中醫(yī)藥干預(yù)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭研究進(jìn)展

張高鈺，王子涵，樊佳溶，李琳

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科，北京 100029)

心力衰竭(心衰)是多種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，患者病死率和再住院率均較高[1]。2016年歐洲心臟病學(xué)會根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)將心衰分為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%)、射血分?jǐn)?shù)中間值心衰(左心室射血分?jǐn)?shù)40%～49%)和射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(左心室射血分?jǐn)?shù)<40%)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF約占全部心衰的50%，與HFrEF相比，HFpEF的發(fā)病率、病死率和再入院率均未顯著降低[3]。且HFpEF的病理生理機(jī)制較HFrEF更為復(fù)雜，但目前關(guān)于HFpEF的認(rèn)識仍較局限。研究顯示，常規(guī)治療心衰的藥物并不能顯著改善HFpEF患者的預(yù)后[4]。2021年歐洲心臟病學(xué)會指南建議應(yīng)預(yù)防和延緩心衰的發(fā)生[5]，這與中醫(yī)“未病防治”“欲病救萌”的理念相符。由于HFpEF病理生理機(jī)制復(fù)雜且具有高度異質(zhì)性，因此應(yīng)針對患者的不同表現(xiàn)、不同并發(fā)癥以及不同發(fā)展階段制訂個性化的治療方案，而中醫(yī)藥在這方面優(yōu)勢顯著?，F(xiàn)就中醫(yī)藥干預(yù)HFpEF的研究進(jìn)展予以綜述。

1 中醫(yī)對HFpEF的認(rèn)識

“心衰”一詞最早見于西晉·王叔和所著的《脈經(jīng)·脾胃病》，書中曰：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”[6]。但其中提到的“心衰”主要是對脈象和病機(jī)的描述，與現(xiàn)代的心衰不同。中醫(yī)學(xué)根據(jù)HFpEF患者運(yùn)動不耐受、呼吸困難等臨床表現(xiàn)，將其歸于“喘證”“心痹”“心水”“心悸”等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“若心氣虛衰，可見喘息持續(xù)不已”以及《金匱要略》中的“水停心下，甚者則悸，微者短氣”均與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的HFpEF癥狀更加契合。

2 HFpEF中醫(yī)病因病機(jī)及證候分析

2.1中醫(yī)病因病機(jī)分析 HFpEF為本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證，本虛以氣虛為主，標(biāo)實則包括水飲、瘀血、痰濁等。由于HFpEF患者久患高血壓、糖尿病或肥胖等，且累及全身循環(huán)，而“心主血脈”，遷延日久，累及心脈，損傷心氣；“氣為血之帥”，氣虛而行血無力致血瘀，血瘀則進(jìn)一步阻礙氣機(jī)運(yùn)行，導(dǎo)致津液輸布不暢，形成水飲、痰濁，瘀而化熱，耗傷心陰，導(dǎo)致陰虛，陰損及陽，損傷心陽。病位涉及心、肺、脾、肝、腎。由于地域性、納入病例以及個人經(jīng)驗的限制，HFpEF的病機(jī)變化有所不同。有研究者認(rèn)為，心衰患者在不同時期均有乏力、氣短、心悸、畏冷等癥狀，且心氣虛、心陽虛的病機(jī)貫穿心衰發(fā)展的全過程[7]。劉晶和徐浩[8]結(jié)合HFpEF患者心室肌的順應(yīng)性下降、僵硬程度增加以及存在炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)等病理生理特點(diǎn)認(rèn)為，在氣虛血瘀的基礎(chǔ)上，兼有氣滯、血熱，虛中夾滯、瘀而化熱可能是HFpEF的重要病機(jī)特點(diǎn)。還有研究者提出“血-脈-心-神”一體觀論治HFpEF的觀點(diǎn)，血、脈、心、神四者在生理上相互聯(lián)系，病理上交互影響，心的氣陰兩虛為本，痰、飲停聚為標(biāo)，氣虛血瘀兼陰虛為基本病機(jī)，心神共病貫穿始終[9]。與HFrEF患者相比，HFpEF患者射血分?jǐn)?shù)并未降低，且心功能分級評估、運(yùn)動不耐受、水液潴留等癥狀均較輕，表明HFpEF可能處于疾病發(fā)展的前期或中期，與氣虛、血瘀、水飲等密切相關(guān)[10]。

