血液腫瘤發(fā)生發(fā)展中的克隆演變：人類對(duì)腫瘤的再認(rèn)識(shí)

魏輝

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所白血病診療中心，天津300020

過(guò)去，依據(jù)傳統(tǒng)分子生物學(xué)技術(shù)，人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)多處于靜態(tài)水平，認(rèn)為腫瘤是正常體細(xì)胞獲得一系列突變并最終演變?yōu)橐粋€(gè)增殖不受控制的異常細(xì)胞群，其在細(xì)胞水平上大體表現(xiàn)為凋亡、增殖、分化和自我更新等多方面的異常，在基因水平上則表現(xiàn)為一系列基因突變及表觀遺傳學(xué)異常。

隨著二代測(cè)序技術(shù)的深入發(fā)展，人們對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有了新的認(rèn)識(shí)。因?yàn)檠耗[瘤具有易于取材的特點(diǎn)，所以在這方面的認(rèn)識(shí)走在了最前沿，并主要集中在下述兩個(gè)方面。

1 對(duì)腫瘤發(fā)生的再認(rèn)識(shí)

骨髓增生異常綜合征（MDS）有轉(zhuǎn)化為白血病的傾向，曾被稱為白血病前期。盡管沒(méi)有證據(jù)支持，人們還是認(rèn)為白血病的發(fā)生是一個(gè)逐漸的過(guò)程。近期的研究不僅對(duì)此提供了相關(guān)的證據(jù)，還進(jìn)一步擴(kuò)展了認(rèn)識(shí)。人們發(fā)現(xiàn)正常的造血細(xì)胞可以存在白血病相關(guān)的基因突變，其突變頻率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，且?guī)в羞@些突變的細(xì)胞可演變?yōu)榘籽〖?xì)胞。這提示：從正常細(xì)胞發(fā)展為白血病細(xì)胞是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，其中存在一些介于正常細(xì)胞和白血病細(xì)胞之間的“灰區(qū)細(xì)胞”。作為良性疾病，再生障礙性貧血可發(fā)展為惡性疾病——MDS，該過(guò)程伴隨著克隆演變，這也支持正常細(xì)胞發(fā)展為惡性腫瘤細(xì)胞是一個(gè)連續(xù)過(guò)程的推論。

2 對(duì)腫瘤發(fā)展的再認(rèn)識(shí)

首先，腫瘤的發(fā)展過(guò)程也伴隨著克隆演變。一些血液腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病，在它漫長(zhǎng)的疾病過(guò)程中，SF3B1及TP53基因突變頻率伴隨著腫瘤的進(jìn)展而逐漸增加。其次，腫瘤的復(fù)發(fā)和耐藥也伴隨著腫瘤發(fā)展過(guò)程中的克隆演變，如目前已被闡明的白血病復(fù)發(fā)克隆，一種是來(lái)源于疾病發(fā)病初期的白血病克隆，而另一種則來(lái)源于原有亞克隆演變來(lái)的新的白血病克隆。人們對(duì)這些有關(guān)腫瘤發(fā)展過(guò)程的認(rèn)識(shí)，以往更多地是建立在假說(shuō)的基礎(chǔ)上，隨著二代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，這些假說(shuō)的內(nèi)容得以驗(yàn)證和豐富。

對(duì)血液腫瘤從發(fā)生到發(fā)展克隆演變的再認(rèn)識(shí)，將改變?nèi)藗儗?duì)腫瘤的既往理解，將導(dǎo)致腫瘤診斷和治療模式發(fā)生翻天覆地的變化。首先，在診斷層面上，由于存在“灰區(qū)細(xì)胞”，其臨床意義需被闡明；其次，在腫瘤的分型方面，腫瘤的分型是否要考慮動(dòng)態(tài)的克隆演變模式，即基因突變的獲得次序是否影響腫瘤的分型，這些都需進(jìn)一步明確；再次，在治療層面上，是否要兼顧亞克隆的清除；最后，腫瘤，尤其是血液腫瘤，由于對(duì)腫瘤發(fā)生過(guò)程的再認(rèn)識(shí)，人們未來(lái)是否可以對(duì)血液腫瘤進(jìn)行早期診斷、早期治療，進(jìn)而可以對(duì)血液腫瘤進(jìn)行預(yù)防。

本專欄三篇文章從白血病的前期疾病及發(fā)生發(fā)展過(guò)程的克隆演變方面對(duì)血液腫瘤克隆演變的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，臨床醫(yī)生通過(guò)這些文章，可以重新認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，可以發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)教科書上的部分假說(shuō)得到了新的證據(jù)支持，而另一些假說(shuō)則得到了修正。這將有助于臨床醫(yī)生進(jìn)一步理解腫瘤患者的一些癥狀/體征，同時(shí)有助于對(duì)患者的診斷和治療。