異喹啉骨架的化合物合成研究進(jìn)展

異喹啉骨架的化合物合成研究進(jìn)展

唐天

(東華理工大學(xué)化學(xué)生物與材料科學(xué)學(xué)院，江西 南昌 330013)

摘要：含有異喹啉骨架的化合物在醫(yī)藥、臨床醫(yī)學(xué)，以及構(gòu)建分子結(jié)構(gòu)多樣化的高純度類天然產(chǎn)物庫等方面起著重要的作用而深受關(guān)注。文章綜述了近年來異喹啉骨架化合物合成方法的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：藥物中間體異喹啉合成進(jìn)展

1.引言

含有異喹啉骨架的化合物是一類非常重要的藥物中間體，廣泛應(yīng)用于很多具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中[1]。

自然界中約10，000種生物堿按照基本結(jié)構(gòu)可分為60類左右，其中最大的一類就是含有異喹啉骨架的生物堿。再細(xì)分可主要分為芐基異喹啉類(如罌粟堿)、雙芐基異喹啉類(漢防己所含生物堿，如漢防己甲素)、原小檗堿類(黃連所含生物堿，如小檗堿)和嗎啡類(如嗎啡、可待因)等[2]。

H-吡唑并[5，1-a]異喹啉類衍生物是異喹啉化合物中一類很好的例子，它在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)表現(xiàn)出了顯著的生物活性，如下圖(Figure 1-1)所示的化合物A，復(fù)旦大學(xué)吳劼課題組于2010年合成的，屬于1-取代H-吡唑并[5，1-a]異喹啉類衍生物。該化合物在生物測試中，對細(xì)胞分裂周期蛋白25B(CDC25B)、T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TC-PTP)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)表現(xiàn)出良好的抑制能力[3]。

而近些年來，合成此類化合物的方法也層出不窮，

Figure 1-1

各顯神通[4，5]。

其中，利用鄰炔基苯甲醛腙合成H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物的方法[5]，在近幾年來倍受關(guān)注。

2.鄰炔基苯甲醛腙合成H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物

自從2009年，丁秋平博士等發(fā)現(xiàn)了鄰炔基苯甲醛腙可以在親電試劑(如單質(zhì)碘、單質(zhì)溴或氯化碘)的作用下，溫和而高效地生成一系列可以穩(wěn)定存在的4-鹵代異喹啉氮氮偶極子(Scheme 2-1)[6]，隨后還可以在過渡金屬催化劑的催化下進(jìn)一步發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，引入不同的官能團(tuán)。

Scheme 2-1

在之后的研究中，他們又發(fā)現(xiàn)當(dāng)用催化量的路易斯酸(如三氟甲磺酸銀)代替單質(zhì)碘、溴和氯化碘等親電試劑時，可以高效地得到4-位無取代的異喹啉氮氮葉立德(Scheme 2-2)。

Scheme 2-2

不論是4-位有取代還是4-位無取代的異喹啉氮氮葉立德，均可以利用來與含有不飽和鍵的化合物發(fā)生[3+2]環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物。

之后，陳知遠(yuǎn)博士等以鄰炔基苯甲醛腙為原料，三氟甲磺酸銀為路易斯酸催化劑，在生成了4-位無取代的異喹啉氮氮葉立德中間體之后，再在堿的作用下直接與端炔進(jìn)行[3+2]環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列2-取代H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-3)[5a]。

Scheme 2-3

隨后，又分別在單質(zhì)碘和單質(zhì)溴的作用下，通過生成4-鹵代異喹啉氮氮偶極子中間體，再與丁炔二酸二甲酯或末端炔烴反應(yīng)，合成6-鹵代H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-4，2-5)[5b，5c]；并可以利用6-位的鹵素進(jìn)一步與末端炔烴或取代硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，從而合成6-位其他取代的H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物。

Scheme 2-4

Scheme 2-5

2010年，吳劼課題組利用與以往相似的策略，又發(fā)展了一例鄰炔基苯甲醛腙與烯醇硅醚的環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列1，2-二取代的H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-6)[5d]。

Scheme 2-6

同年，吳劼組利用單質(zhì)溴的促進(jìn)作用，使鄰炔基苯甲醛腙轉(zhuǎn)化為4-溴異喹啉氮氮偶極子中間體，進(jìn)而在DABCO的作用下、NMP中、70℃下，與α，β-不飽和羰基化合物反應(yīng)，合成了一系列1-取代的H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-7)[5e]；并發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)條件改為K3PO4作堿、DMA作溶劑、室溫時，該反應(yīng)可以給出3-對甲苯磺酰基四氫吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物。

Scheme 2-7

Yao等也在吳劼組的研究工作基礎(chǔ)上，提出了以1，1-二酯基環(huán)丙-2-烯作為進(jìn)攻異喹啉氮氮偶極子的親核試劑，在AgOTf和RhCl(PPh3)3的共催化下，同樣實現(xiàn)了1-取代H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物的合成(Scheme 2-8)[5f]。

Scheme 2-8

2013年，劉洪亮等也利用AgOTf和RhCl(PPh3)3的共催化，以2-乙烯基環(huán)氧乙烷為親核試劑，進(jìn)攻由鄰炔基苯甲醛腙原位生成的異喹啉氮氮偶極子，合成了一系列1-醛基-2-甲基的H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-9)[5g]。

