肝代謝調(diào)控下抗HBV感染的新策略：營(yíng)養(yǎng)療法

孫維華，胡康洪*， 孫 鴿， 田小輝， 成細(xì)瑤

(1.湖北工業(yè)大學(xué)中德生物醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430068;2.發(fā)酵工程湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，湖北武漢 430068)

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肝代謝調(diào)控下抗HBV感染的新策略：營(yíng)養(yǎng)療法

孫維華1，2，胡康洪1，2*， 孫 鴿1，2， 田小輝2， 成細(xì)瑤1，2

(1.湖北工業(yè)大學(xué)中德生物醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430068;2.發(fā)酵工程湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，湖北武漢 430068)

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)是一種嗜肝性DNA病毒，慢性HBV感染會(huì)引起嚴(yán)重肝臟病變(如慢性肝炎、肝硬化和肝癌)。大量研究表明HBV能夠響應(yīng)肝代謝變化，病毒基因調(diào)控與肝代謝基因調(diào)控存在密切關(guān)聯(lián)。雖然相關(guān)研究仍處于探索階段，但是在感染過(guò)程中病原與宿主代謝基因調(diào)控及肝代謝狀態(tài)間的關(guān)聯(lián)機(jī)制可能成為一種極具潛力的臨床治療策略。介紹了HBV感染與宿主代謝方面間的聯(lián)系，指出適時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)療法有望成為一種抗HBV感染的有效策略。

乙型肝炎病毒(HBV)；基因調(diào)控；營(yíng)養(yǎng)療法

人類乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)是嗜肝DNA病毒科的代表類型，其基因組是含有部分單鏈的雙鏈DNA，為通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)行復(fù)制的小DNA病毒[1-3]。該基因編碼4個(gè)重疊或者部分重疊的開(kāi)放閱讀框(Open reading frame，ORF)，分別為P區(qū)、S區(qū)、C區(qū)和X區(qū)[4]。通過(guò)基因組序列對(duì)比，HBV可分為8個(gè)基因型，從A到H型，每個(gè)基因型的分布存在地域性差異[4]。通過(guò)電鏡檢測(cè)病毒性乙型肝炎病人的血清，發(fā)現(xiàn)病人的血清中存在3種形態(tài)的病毒顆粒，分別為直徑42 nm完整的具有感染性的Dane顆粒，直徑22 nm無(wú)核酸和感染性的脂蛋白球型和管型顆粒[5]。學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為HBV的嗜肝性是通過(guò)肝細(xì)胞膜上的特異性受體及肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境來(lái)維持的。最新發(fā)現(xiàn)HBV受體為?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(Sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)[6]，相關(guān)靶點(diǎn)藥物從設(shè)計(jì)到臨床尚需相當(dāng)長(zhǎng)的過(guò)渡時(shí)間。

HBV基因組內(nèi)有2個(gè)增強(qiáng)子，其中增強(qiáng)子1(Enh I)位于1 043～1 235 nt；增強(qiáng)子2 (Enh II)位于1 570～1 771 nt，與HBV X基因重疊，位于C基因上游[7]。在Enh I上存在Nuclear factor 1 (NF1)、CAAT enhancer-binding protein (C/EBP)、Hepatocyte nuclear factor 1、3、4 (HNF1、HNF3和HNF4)、Activator protein 1 (AP1)、cAMP-response element binding protein (CREB)等轉(zhuǎn)錄因子或DNA結(jié)合蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，Enh I可增強(qiáng)HBV基因的SpI、SpII、Xp、Cp(S、C、X基因啟動(dòng)子)轉(zhuǎn)錄活性。Enh I對(duì)Cp的作用通過(guò)Enh II實(shí)現(xiàn)。在Enh II上存在HNF1、HNF3、HNF4、nuclear respiratory factor 1 (NRF1)等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。HBV Enh I、Enh II均有轉(zhuǎn)錄的肝細(xì)胞特異性，即僅在肝細(xì)胞內(nèi)才能轉(zhuǎn)錄。這是由與HBV增強(qiáng)子相互作用的肝特異性核因子1、3、4(HNF1、HNF3、HNF4)所決定的[7-8]。

1 HBV持續(xù)感染與肝代謝調(diào)控基因的關(guān)系

作為一種僅3.2 kb的小DNA病毒，HBV通過(guò)招募細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子到其基因組上進(jìn)行轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)[7],有些轉(zhuǎn)錄因子是肝富集的核受體，它們廣泛參與肝細(xì)胞基因的調(diào)控；有些轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于維持肝臟行使機(jī)體的主要代謝功能是必不可少的[9]。已經(jīng)證明肝細(xì)胞核因子4α hepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α)對(duì)HBV基因表達(dá)作用至關(guān)重要，同時(shí)它也是肝臟糖代謝中基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)子[10]。目前，已經(jīng)證實(shí)代謝調(diào)節(jié)子過(guò)氧化物酶體增殖活化受體 γ共激活因子1α(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α，PGC1α)通過(guò)HNF4α共激活糖異生基因，同時(shí)也能共激活HBV。禁食條件能夠促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白輔助激活因子2(cAMP-regulated transcriptional coactivator 2，CRCT2)入核，上調(diào)PGC1α的表達(dá)，從而明顯上調(diào)HBV基因的表達(dá)，表明禁食能夠引起HBV復(fù)制的上調(diào)，且上調(diào)HBV基因的表達(dá)依賴于PGC1α的表達(dá)。前期研究中已詳細(xì)闡述了CRTC2在PGC1α介導(dǎo)下能夠上調(diào)HBV轉(zhuǎn)錄和復(fù)制[11-12]。另外，補(bǔ)食能夠抑制HBV復(fù)制的反彈[13]。

