腫瘤檢查點相關研究進展△

張百紅 岳紅云

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院腫瘤科，甘肅蘭州730050

腫瘤檢查點相關研究進展△

張百紅#岳紅云

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院腫瘤科，甘肅蘭州730050

機體中有各種檢查點調控正常細胞向腫瘤的轉化，這些檢查點包括細胞周期檢查點、代謝檢查點、分化檢查點、衰老檢查點和免疫檢查點等。各種檢查點從細胞周期、代謝、分化、衰老和免疫等環(huán)節(jié)調控細胞的增殖、凋亡、分化和衰老等過程，以阻止腫瘤的發(fā)生。這些檢查點將成為腫瘤治療的新靶標。

腫瘤；檢查點；治療靶標

在正常細胞或干細胞向腫瘤轉化的過程中，機體中有一些檢查點來阻止轉化的發(fā)生，猶如“剎車裝置”，或給予細胞修復時間，或改變細胞命運，阻止細胞在分裂、代謝、分化、衰老和免疫等方面向惡性轉化。這些檢查點包括細胞周期檢查點、代謝檢查點、分化檢查點、衰老檢查點和免疫檢查點等，從不同層面阻斷腫瘤的發(fā)生。

1 細胞周期檢查點

細胞周期檢查點保護細胞免受分裂過程中錯誤事件的影響。DNA損傷激活了細胞周期檢查點，阻滯細胞進入分裂周期以贏得時間進行細胞修復；細胞的成功修復可使檢查點失活，并使細胞重新進入細胞周期；當DNA損傷不能修復時，細胞則需要在永久阻滯和檢查點適應之間作出選擇，后者使細胞勉強復制的同時增加了基因組不穩(wěn)定的風險[1]。細胞周期檢查點主要包括DNA損傷檢查點、DNA修復檢查點、紡錘體檢查點和倍性檢查點，共同維持細胞周期的正常進行。

1.1 DNA損傷檢查點

DNA損傷激活了細胞周期進程中的信號網絡，招募DNA損傷修復因子，也有助于有絲分裂期雙鏈斷裂（double-strand breaks，DSB）的修復[2]。如果修復不成功，則啟動細胞凋亡和衰老程序，從而阻止細胞復制，避免DNA改變引起的細胞轉化[3]。DNA損傷檢查點與腫瘤的發(fā)生相關。Cdc激酶亞單位（Cdc kinase subunit，Cks）蛋白常常在一些腫瘤中過表達，并與腫瘤進展相關。有研究發(fā)現，Cks可以使細胞越過DNA損傷檢查點以增加某些化療藥物的療效[4]。突變型KRAS在人類多種腫瘤中表達并與腫瘤治療抵抗相關，然而野生型KRAS也可能通過突變型KRAS促進腫瘤發(fā)生，其機制是野生型KRAS抑制ATR/Chk1信號繼而減弱G2期DNA損傷檢查點的激活[5]。

轉錄因子Brd4作為內源性抑制劑調控細胞對DNA損傷的信號反應[6]。DNA損傷誘導細胞內源性檢查點的激活，包括p53、Rb、上游調節(jié)因子（p16、p19、核酸外切酶1和毛細血管擴張突變基因）及下游調節(jié)因子（p21和sestrins）等[7]。內源性檢查點清除損傷細胞，可以阻止腫瘤發(fā)生。另外，還有一些因子能調控DNA損傷檢查點，如CDK1等[8]。

1.2 DNA復制檢查點

當染色體不能正確地黏附到紡錘體時，著絲粒激活紡錘體組裝檢查點（spindle assembly checkpoint，SAC）繼而阻止細胞周期進程。一旦所有的著絲粒都穩(wěn)定地黏附到紡錘體上，SAC則不被激活，染色體分離并完成細胞分裂。DNA復制檢查點調控DNA復制的時機、進程和細胞命運。SAC延遲細胞周期時相直到所有染色體都定位于紡錘體上。Rodriguez-Bravo等發(fā)現，核孔和著絲粒都能發(fā)出“等待分裂”的信號來限制有絲分裂的速度，以確保有絲分裂的成功完成，從而維持基因組的穩(wěn)定性[9]。核膜ATR檢查點活性受機械壓力的調控，其可調控核膜可塑性并確保細胞繼續(xù)復制[10]。另外，蛋白激酶C（protein kinases C，PKC）是調節(jié)細胞周期的關鍵因子，控制細胞周期的啟動、發(fā)展和退出。Poli等的研究發(fā)現，PKC可以調節(jié)G1/S和G2/M檢查點[11]；Topham等發(fā)現BCL2家族成員MCL1的降解可能控制著細胞凋亡或分裂的命運[12]。

