乳腺纖維瘤病樣化生性癌臨床病理分析

孔 杰 李 楠 吳禮高 馮振中

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，安徽省感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽233030）

乳腺纖維瘤病樣化生性癌（fibromatosis－like metaplastic carcinoma of the breast）是乳腺化生性癌的一種亞型，在2012年WHO乳腺腫瘤分類(lèi)［1］中被重新歸類(lèi)命名?，F(xiàn)報(bào)道1例乳腺纖維瘤病樣化生性癌并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫組化表達(dá)及臨床預(yù)后情況，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

材料和方法

1.材料

復(fù)查蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科2010年1月－2014年4月病理存檔資料，發(fā)現(xiàn)12例乳腺化生性癌的病例，其中1例為乳腺纖維瘤病樣化生性癌?；颊邽榕?，50歲，臨床表現(xiàn)為無(wú)痛性乳房腫物，腫塊質(zhì)硬，界欠清，活動(dòng)度差，兩側(cè)腋下及鎖骨上均未觸及腫大淋巴結(jié)。收集該病例完整資料并隨訪(fǎng)觀察。

2.方法

標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色及免疫組織化學(xué)標(biāo)記（S－P法）。所用抗體包 括 CK（AE1／AE3）、CKH（34βE12）、CK7、CK5／6、p63、CD10、SMA、ER、PR、HER－2、EGFR、vimentin、SMA、desmin、CD34、CD117、S－100、Ki－67及相關(guān)試劑均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，并嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。免疫組化結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：高倍鏡下隨機(jī)選取5個(gè)視野，每視野觀察的細(xì)胞不少于200個(gè)，按陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比以及著色深淺進(jìn)行評(píng)分，陽(yáng)性細(xì)胞＜5%為0分，5%－25%為1分，26%－50%為2分，51%－75%為3分，＞75%為4分。無(wú)著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。兩者相乘，＜3分為陰性，≥3分為陽(yáng)性表達(dá)。

表1 纖維瘤病樣化生性癌相關(guān)病例的手術(shù)及預(yù)后情況Table 1 The surgery and prognosis of related cases of fibromatosis－like metaplastic carcinoma of the breast

結(jié) 果

1.病理檢查

1.1 巨檢

腫塊位于左乳外上象限，長(zhǎng)徑2.0cm，質(zhì)稍硬，界不清，有光澤，未見(jiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 組織病理學(xué)

鏡下大部分區(qū)域?yàn)闇睾偷乃笮渭?xì)胞，呈束狀、波浪狀、車(chē)輻狀排列（圖1），局部區(qū)域形成上皮樣簇（圖2），梭形細(xì)胞間可見(jiàn)膠原化，部分區(qū)域可見(jiàn)黏液樣、假血管瘤樣間質(zhì)（圖2、3）；部分區(qū)域梭形細(xì)胞輕度異型性，而靠近導(dǎo)管區(qū)域細(xì)胞豐富密集，伴輕－中度異型，核分裂像1個(gè)／10HPF。腫瘤的周邊區(qū)域可見(jiàn)導(dǎo)管上皮增生、導(dǎo)管擴(kuò)張、導(dǎo)管上皮假乳頭狀生長(zhǎng)（圖4）、導(dǎo)管乳頭狀瘤、腺病等圖像。腫瘤的邊緣可見(jiàn)梭形細(xì)胞呈指狀突狀浸潤(rùn)至鄰近的纖維脂肪組織，梭形細(xì)胞區(qū)及周邊區(qū)域均可見(jiàn)到散在的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.3 免疫表型

梭形 細(xì) 胞 CK（AE1／AE3）（圖 5）、CKH（34βE12）、CK7、vimentin表達(dá)陽(yáng)性，肌上皮標(biāo)記CK5／6、p63、CD10（圖6）表達(dá)陽(yáng)性，ER、PR、HER－2均陰性，而EGFR表達(dá)陽(yáng)性，SMA（smooth muscle actin）、desmin、CD34、CD117、S－100等均陰性表達(dá)，Ki－67增值指數(shù)在細(xì)胞豐富區(qū)域表達(dá)約為30%。