一般認(rèn)為，HBV采用了一套與肝臟中主要的代謝基因如磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶(Phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(Glucose-6-phosphatase, G6Pase)相似的調(diào)節(jié)方式，這些代謝基因通過(guò)激素信號(hào)進(jìn)行調(diào)節(jié)來(lái)維持營(yíng)養(yǎng)平衡。依賴這種方式，病毒基因表達(dá)的調(diào)控與肝代謝途徑發(fā)生聯(lián)系，為了響應(yīng)外界營(yíng)養(yǎng)信號(hào)如饑餓/禁食，病毒基因的表達(dá)自然而然地受到波動(dòng)。通過(guò)模擬肝臟代謝基因，病毒能夠在宿主肝臟內(nèi)選擇性表達(dá)和復(fù)制，以應(yīng)對(duì)宿主免疫反應(yīng)，使宿主對(duì)它的清除程度減至最低。目前，與HBV感染相關(guān)的現(xiàn)象還有許多是未知的，營(yíng)養(yǎng)與病毒間的相關(guān)性可能為此提供新的機(jī)制,提示營(yíng)養(yǎng)療法可能成為抗HBV的新方向。

2 HBV增殖與肝代謝環(huán)境之間的關(guān)系

作為機(jī)體重要的代謝器官，肝臟持續(xù)地受到動(dòng)態(tài)環(huán)境因素(如營(yíng)養(yǎng)信號(hào))的影響，這些信號(hào)不停地波動(dòng)并通過(guò)激素(如胰島素)、胰高血糖素、糖(腎上腺)皮質(zhì)激素等傳遞到肝細(xì)胞中，控制重要的代謝過(guò)程(如糖脂的合成和利用)。營(yíng)養(yǎng)信號(hào)不僅是這些代謝過(guò)程的主要調(diào)節(jié)子，而且也可能在某些極端條件下決定細(xì)胞的命運(yùn)。在日常生活中，一方面短期禁食會(huì)完全激活肝細(xì)胞代謝，啟動(dòng)糖異生過(guò)程；另一方面，長(zhǎng)期挨餓會(huì)耗盡儲(chǔ)備的能量，不僅會(huì)中斷糖異生過(guò)程，而且會(huì)抑制細(xì)胞增殖的代謝調(diào)控點(diǎn)[14]。

作為長(zhǎng)期寄生物，HBV必須與宿主細(xì)胞達(dá)成平衡，適時(shí)地、適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)基因的表達(dá)，抑制宿主細(xì)胞內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的激活[15]。據(jù)此推測(cè)，通過(guò)模擬調(diào)控代謝基因的表達(dá)，HBV以某種最佳方式達(dá)到這種狀態(tài)。病毒通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，這些元件與肝臟中關(guān)鍵代謝基因的調(diào)控元件相似，病毒基因表達(dá)與維持肝細(xì)胞代謝基因表達(dá)發(fā)生聯(lián)系，減少關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的利用率，降低宿主細(xì)胞調(diào)節(jié)的可能性[16]。另外，這種狀態(tài)保證了它及時(shí)有條不紊地應(yīng)對(duì)某些變化，而這些變化可能極大地干擾病毒復(fù)制，影響細(xì)胞代謝狀態(tài)。短暫饑餓會(huì)消耗胞內(nèi)糖原的貯存，但細(xì)胞仍有足夠的ATP產(chǎn)生可利用的葡萄糖，細(xì)胞高效募集大量的原料(如氨基酸、游離脂肪酸等)進(jìn)行糖異生，同時(shí)會(huì)完全激活糖異生關(guān)鍵基因PEPCK和G6Pase。在HBV基因表達(dá)與糖異生基因PEPCK和G6Pase的表達(dá)發(fā)生聯(lián)系后，HBV能夠在胞內(nèi)短時(shí)間富集其增殖所需的重要原料，但不至于嚴(yán)重影響宿主細(xì)胞。因此，短暫或過(guò)夜禁食引發(fā)的肝臟糖異生，會(huì)提高HBV基因表達(dá)和復(fù)制[16]。一方面，在即將凋亡的宿主細(xì)胞中，HBV可以產(chǎn)生足夠的具有感染性的后代，而且該時(shí)間段是HBV強(qiáng)力復(fù)制的合適時(shí)間；另一方面，延長(zhǎng)饑餓時(shí)間，細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存基本耗盡，其中儲(chǔ)存能量可由AMP/ATP比值上升和完全終止的糖異生來(lái)反映，在此極端條件下HBV基因的表達(dá)量會(huì)大幅度地減弱[17]。因此，當(dāng)病毒基因表達(dá)與暫時(shí)處于非激活狀態(tài)的糖異生基因發(fā)生聯(lián)系，病毒就可以避免對(duì)宿主細(xì)胞造成的額外的裂解負(fù)擔(dān)，除非其目的是導(dǎo)致宿主細(xì)胞快速死亡，否則病毒此時(shí)不會(huì)大幅度增殖。顯然，作為一種嚴(yán)格依賴宿主細(xì)胞完成其增殖的小DNA病毒，HBV因其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而在長(zhǎng)期進(jìn)化中生存下來(lái)。