2.2中醫(yī)證候分析 目前對于HFpEF的臨床證型并無明確規(guī)范，醫(yī)家多根據(jù)臨床經(jīng)驗進(jìn)行分型。彭菊琴等[11]研究顯示，在HFpEF單證型中較常見的依次為氣虛證、血瘀證、水停證、痰濁證，各證候要素常復(fù)合出現(xiàn)，多見二證相兼，其中又以氣虛兼水停較多見，其次為氣虛兼血瘀、氣虛兼痰濁、血瘀兼水停等。而慢性心衰以三證組合方式常見，亦可出現(xiàn)HFpEF較少見的六證型、七證型[12-13]。彭菊琴等[14]結(jié)合病位證素分析將170例HFpEF患者分為氣虛血瘀證、水濕泛溢證、痰阻心脈證和心腎陽虛證，其中心功能Ⅱ、Ⅲ級的患者以氣虛血瘀證、水濕泛溢證多見，心功能Ⅳ級的患者以痰阻心脈證、心腎陽虛證多見。趙志強(qiáng)等[15]通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，HFpEF的主要中醫(yī)證候要素權(quán)重由高至低依次為氣虛>血瘀>陰虛>陽虛>痰濁>水飲，且證候要素與地區(qū)分布有關(guān)，氣虛、陰虛、水飲在南方地區(qū)相對多見，氣滯、濕邪、火(熱)邪在北方地區(qū)相對多見；進(jìn)一步通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者的陰虛、痰濁、水飲、熱蘊(yùn)、津虧、陽亢權(quán)重系數(shù)均高于HFrEF患者，而氣虛、血瘀、氣滯、陽虛等權(quán)重系數(shù)均低于HFrEF患者。努力帕爾·再丁等[13]通過回顧性分析HFpEF患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，HFpEF以肺淤血為主，且理論上應(yīng)以痰濁、血瘀等標(biāo)實為主，存在不同程度氣虛，但程度并不嚴(yán)重。綜上，與傳統(tǒng)慢性心衰患者相比，HFpEF患者病情較輕，證型多見二證型、三證型，病性證素常見氣虛、血瘀、水停、痰濁、氣滯、陰虛、陽虛等；在所有慢性心衰中，虛性證素所占比例要大于實性證素，而與HFrEF相比，HFpEF患者虛性證素中陰虛較重，氣虛、陽虛較輕，實性證素中痰濁、水飲較突出，血瘀較弱，這可能與HFpEF患者射血分?jǐn)?shù)暫且或接近正常、心臟泵血尚未失代償有關(guān)。

3 中醫(yī)治法方藥分析

在慢性心衰的用藥中出現(xiàn)頻次最高的中藥依次為黃芪、丹參、茯苓、附子、白術(shù)、葶藶子，體現(xiàn)了補(bǔ)氣、活血、利水、養(yǎng)陰、化痰、溫陽等相互補(bǔ)充、標(biāo)本兼顧的治法[16]。HFpEF的治法與慢性心衰大致相同，以補(bǔ)氣、活血為主，結(jié)合養(yǎng)陰、溫陽、利水、行氣；但在使用的高頻中藥中，丹參的用藥頻次超過黃芪，然后依次為甘草、茯苓、川芎、麥冬[17]。丹參為常用的活血化瘀類藥物，除具有抗凝、調(diào)血脂、改善內(nèi)皮功能障礙等作用外，還有較好的抗炎效果，其含有的9種酚酸類化合物均具有較強(qiáng)抗炎活性[18]。HFpEF與HFrEF的中醫(yī)證候分類相似，但各證素占比不同，因此用藥的偏重也不同，這也與HFpEF的分子生物學(xué)機(jī)制相符。與HFrEF的病理生理機(jī)制相比，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙、心臟舒張功能降低在HFpEF的發(fā)展中具有更重要的作用[11]。無論治療何種證型的心衰均包含益氣活血的中藥，表明益氣活血為HFpEF的基本治療原則。HFpEF各證型之間并不是完全獨(dú)立的，在HFpEF的不同發(fā)展階段，其證型也會隨之變化。