1.3 紡錘體檢查點

紡錘體檢查點是有絲分裂期保證染色體正確分離的重要監(jiān)控機制，維持著基因組的穩(wěn)定性。SAC是真核細胞中一個進化保守的自我監(jiān)控系統(tǒng)，確保染色體正確黏附至紡錘體上，然后啟動分裂后期的染色體分離[13]。腫瘤進化選擇了有絲分裂檢查點后，腫瘤細胞即使在染色體分離錯誤時仍能逃脫有絲分裂壓力所致的細胞死亡[14]。如果染色質不能準確地黏附到紡錘體上，SAC就會持續(xù)激活，誘導有絲分裂阻滯，使染色質有時間獲得黏附并準確地完成分離[15]。另外，有絲分裂期紡錘體方向與細胞非對稱分裂的精確性密切相關。當紡錘體不能正確排列極軸時，紡錘體位置檢查點（spindle position checkpoint，SPOC）可阻止有絲分裂的退出。SAC激活并不是“全或無”式的，其作用強度依賴于有絲分裂阻滯缺陷蛋白2和有絲分裂檢查點復合物的數量，因此，SAC更像一個變阻器而非開關[16]。

許多SAC均可調控細胞的有絲分裂。紡錘體檢查點在維持染色體分離和基因組穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，MAD2作為紡錘體檢查點的關鍵酶，在多種腫瘤細胞中過表達[17]。MAD1可以減弱有絲分裂檢查點信號而引起染色體不穩(wěn)定。SAC信號持續(xù)時間與未黏附染色體的數目相關，并控制細胞進入分裂后期的開始時間。研究發(fā)現，因分裂后期促動復合物/細胞周期體（anaphasepromoting complex/cyclosome，APC/C）抑制劑的合成相對緩慢，在染色體黏附至紡錘體后的幾分鐘內，細胞并不立即進入分裂后期[18]。Han等發(fā)現，有絲分裂蛋白Bub3可以促進BubR1和Cdc20的相互作用，維持有絲分裂檢查點的信號[19]。Aurora B激酶可以調節(jié)有絲分裂期姊妹染色單體的方向。Aurora B激酶缺乏使細胞失去糾正著絲粒-微管黏附錯誤的能力并引起異倍體。Aurora B激酶增加也會導致染色體錯誤分離，其機制是Aurora B激酶引起著絲粒-微管黏附持續(xù)地破壞和紡錘體不穩(wěn)定[20]。進一步研究發(fā)現，Aurora B激酶通過匯集染色質或微管維持染色體的方向[21]。另外，腫瘤抑制蛋白pVHL發(fā)揮有絲分裂檢查點的功能并調節(jié)細胞分裂[22]。紡錘體檢查點監(jiān)控著染色體分離時的錯誤，然而僅僅依賴紡錘體檢查點以確保細胞分裂后期姊妹染色質的成功分離顯然是不夠的，細胞也通過其他方式保證正常的細胞分裂，包括Cdk1失活去除有絲分裂檢查點的監(jiān)控和穩(wěn)定著絲粒黏附、減緩分裂后期檢查點激活等[23]。

1.4 倍性檢查點

SAC缺陷可能引起異倍體的發(fā)生，進而促進腫瘤的發(fā)生，倍性檢查點可阻止異倍體的發(fā)生。Hippo信號通路能感知細胞中異常染色體的數目，使細胞周期阻滯，以此阻止腫瘤的發(fā)生。Hippo通路激酶LATS2是非中心體誘導性激活過程中一個關鍵性的染色體倍性檢查點[24]。乳腺癌細胞中的異倍體與M ps1檢查點基因的高表達相關，而M ps1高表達有助于乳腺癌細胞對異倍體的耐受[25]。

