo)志物。DTI是一種有效測量各向異性組織中水分子在不同方向上擴(kuò)散程度的方法，可無創(chuàng)性的反映活體組織微觀特征，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)異常，它可以從髓鞘或軸突完整性的受損程度和白質(zhì)各向異性的降低程度兩個(gè)方面反映AD白質(zhì)結(jié)構(gòu)病理狀態(tài)的影像改變，顯示白質(zhì)纖維束的緊密程度。因此DTI實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)MRI技術(shù)無法實(shí)現(xiàn)的功能。在過去的十年中，這種探究白質(zhì)微體系結(jié)構(gòu)和完整性的領(lǐng)先技術(shù)被廣泛的應(yīng)用到AD和MCI的研究中[16,17]。其中值得關(guān)注的幾個(gè)重要參數(shù)有FA（部分各向異性）值，MD（平均擴(kuò)散）值，RD(徑向擴(kuò)散)值，A×D（軸向擴(kuò)散）值。最新的一些研究如Nir[18]和Zhang[19]等人的研究表明DTI參數(shù)可能有助于AD的診斷。FA是研究、應(yīng)用最為廣泛的DTI參數(shù)，直接反映沿軸突水分子擴(kuò)散的受阻情況，F(xiàn)A值隨白質(zhì)纖維束受損程度的增加而降低，是反映纖維完整性的標(biāo)志物[20]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，AD患者的穹窿、扣帶和下縱束的FA值降低。亦有研究[22]表明FA值可以預(yù)測患者病情轉(zhuǎn)變從而輔助進(jìn)行早期臨床干預(yù)。MD是反映水分子在各個(gè)方向上的平均擴(kuò)散率，若MD值增加，則表明白質(zhì)受損。Kantarci等人的研究[21]證實(shí)AD患者的內(nèi)側(cè)顳葉、顳葉和頂葉均出現(xiàn)MD值升高現(xiàn)象。A×D是反映平行于軸突纖維的擴(kuò)散率，RD反映垂直擴(kuò)散率。據(jù)研究[18]顯示，這些擴(kuò)散率(MD, RD, A×D)的測量能夠發(fā)現(xiàn)不同程度MCI患者之間的細(xì)微差距，而這一點(diǎn)是測量FA值所無法實(shí)現(xiàn)的。所以，DTI不僅能夠?yàn)锳D的發(fā)現(xiàn)提供更多的生物標(biāo)記物，而且能夠從時(shí)間及空間的層面反映出AD患者白質(zhì)纖維病變的發(fā)展，因此，DTI的參數(shù)可作為影像標(biāo)記物在未來應(yīng)用于診斷。

（三）fMRI

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)，是一種可無創(chuàng)性研究神經(jīng)活動的方法。近年來的一些研究成果已經(jīng)能夠利用fMRI在認(rèn)知障礙發(fā)生之前檢測到大腦的功能性異常?；颊叩恼J(rèn)知能力可以利用基于某種特殊任務(wù)的fMRI檢測，這一點(diǎn)與大腦功能的完整性密切相關(guān)。事實(shí)上，通過基于任務(wù)的血氧合水平依賴fMRI(blood oxygenation level dependent fMRI,BOLD -fMRI)信號，一些研究[23]已經(jīng)成功的預(yù)測了MCI向AD的轉(zhuǎn)換過程。Raichle等[24]提出人腦靜息態(tài)下存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default model network, DMN)。DMN的功能活動與情景記憶和認(rèn)知等過程相關(guān)。與基于認(rèn)知任務(wù)的fMRI相比,靜息態(tài)下的fMRI由于不需要被試執(zhí)行特定的任務(wù)，可操作性好，所以更適于認(rèn)知受損的病人。而Li等人進(jìn)行的關(guān)于aMCI患者DMN的研究[26]中發(fā)現(xiàn)，MD-aMCI(multiple domainamnestic mild cognitive impairment)患者較正常人的靜息態(tài)自發(fā)性低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)在后扣帶回、楔前葉區(qū)域出現(xiàn)降低，而在前扣帶回、海馬旁回和海馬區(qū)域出現(xiàn)升高現(xiàn)象，Jin等人的研究[27]也得到了近似的結(jié)果，證實(shí)了AD患者的DMN的神經(jīng)活動出現(xiàn)異常。

（四）大腦連接組分析

腦連接組可以生動地再現(xiàn)大腦內(nèi)多個(gè)神經(jīng)元、神經(jīng)元集群及腦區(qū)相互連接構(gòu)成的龐雜的大腦網(wǎng)絡(luò)間的作用模式，改變長久以來學(xué)術(shù)界研究大腦的方式。由把大腦當(dāng)作是離散的解剖單元進(jìn)行研究轉(zhuǎn)變?yōu)橛杀舜丝v橫交錯(cuò)連接的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)一整體進(jìn)行研究，為AD的研究提供了全新的視角[28]。