3.1氣虛血瘀型 現(xiàn)代醫(yī)家對于氣虛血瘀型HFpEF的治療主要秉承益氣活血治療原則，既注重改善心氣虛的根本病機(jī)，亦注重改善血瘀的標(biāo)實狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣活血經(jīng)典方劑補(bǔ)陽還五湯可通過作用于SERCA2a(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2a)和受磷蛋白的信使RNA改善舒張性心衰大鼠左心室舒張功能；補(bǔ)陽還五湯還可通過抑制肌球蛋白重鏈α向肌球蛋白重鏈β轉(zhuǎn)變延緩心肌重構(gòu)、保護(hù)心肌組織[19-20]。雖然氣虛與血瘀同時存在，但不同個體、不同病情發(fā)展階段，氣虛與血瘀的程度也不同。辛莉[21]更注重補(bǔ)氣之功，運(yùn)用健心顆粒以益氣溫陽為本，配伍活血利濕藥物，不僅可減輕HFpEF患者臨床癥狀、體征，還可降低血漿腦鈉肽水平，同時對二尖瓣E峰/二尖瓣A峰、二尖瓣口舒張早期血流峰值速度/二尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度也有一定改善作用。既往研究顯示，健心顆粒對心室重構(gòu)有一定逆轉(zhuǎn)效果[22]。心主血脈，宗氣貫心脈以助血液在脈內(nèi)的循環(huán)，而宗氣的生成與脾胃運(yùn)化水谷精微的能力直接相關(guān)，因此臨證時亦常加用補(bǔ)益脾胃的藥物。如陳彤[23]應(yīng)用參芪保心湯聯(lián)合西藥治療氣虛血瘀型HFpEF，該方以補(bǔ)氣為主，在補(bǔ)益心肺之氣基礎(chǔ)上還注重健脾，同時具有活血、養(yǎng)血、利尿之功，可顯著改善患者運(yùn)動耐量、心功能和中醫(yī)癥狀。趙文婷等[24]以炙甘草湯與小建中湯加減組成新建中復(fù)脈湯，在益氣活血、溫陽利水的同時和胃建中，該方可改善HFpEF患者的臨床癥狀及超聲心動圖左心室舒張功能參數(shù)，對舒張性心衰有良好的治療效果。心氣虧虛、蒸騰無力也會影響水濕運(yùn)化，因此在臨證組方時亦常配伍利水、行氣藥，以促進(jìn)整體水液代謝，避免進(jìn)一步影響氣血運(yùn)行。如陳麗萍和葉小漢[25]自擬心康方，在益氣活血的基礎(chǔ)上宣肺平喘、降氣利水，利用該方治療氣虛血瘀型HFpEF可有效改善患者左心室舒張功能、增加患者活動耐受量，從而提高患者生活質(zhì)量。

3.2氣陰兩虛型 HFpEF患者多病程日久、心氣虛，無力行血而化瘀，加之勞心過度等導(dǎo)致陰血生成不足，損及心陰，使心肌失于濡養(yǎng)，五臟六腑充盈無力，進(jìn)而導(dǎo)致氣陰兩虛[26]，主要表現(xiàn)為胸悶氣短、動則汗出或盜汗，可伴心煩、口干等。針對氣陰兩虛型HFpEF，治療時應(yīng)益氣養(yǎng)陰、活血化瘀。潘春梅等[27]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣養(yǎng)陰功效的參麥注射液可通過影響心肌線粒體鈣離子釋放提高心肌舒張速率、縮短舒張間期，參麥注射液的主要成分人參皂苷可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能失調(diào)，提高心臟舒張期血液充盈能力。邢春玲[28]自擬方芪參益心湯，在益氣養(yǎng)陰的同時兼顧活血化瘀，該方可顯著改善HFpEF患者的中醫(yī)癥狀和心臟舒張功能、降低血清腦鈉肽和C反應(yīng)蛋白水平。隨著病程的進(jìn)展，陰津越發(fā)虧耗，易煉液成痰，且陰液耗竭而致脈絡(luò)不利，易生瘀血，因此治療時還應(yīng)兼顧瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物。趙志強(qiáng)等[29]研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)陰舒心方可抑制心肌纖維增生和膠原沉積，減少心肌重構(gòu)，同時還可減輕炎癥反應(yīng)，改善心肌損傷，應(yīng)用該方治療后HFpEF患者的明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評分、中醫(yī)癥狀積分、舒張早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣環(huán)舒張早期運(yùn)動速度均顯著改善。此外，高血壓也是HFpEF的基礎(chǔ)病因之一，長期血壓過高可導(dǎo)致心臟主動或被動舒張功能降低，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高血壓病的初發(fā)病機(jī)在于肝腎陰虛導(dǎo)致的肝陽上亢，日久耗傷心陰，這與氣陰兩虛型HFpEF的病機(jī)相契合。生脈散可雙向調(diào)節(jié)患者血壓，在調(diào)治心臟本身病變的同時兼顧控制血壓，臨床治療HFpEF的經(jīng)驗方均在生脈散的基礎(chǔ)上加減，以益氣養(yǎng)陰為主治療本虛，化痰活血為輔治療標(biāo)實[30-31]。陰陽互根互用，當(dāng)陰精耗損至陽氣化生所需不足時，陰損及陽，終至心陽不振。涂明玉[31]應(yīng)用益心生脈顆粒治療HFpEF，方中配以桂枝溫經(jīng)通陽，扶心陽而防患于未然，益氣養(yǎng)陰兼活血祛瘀、利尿化濕，結(jié)果顯示HFpEF患者的血清N端腦鈉肽前體水平、血漿纖維蛋白原水平以及血壓均顯著降低。