2.臨床預(yù)后

回顧相關(guān)文獻(xiàn)資料，我們總結(jié)了71例該病患者的手術(shù)方式及隨訪(fǎng)情況，匯總于表格1。

討 論

乳腺纖維瘤病樣化生性癌是乳腺浸潤(rùn)性癌的一種少見(jiàn)類(lèi)型，最初被歸為乳腺梭形細(xì)胞癌，1989年由Wargotz等［3］首先進(jìn)行了報(bào)道，文中作者對(duì)100例梭形細(xì)胞癌診斷病例進(jìn)行了回顧，其中17例中并沒(méi)有明顯的癌成分，但有典型的溫和的梭形細(xì)胞成分，并形成羽毛狀、黏液狀、血管樣或席紋狀的結(jié)構(gòu)，免疫組化表達(dá)角蛋白標(biāo)記。1999年Gobbi等［4］在對(duì)30例95%區(qū)域?yàn)榈图?jí)別梭形細(xì)胞構(gòu)成的乳腺腫瘤進(jìn)行了回顧研究，發(fā)現(xiàn)其盡管主要由低級(jí)別的梭形細(xì)胞構(gòu)成，但纖維瘤病樣的組織學(xué)形態(tài)不容忽視，且并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例，因此建議將其稱(chēng)為乳腺纖維瘤病樣化生性腫瘤。2001年Sneige等［5］對(duì)24例病例的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，該病不僅可以局部復(fù)發(fā)，也存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，因此更傾向于低度惡性（纖維瘤病樣）梭形細(xì)胞癌的命名。隨后國(guó)內(nèi)外相繼有多例相關(guān)病例［6－17］報(bào)道，2012年 WHO將其重新歸類(lèi)命名為乳腺纖維瘤病樣化生性癌［1］。

1.臨床特征

乳腺纖維瘤病樣化生性癌的發(fā)病年齡為40－85歲（平均年齡為64歲），尚未有男性患者的病例報(bào)道，多好發(fā)于左側(cè)乳腺，其中外上象限更為常見(jiàn)。腫塊觸診質(zhì)硬，活動(dòng)度差，多無(wú)觸痛；切面灰白、質(zhì)硬，多呈結(jié)節(jié)狀，境界不清，直徑1.0cm－7.0cm（平均2.9cm）。

2.組織病理學(xué)

鏡下主要為梭形細(xì)胞，其中大于95%的區(qū)域?yàn)闇睾偷乃笮渭?xì)胞，具有輕－中度異型性，核分裂象多小于2個(gè)／10HPF，部分可見(jiàn)明顯核仁，腫瘤細(xì)胞可排列成束狀、波浪狀、車(chē)輻狀或編織狀，小于5%的區(qū)域可出現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)癌或浸潤(rùn)性癌的圖像。腫瘤的邊界梭形細(xì)胞呈指狀突浸潤(rùn)至周邊的乳腺和纖維脂肪組織。梭形細(xì)胞間可見(jiàn)上皮樣簇［4］形成，并見(jiàn)散在的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，少數(shù)病例在腫瘤的周邊區(qū)可查見(jiàn)淋巴濾泡形成，部分區(qū)域間質(zhì)纖維增生明顯并伴膠原化，亦可查見(jiàn)假血管瘤樣和／或黏液樣間質(zhì)。腫瘤周邊多有乳腺增生性病變，如導(dǎo)管擴(kuò)張、導(dǎo)管上皮增生、大汗腺化生、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤和硬化性腺病等，通常沒(méi)有壞死，血管或周?chē)窠?jīng)浸潤(rùn)。

3.免疫表型

梭形細(xì)胞及導(dǎo)管上皮細(xì)胞均陽(yáng)性表達(dá)上皮標(biāo)記CK（AE1／AE3）、CKH（34βE12）和 CK7，同時(shí)梭形細(xì)胞彌漫表達(dá)vimentin及肌上皮／基底細(xì)胞的相關(guān)標(biāo)記CK5／6、p63和CD10，腺腔上皮的標(biāo)記CAM5.2、CK7、CK8陰性，ER、PR和 HER－2多陰性，EGFR多為陽(yáng)性表達(dá)，Ki－67增值指數(shù)多小于5%，而SMA、CD34、CD117、S－100、desmin、CD68、bcl－2 等多陰性表達(dá)。本例病例組織形態(tài)學(xué)和免疫標(biāo)記均符合以上特點(diǎn)。