Scheme 2-9

3.鄰炔基苯甲醛肟合成含有異喹啉骨架的化合物

除了利用鄰炔基苯甲醛腙合成含有異喹啉骨架的化合物外，利用鄰炔基苯甲醛肟也能在親電試劑(如單質(zhì)碘、單質(zhì)溴或氯化碘)或路易斯酸的作用下發(fā)生6-endo環(huán)化反應(yīng)，從而得到含有異喹啉骨架的異喹啉氮氧偶極子，從而可以用來構(gòu)建結(jié)構(gòu)不同的含有異喹啉骨架的化合物。接下來，我將對近幾年來利用鄰炔基苯甲醛肟合成含有異喹啉骨架的化合物的方法進(jìn)行概述[7，8]。

2008年，復(fù)旦大學(xué)的丁秋平博士等[7a]利用鄰炔基苯甲醛肟在單質(zhì)溴的作用下發(fā)生6-endo環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列可以穩(wěn)定存在的異喹啉氮氧偶極子(Scheme 3-1)。

Scheme 3-1

2009年丁秋平博士等[8a]又利用串聯(lián)反應(yīng)將鄰炔基苯甲醛肟在單質(zhì)溴的作用下與丁炔二酸二甲酯反應(yīng)，反應(yīng)經(jīng)過一個重排過程得到了一個非預(yù)期產(chǎn)物異喹啉甲亞胺葉立德(Scheme 3-2)。

Scheme 3-2

同年，Shin等[7b]利用三氟甲磺酸銀和三氟甲磺酸的共催化實現(xiàn)了從鄰炔基苯甲醛肟到異喹啉的轉(zhuǎn)化。作者給出的機(jī)理解釋是其反應(yīng)過程經(jīng)歷了O-烷基肟類化合物的氧化還原反應(yīng)(Scheme 3-3)。隨后Zhang等[7c]也實現(xiàn)了類似的轉(zhuǎn)化(Scheme 3-4)。

Scheme 3-3

Scheme 3-4

后來，余星昕博士等[7d]也以O(shè)-甲基鄰炔基苯甲醛肟在鹵化銅的作用下實現(xiàn)了4-鹵代異喹啉衍生物的合成(Scheme 3-5)。

Scheme 3-5

此外，Shin等[7e]還用金催化劑通過串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)了由鄰炔基芳基酮肟到異喹啉或異吲哚的轉(zhuǎn)化(Scheme 3-6)。

Scheme 3-6

2010年，葉盛青等[8b]在單質(zhì)溴的作用下，使鄰炔基苯甲醛肟轉(zhuǎn)化為4-溴異喹啉氮氧偶極子中間體，進(jìn)而與α，β-不飽和羰基化合物反應(yīng)，合成了一系列1-取代4-溴異喹啉衍生物(Scheme 3-7)。

Scheme 3-7

2011年，葉盛青等[8c，8d]利用單質(zhì)溴的促進(jìn)作用，使鄰炔基苯甲醛肟與碳二亞胺反應(yīng)，在經(jīng)歷了4-溴異喹啉氮氧偶極子中間體后，轉(zhuǎn)化了一系列1-取代-4-溴異喹啉衍生物；而后者可以進(jìn)一步在鈀的催化下與硼酸試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成1，4-二取代異喹啉衍生物(Scheme 3-8)。

Scheme3-8

2012年，肖潛等[8e]也利用相似的策略，在三氟甲磺酸銀的催化下，是鄰炔基苯甲醛肟經(jīng)歷異喹啉氮氧偶極子中間體，再與咪唑或苯并咪唑類化合物反應(yīng)，合成了一系列1-位咪唑類化合物取代的異喹啉衍生物(Scheme 3-9(1))；同年，丁秋平等[8f]則是利用銀和鈀的共催化使鄰炔基苯甲醛肟與鹵代芳烴反應(yīng)，合成了一系列1-芳基取代的異喹啉衍生物(Scheme 3-9(2))；2013年，劉洪亮等[8g]在三氟甲磺酸銀和三乙胺的共同作用下，將鄰炔基苯甲醛肟與取代的乙酰氯反應(yīng)，合成了一系列烷基酸異喹啉-4-酯衍生物(Scheme 3-9(3))。

Scheme 3-9

綜上所述，含有異喹啉骨架的化合物，包括H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物，是具有多種用途的小分子化合物，廣泛存在于功能材料和具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和候選藥物分子中。因此，化學(xué)家們不斷尋找新的高效方法來合成含有這類骨架化的合物。

參考文獻(xiàn)

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Progress in synthesis of isoquinoline skeleton compounds

TANG Tian

(FacultyofChemistryBiologyandMaterialSciences，EastChinaInstituteofTechnology，JiangxiNanchang330013)

Abstract：The compounds containing isoquinoline skeleton have attracted much attention because of their widely applications in medicine，clinical medicine and generating the libraries of natural product-like compounds with structural diversity and stereo-chemical diversity.This review covers the latest results on the synthesis of isoquinoline skeleton compounds.

Key Words：drug intermediate；isoquinoline；synthesis；progress