3.3陽虛水泛型 陽虛水泛一般處于HFpEF后期，氣虛無力行血，進(jìn)而產(chǎn)生水飲、痰瘀等病理產(chǎn)物，損及心陽，陽氣無法溫煦水液，導(dǎo)致水濕溢泛，造成水液潴留等臨床表現(xiàn)。研究顯示，心陽虛證患者腦鈉肽水平顯著高于其他證型，提示心陽虛較其他心虛證型患者病情更嚴(yán)重[32]。臨床常利用益氣溫陽化水法治療陽虛水泛型HFpEF，以補(bǔ)氣藥配伍溫陽藥、利濕藥改善心功能，減輕水液潴留，標(biāo)本兼治。曹云等[33]應(yīng)用益氣溫陽為主的中藥臨證加減治療陽虛型HFpEF，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者運(yùn)動耐量顯著改善、生活質(zhì)量顯著提高，且較單純應(yīng)用降壓、抗血小板、改善心室重構(gòu)藥物的療效更顯著。益氣溫陽輔以活血通絡(luò)，可使氣旺血行，阻斷血瘀阻絡(luò)的中心病理環(huán)節(jié)。衡奇霞[34]研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊在利尿的同時還不會破壞電解質(zhì)平衡，可調(diào)節(jié)心室血管，重塑心室，應(yīng)用該方可顯著改善HFpEF患者左心室舒張末期內(nèi)徑與左心室射血分?jǐn)?shù)比值。雖然陽虛水泛型HFpEF的寒象更重，但大量應(yīng)用溫?zé)崴幬锟赡艽碳そ桓猩窠?jīng)，導(dǎo)致心臟失代償，因此應(yīng)適當(dāng)配伍滋陰清熱藥物，從長遠(yuǎn)角度延長患者壽命[35]。劉培中等[36]在真武湯溫陽利水的基礎(chǔ)上加用紅景天活血化瘀、太子參益氣養(yǎng)陰，溫陽而不傷陰，扶正而不留邪，可顯著改善老年HFpEF患者健康調(diào)查簡表(SF-36)和明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評分。

3.4其他證型 目前大部分醫(yī)家治療HFpEF均從益氣、活血、養(yǎng)陰、利水等入手，標(biāo)本兼顧，以補(bǔ)虛為主，主要病位在心。也有醫(yī)家更注重“標(biāo)實”的治療或從其他臟腑論治，臨床亦有療效。如尹嘉等[37]認(rèn)為，HFpEF患者血液痰濁瘀阻脈絡(luò)，應(yīng)以降濁通絡(luò)顆粒補(bǔ)虛泄實并用、益氣化痰，降濁通絡(luò)顆?？蓧蚋纳艸FpEF患者的心功能及中醫(yī)證候，增加代謝當(dāng)量，延長患者的運(yùn)動完成時間，同時改善心肌缺血。袁梓勛[38]指出，老年HFpEF患者因脾胃功能持續(xù)受累而致心臟無以充養(yǎng)、心氣虧虛，易為心陽不足，故在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用具有健脾利濕作用的中藥湯劑可顯著改善患者癥狀和心功能，提高其生活質(zhì)量。由于HFpEF患者常伴有肝腎不足的表現(xiàn)，而肝主疏泄、腎主封藏，肝腎不足則營陰虧損，影響心的藏血功能，因此亦可從肝腎著手施治。如吳超[39]運(yùn)用復(fù)方丹郁調(diào)心舒治療HFpEF，該方具有補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、通利心脈等功效，可增加HFpEF患者冠狀動脈血流量、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、降低患者心肌耗氧量。

4 小 結(jié)

HFpEF復(fù)雜的病理生理機(jī)制、高度的異質(zhì)性給疾病的治療帶來很大挑戰(zhàn)。在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥辨證施治可有效改善患者臨床癥狀與心臟功能，提高生活質(zhì)量，同時還可在一定程度上延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展。但目前的造模手段尚無法還原HFpEF復(fù)雜的病理生理機(jī)制，且缺乏理想的HFpEF動物模型，限制了中醫(yī)藥治療HFpEF的基礎(chǔ)研究。目前的中醫(yī)藥臨床研究多為單中心、小規(guī)模試驗，缺乏遠(yuǎn)期療效觀察指標(biāo)，且中醫(yī)證候多為定性指標(biāo)，缺少定量分析。因此，未來應(yīng)展開多中心、大樣本的研究，并結(jié)合循證醫(yī)學(xué)，形成綜合規(guī)范的臨床中醫(yī)評價診療體系，為HFpEF的治療提供幫助。