4.鑒別診斷［18］

4.1 纖維瘤病（fibromatosis）

來(lái)源于乳腺實(shí)質(zhì)的纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞，在乳腺比較少見(jiàn)，多為孤立性、無(wú)痛性、質(zhì)地較硬的腫塊，可有皮膚或乳頭的皺縮，大體灰白質(zhì)硬，界限不清，直徑為0.5cm－10.0cm（平均2.5cm），鏡下增生的纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞呈梭形，相互交錯(cuò)排列成束狀，但沒(méi)有上皮樣簇結(jié)構(gòu)，可呈指樣突起狀浸潤(rùn)至周?chē)娜橄俳M織。免疫表型，Vimentin陽(yáng)性、SMA可灶性陽(yáng)性，一般不表達(dá)CK等上皮的標(biāo)記，p63、ER、PR多為陰性。

4.2 反應(yīng)性梭形細(xì)胞結(jié)節(jié)（reactive spindle cell nodules）

一種反應(yīng)性纖維－肌纖維母細(xì)胞瘤樣增生性病變，多有穿刺、手術(shù)或外傷史，大體病變一般較小，直徑在1.5mm－9.0mm（平均3.9mm），增生的細(xì)胞多呈梭形－胖梭形，密集片狀、束狀、車(chē)輻狀排列，中間夾雜有薄壁血管和纖細(xì)的膠原纖維，病變內(nèi)常有含鐵血黃素沉著及巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫表型，梭形細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)vimentin、SMA，但一般不表達(dá)上皮標(biāo)記。

4.3 結(jié)節(jié)性筋膜炎（nodular fasciitis）

發(fā)生于深筋膜的纖維母細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生的良性病變，好發(fā)于四肢，偶爾發(fā)生于乳腺的深筋膜組織，本病多在1個(gè)月內(nèi)腫塊可自行消退。大體多呈結(jié)節(jié)狀，無(wú)包膜，大小1.5cm－3.0cm，切面淡紅或棕褐色，可見(jiàn)膠凍樣或黏液樣區(qū)域，結(jié)節(jié)多與淺筋膜或深筋膜相連。鏡下梭形細(xì)胞常呈大“S”樣構(gòu)型，局部可呈席紋狀、旋渦狀或結(jié)節(jié)狀排列，組織裂隙間有紅細(xì)胞外滲現(xiàn)象，小血管、毛細(xì)血管常普遍增生，周邊腫瘤呈特征性的蟹足狀浸潤(rùn)周?chē)M織，核分裂象常見(jiàn)。其免疫表型，vimentin、SMA為陽(yáng)性，一般不表達(dá)上皮標(biāo)記。

4.4 肌纖維母細(xì)胞瘤（myofibroblastoma）

一種發(fā)生于乳腺間質(zhì)，由肌纖維母細(xì)胞構(gòu)成的良性梭形細(xì)胞腫瘤，男女均可發(fā)病，部分病例與男性乳腺發(fā)育有關(guān)，年齡在40－87歲之間。多為孤立的結(jié)節(jié)，大體邊界清楚、有包膜，大小為0.9cm－10.0 cm。鏡下由梭形細(xì)胞到卵圓細(xì)胞組成，排列成雜亂交錯(cuò)的短束，其間有粗的強(qiáng)嗜酸性的膠原帶分割，該腫瘤向周?chē)M織呈膨脹性生長(zhǎng)，邊界為推擠狀。腫瘤組織內(nèi)殘存的乳腺導(dǎo)管或小葉不易查見(jiàn)，間質(zhì)中可見(jiàn)分散、數(shù)目不等的肥大細(xì)胞，但無(wú)炎性細(xì)胞存在。免疫表型，陽(yáng)性表達(dá)vimentin、desmin、actin、α－SMA，不同程度表達(dá) CD34、bcl－2、CD99、ER、PR和AR，而CK、p63、calponin多陰性。

4.5 惡性肌上皮瘤／肌上皮癌（myoepithelial carcinoma）

由肌上皮細(xì)胞（以梭形為主）組成的一種浸潤(rùn)性腫瘤，且肌上皮細(xì)胞有明顯的核分裂活性。腫瘤直徑1.0cm－21.0cm，常伴有局灶性不規(guī)則的邊界。較大的腫瘤在橡膠狀的切面中可有灶性壞死和出血，在較小的腫瘤中存在結(jié)節(jié)狀透明變性區(qū)。鏡下梭形細(xì)胞呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常缺乏顯著的非典型性，核分裂一般不超過(guò)3－4個(gè)／10HPF。免疫表型，梭形細(xì)胞可以表達(dá) S－100，actin；CAM5.2呈弱陽(yáng)性，而pancytokeratin可在一些瘤細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)，且CK34βE12和CK5、CK6呈彌漫陽(yáng)性。肌上皮的標(biāo)記物彌漫陽(yáng)性，而纖維瘤病樣化生性癌多是灶性表達(dá)肌上皮標(biāo)記的。電鏡也有助于鑒別，除了張力細(xì)絲和橋粒外，還有吞飲小泡、膠原纖維和基膜等結(jié)構(gòu)。