2 代謝檢查點

2.1 調控抗腫瘤免疫

代謝檢查點可以調控代謝狀態(tài)，從而影響抗腫瘤免疫。抗腫瘤免疫過程需要淋巴細胞快速大量地增殖，這需要代謝重組提供能量以形成新的細胞群。激活的T細胞除轉化為有氧糖酵解和谷氨酰胺代謝途徑來適應這種需要外，還通過其他一些特殊代謝和途徑影響細胞周期和免疫功能[26]。T細胞中大量氨基酸的攝入受抗原和T細胞抗原受體調控，這主要通過上調轉運蛋白Slc7a5來實現。因此，Slc7a5作為一個關鍵的代謝檢查點可幫助T細胞完成代謝重組[27]。細胞代謝可以激活自然免疫。研究發(fā)現，Tsc1-Rheb-m TORC1信號通路、Myc依賴的生物能量激活及生物合成活動的相互作用構成了關鍵的代謝檢查點，這個代謝檢查點調控樹突狀細胞的生成和分化[28]。

細胞生長和分裂時，營養(yǎng)和能量的獲得對免疫細胞的影響至關重要。已發(fā)現的幾個關鍵代謝檢查點均能調控免疫細胞的能量代謝和增殖。研究發(fā)現，Fnip1蛋白是一個新的代謝檢查點，調控前B細胞可獲得足夠的代謝能力以完成細胞分裂[29]。Tsc1可以調控免疫檢查點和細胞代謝，從而影響記憶T細胞的生成和功能[30]。代謝檢查點激酶m TOR可以刺激自然殺傷細胞的營養(yǎng)攝入和生長，并正反饋至白介素-15受體，從而維持自然殺傷細胞的增殖[31]。

2.2 調節(jié)細胞周期

代謝檢查點決定分裂細胞是否有足夠的營養(yǎng)完成整個細胞周期；如果營養(yǎng)不足則啟動分裂周期退出程序，誘導細胞自噬，最終激活細胞死亡通路。在代謝壓力下，自噬基因Atg7和抑癌基因p53共同調節(jié)細胞周期抑制因子p21的轉錄，Atg7缺乏則增加DNA損傷誘導p53依賴的細胞凋亡；因此，Atg7通過p53調節(jié)細胞周期和細胞存活[32]。代謝檢查點激酶mTOR通過調節(jié)細胞周期G1期檢查點來調節(jié)細胞周期。造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSC）在缺氧的微環(huán)境中保持在G0期，呈現一種獨特的代謝表型。HSC通過丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）依賴的無氧糖酵解產生5′-三磷酸腺苷，升高的PDK抑制糖酵解代謝向線粒體有氧代謝的轉入；在糖酵解功能缺陷的HSC中，PDK過表達有恢復糖酵解、細胞周期靜止和干細胞的能力；因此，PDK作為代謝檢查點可控制糖代謝狀態(tài)，從而調節(jié)HSC的靜止和功能[33]。

3 分化檢查點

分化檢查點調控細胞在不同壓力下的分化，既保證干細胞或胚胎細胞分化又阻止異常分化。研究發(fā)現，轉錄因子BATF作為分化檢查點可以限制DNA損傷時HSC的自我更新，誘導HSC淋巴分化[34]，另一方面卻阻止CD8+T細胞分化[35]。糖原合成酶激酶-3β是一個新的分化檢查點，控制炎性微環(huán)境下損傷的間充質干細胞的成骨分化進程[36]，轉錄因子T-bet和Eomes也是控制自然殺傷細胞成熟分化的關鍵檢查點[37]。