Lo等人發(fā)現(xiàn)[29]AD患者的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)具有小世界特征。相對于健康人，其特征路徑長度增加，全局效率下降。舒妮等人[30]發(fā)現(xiàn)MCI患者網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣骱驼J(rèn)知功能間存在顯著相關(guān)。柏峰等人[31]的研究表明，MCI患者的腦網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度降低、全局效率下降、最短路徑增加等一些特征。Prescot等人[32]發(fā)現(xiàn) AD患者腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變和大腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的增加高度相關(guān)，并且這種相關(guān)早在在AD的臨床前階段就出現(xiàn)了。賀永等人[33]基于AD患者的皮層厚度信息構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)顯示AD患者左右腦頂葉區(qū)域之間的皮層厚度相關(guān)性顯著減弱，而顳葉外側(cè)、扣帶回以及額葉內(nèi)側(cè)區(qū)域之間的皮層厚度相關(guān)性卻顯著增強(qiáng)。

三 總結(jié)與展望

MRI對AD的研究也在不斷的發(fā)展與演變之中。新型的7TMRI系統(tǒng)開始被運(yùn)用在AD的研究之中[34]。海馬是檢測AD疾病和監(jiān)測AD病情發(fā)展的重要區(qū)域。研究表明，海馬子域分析，較原有的海馬體積測量方法，具有更高的敏感性。利用7TMRI能顯示更細(xì)微的解剖細(xì)節(jié)這一特征，針對海馬子域分析，研究人員做了相關(guān)實(shí)驗(yàn)。如Wisse等[35]將海馬區(qū)分割為ERC, SUB, CA1, CA2, CA3和CA4等海馬子域。在海馬子域CA1區(qū)，Kerchner等[36]發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)纖維萎縮，因其發(fā)生在AD早期，故可認(rèn)為CA1區(qū)可作為AD早期診斷的標(biāo)志物。隨著7TMRI在AD中的不斷應(yīng)用，它可為AD的研究帶來了相當(dāng)可觀的發(fā)展與進(jìn)步。如研究人員利用7TMRI發(fā)現(xiàn)了細(xì)微的大腦皮層組織變化[37]等,這樣的研究結(jié)果是3TMRI無法實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，高場強(qiáng)的磁共振顯微成像也被用于在AD動物模型的研究之中[38]，用于臨床前試驗(yàn)藥物作用的有效性檢測。

在MRI研究AD方面，仍需不斷的研究和創(chuàng)新。在AD的早期診斷和預(yù)后評估中，除了磁共振結(jié)構(gòu)與功能圖像外，CSF Aβ42、t-tau、p-tau181p、FDG-PET、C-PiB-PET等多種影像模式與生物標(biāo)志物都有著各自的作用。在當(dāng)前，僅僅采用一種影像模式或生物標(biāo)志物都是不足夠的。綜上所述，關(guān)于對AD的早期診斷、預(yù)后評估目前還處在探索階段，還有更多的工作需要繼續(xù)，這項(xiàng)工作可能需要MRI與其它一系列的生物標(biāo)志物和影像模式的互補(bǔ)融合來完成診斷，幫助患者擺脫AD的困擾。

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Research Advances of magnetic resonance imaging in Alzheimer’s disease

JIN Cong , LIN Lan*, FU Zhen-rong, ZHOU Zhu-huang, GAO Hong-jian, WU Shui-cai
(College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing, 100124, China)

Neuropathological research consistently revealed the brain to undergo degenerative changes in Alzheimer’s disease (AD) and it has become one of the main diseases that threats the healthy of the elderly people. There is an urgent need to study the development of AD and improve its treatment. Magnetic Resonance Imaging (MRI) are now widely used in the studies of AD and it provides the potential for detect the functional and anatomical change related to disease. This review illustrates current research and possible future directions of MRI as an important biomarker for the early diagnosis and prognosis of AD.

MRI; Alzheimer’s disease

林嵐：北京工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系，副教授。2006年于美國亞利桑那州立大學(xué)獲得生物工程博士學(xué)位。2006年-2011年在美國亞利桑那州立大學(xué)和亞利桑那大學(xué)從事神經(jīng)影像學(xué)方面的研究工作。運(yùn)用現(xiàn)代神經(jīng)圖像處理與分析方法對健康人大腦的認(rèn)知儲備及阿茲海默癥的發(fā)生、發(fā)展過程進(jìn)行研究。共發(fā)表論文60余篇，其中12篇文章被SCI/EI檢索收錄?，F(xiàn)系【美】神經(jīng)科學(xué)學(xué)會會員、【美】亞利桑那老年癡呆研究中心會員及【美】Mcknight大腦研究學(xué)會會員。多年來還作為課題負(fù)責(zé)人和主要參與者參與完成了一項(xiàng)北京市自然科學(xué)基金，兩項(xiàng)亞利桑那州基金,多項(xiàng)NIA(美國國家老年研究院基金)項(xiàng)目和NIH(美國國家衛(wèi)生研究院基金)項(xiàng)目。

北京市自然科學(xué)基金（7143171）資助。

*通訊作者： 林嵐，副教授。