4.6 導(dǎo)管間質(zhì)肉瘤（低度惡性、梭形細(xì)胞型）（periductal stromal sarcoma，low－grade，spindle cell type）

具有良性導(dǎo)管上皮和肉瘤性間質(zhì)的低度惡性腫瘤，部分病例有乳腺惡性腫瘤的家族史。大體多為一個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，直徑0.6cm－6.0cm（平均2.97 cm），質(zhì)實(shí)，色灰白或粉紅色，界限清楚，有時(shí)可見(jiàn)散在的小囊，其內(nèi)充滿(mǎn)清亮的液體。鏡下見(jiàn)大小不等的非融合性多結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)由開(kāi)放性腺管和導(dǎo)管周?chē)乃笮渭?xì)胞形成多層瘤細(xì)胞組成的環(huán)形寬帶，呈“袖套”狀增生或花冠狀及菊形團(tuán)狀排列，結(jié)節(jié)間有纖維或纖維脂肪組織分割，部分腫瘤與周?chē)橄俳M織有界限，部分可包繞乳腺小葉或在小葉內(nèi)生長(zhǎng)，但不破壞導(dǎo)管和小葉結(jié)構(gòu)。瘤細(xì)胞核分裂象為3－14個(gè)／10HPF。大部分病例肉瘤樣成分CD34彌漫陽(yáng)性，Vimentin彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，部分病例CD117呈弱陽(yáng)性。肌上皮細(xì)胞SMA陽(yáng)性，CK，p63陰性。

5.治療及預(yù)后

不難發(fā)現(xiàn)，其中采取單純腫塊切除手術(shù)方式的患者相對(duì)于腫塊擴(kuò)大切除、乳房切除及改良根治術(shù)者，復(fù)發(fā)率高，部分病例有多次復(fù)發(fā)的可能，因此腫瘤切除的手術(shù)方式可能會(huì)影響到腫瘤的復(fù)發(fā)情況。Nonnis R等［17］認(rèn)為擴(kuò)大手術(shù)切緣可能與降低該腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)率有一定關(guān)系。而該腫瘤的復(fù)發(fā)具體預(yù)防手段，可能尚需要大量的臨床資料積累。同時(shí)，該病存在轉(zhuǎn)移的可能，已報(bào)道的2例［5，14］轉(zhuǎn)移者，發(fā)生在肺和骨。本例病例，經(jīng)過(guò)13個(gè)月的隨訪(fǎng)，尚未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的證據(jù)。

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圖 版 說(shuō) 明

圖1 溫和的梭形細(xì)胞排列成波浪狀、車(chē)輻狀，間質(zhì)伴有膠原化 （HE×100）

圖2 黏液樣間質(zhì)，上皮簇樣結(jié)構(gòu) （HE×100）

圖3 假血管瘤樣間質(zhì) （HE×100）

圖4 梭形細(xì)胞密集區(qū)有輕－中度異型性，部分導(dǎo)管上皮呈假乳頭狀生長(zhǎng) （HE×100）

圖5 梭形細(xì)胞CK的表達(dá)陽(yáng)性 （SP×400）

圖6 梭形細(xì)胞肌上皮標(biāo)記CD10表達(dá)陽(yáng)性 （SP×400）

EXPLANATION OF FIGURES

Fig.1The bland spindle cells were arranged in wavy and lung，with interstitial collagen（HE×100）

Fig.2Fibromyxoid stroma and the structure of epithelioid clumps（HE×100）

Fig.3Pseudoangiomatoid stroma（HE×100）

Fig.4The abundant spindle cells regions had low－grade to intermediate－grade atypia，and a part of ductal epithelium fromed pseudopapillary growth pattern （HE×100）

Fig.5The spindle cells were positive for CK （SP×400）

Fig.6The spindle cells were positive for CD10（SP×400）