4 衰老檢查點

端粒因通過調節(jié)衰老檢查點限制細胞增殖而被看作是重要的腫瘤抑制因素[38]。染色體的末端有一個被稱之為“端?！钡慕Y構。染色體每復制一次，細胞分裂一次，端粒即縮短一點，縮短到一定程度，細胞即進入衰老程序。端粒最主要的功能是維持染色體長度。端粒維持染色體長度的觀點來自兩個危險因素的存在：即，DNA損傷反應所致的染色體末端雙鏈DNA斷裂和DNA丟失。端粒通過連接序列特異性末端保護因子和補充端粒酶來阻止這兩個危險的發(fā)生。端粒給自身戴上一頂被稱為shelterin的帽子（由六種蛋白構成），從而形成自我保護[39]。研究發(fā)現，當端粒功能失調時，細胞周期檢查點緩和，端粒酶促進腫瘤生長。隨著端粒酶的減少，腫瘤的生長因端粒誘導的檢查點恢復而減慢；然而，腫瘤也可因獲得端粒延長替代機制而繼續(xù)生長。進一步研究顯示，端粒延長替代使腫瘤的PGC-1β過表達，可調節(jié)線粒體功能而促進腫瘤生長；端粒酶不僅維持端粒長度，還可驅動細胞周期[40]。另外，端粒損傷誘導的基因組可強化腫瘤的發(fā)生[41]。

人類體細胞經歷一個有限的復制過程，這種復制潛能的耗盡被稱為衰老。當端粒不能發(fā)揮正常的保護功能時，細胞衰老便被啟動。研究發(fā)現，衰老細胞包含DNA損傷檢查點激酶CHK1和CHK2的激活形式，而其端粒則聯系著DNA損傷反應蛋白的表達；如果衰老細胞的DNA損傷檢查點激酶失活則可能重新啟動細胞周期，提示端粒通過誘導DNA損傷檢查點反應來啟動細胞衰老，從而抑制腫瘤的發(fā)生[42]。因此，端粒無疑是最重要的衰老檢查點。

5 免疫檢查點

免疫檢查點是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號通路，通過調節(jié)外周組織中免疫反應的持續(xù)性和強度來避免組織損傷，并參與維持對自身抗原的耐受[43]。免疫檢查點幫助腫瘤細胞免疫逃避，是腫瘤發(fā)生的促動因素。在有效的抗腫瘤免疫過程中，T細胞作為核心執(zhí)行者，首先被T細胞受體介導的抗原識別信號所激活，同時眾多的共刺激信號和共抑制信號精細調節(jié)T細胞反應的強度和質量，這些抑制信號即為免疫檢查點。腫瘤細胞可以通過免疫檢查點，抑制T細胞的激活，從而逃避免疫殺傷。除了細胞毒性T淋巴細胞抗原4和程序化死亡1兩個免疫檢查點外，Ceeraz等又鑒定出了兩個共刺激因子B7家族檢查點：T細胞激活V區(qū)Ig抑制因子（V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA）和B7-H6[44]。已發(fā)現的免疫檢查點還包括淋巴細胞激活基因3、T細胞免疫球蛋白和mucin蛋白3，這些分子常常在腫瘤特異性T細胞和病原特異性T細胞中共同表達[45]。VISTA是一個抑制T細胞調節(jié)免疫反應的檢查點，可阻斷T細胞的激活。Lines等發(fā)現，VISTA在腫瘤微環(huán)境中高表達，可以抑制T細胞激活，誘導Foxp3表達[46]。另外，免疫檢查點VISTA的阻斷可以促進炎性表型，提高機體免疫反應的持續(xù)性和強度[47]。

免疫檢查點抑制劑除通過激活免疫反應發(fā)揮抗腫瘤免疫效應外，也可能通過異位效應發(fā)揮抗腫瘤作用[48]。腫瘤疫苗雖然顯示了有希望的抗腫瘤效應，但Ⅲ期臨床試驗并未證明其能延長患者的生存時間；免疫檢查點抑制劑可能為腫瘤患者帶來生存獲益[49]。

6 結語

雖然腫瘤的發(fā)生是一個受各種動力驅動的發(fā)展過程，但是仍有眾多的檢查點阻止腫瘤的發(fā)生。針對腫瘤生長的不同階段，機體從細胞周期、代謝、分化、衰老和免疫等環(huán)節(jié)調控細胞的增殖、凋亡、分化和衰老，阻止腫瘤的發(fā)生。研究腫瘤的檢查點無疑將開啟腫瘤治療策略的新思路。

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R730.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.05

2013年甘肅省自然科學基金（1308RJZA 181）

#通信作者（corresponding author），e-mail：bhzhang1999@126.com

2014-10-28）