根據(jù)病毒代謝模型和最新研究成果，HBV 基因的表達(dá)與關(guān)鍵代謝基因(如PEPCK和G6Pase)的表達(dá)具有聯(lián)系。因此，一天的不同時(shí)刻HBV基因表達(dá)是處于不斷波動(dòng)的，這與宿主營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)。某些環(huán)境因素能嚴(yán)重干擾病毒的存活，免疫系統(tǒng)就是因素之一，在HBV感染的致病機(jī)理方面起重要作用，這些波動(dòng)在某種程度上卻有利于病毒。大量的不同種類的HBV抗原能夠引起有效的抗HBV免疫反應(yīng)，這些抗原的波動(dòng)性表達(dá)可能迷惑免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致無(wú)效的免疫反應(yīng)，從而顯著降低清除病毒的可能性。這種策略協(xié)助病毒采取其他已知免疫逃脫策略，如分泌HBV e抗原[18]。C. Liu認(rèn)為調(diào)節(jié)肝細(xì)胞關(guān)鍵代謝基因晝夜周期表達(dá)的機(jī)制也可能調(diào)節(jié)HBV基因的表達(dá)[19]。A.M. Collaco研究代謝輔因子PGC1α能以晝夜生物鐘的方式強(qiáng)烈地共激活HBV轉(zhuǎn)錄[20]，從而證實(shí)了上述推論。因此，參與細(xì)胞周期和復(fù)制機(jī)理的關(guān)鍵基因具有波動(dòng)性表達(dá)，作為一類嚴(yán)格依賴宿主完成其復(fù)制的小分子DNA病毒，由此可見(jiàn)HBV正是與這種波動(dòng)性的表達(dá)建立聯(lián)系，并從中獲益以完成自身的復(fù)制。近期研究也暗示了這種觀點(diǎn)，某些DNA病毒(如巨細(xì)胞病毒(CMV)能夠依賴宿主生物鐘系統(tǒng)調(diào)節(jié)病毒自身基因的表達(dá)[18]。由于HBV基因的表達(dá)與肝代謝網(wǎng)絡(luò)發(fā)生聯(lián)系，今后研究將著重揭示HBV感染水平是否依賴于宿主細(xì)胞的生物鐘系統(tǒng)。

3 HBV感染差異與營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣之間的關(guān)系

HBV與調(diào)控代謝基因的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)之間存在的依賴性有助于解釋某些HBV流行病學(xué)和自然感染過(guò)程中未知的相關(guān)問(wèn)題。該領(lǐng)域的重要進(jìn)展就是發(fā)現(xiàn)全球不同區(qū)域HBV自然感染歷程存在顯著差異。我國(guó)HBV感染個(gè)體的肝癌發(fā)病率比非洲西部同類群體病人的發(fā)病率高得多[21]。經(jīng)過(guò)數(shù)年慢性感染后，通過(guò)測(cè)量病毒復(fù)制的相關(guān)數(shù)據(jù)表明中國(guó)顯著地存在更高的病毒復(fù)制活性。全球各地HBV的侵染程度不同，其并發(fā)癥發(fā)生的概率也不相同。目前，還不能對(duì)不同的HBV血清型和基因型與其復(fù)制活性間的影響做出徹底解釋，猜想不同地區(qū)的環(huán)境因素(如營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣)對(duì)HBV活性及其引起的并發(fā)癥具有重要影響。區(qū)域營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣不同，營(yíng)養(yǎng)條件差異也就很大，在研究病毒的生物復(fù)制活性與當(dāng)?shù)仫嬍硹l件間的相關(guān)性時(shí)HBV的生活周期代謝模型應(yīng)成為首要考慮的線索[17]。

根據(jù)已提出的病毒代謝模型，認(rèn)為HBV感染的病人營(yíng)養(yǎng)狀況可能顯著影響HBV感染的臨床治療進(jìn)程。在照顧病人方面，作為機(jī)體有力抵抗疾病的重要防御系統(tǒng)，應(yīng)該考慮合理的膳食這個(gè)基本因素，對(duì)于維持正常功能具有重要作用。在禁食情況下，由于低血糖可能導(dǎo)致糖異生，進(jìn)而激活HBV基因的表達(dá)和復(fù)制，HBV感染患者應(yīng)該完全避免短期禁食狀況。因此，避免低血糖可能成為抗HBV治療的關(guān)鍵策略。

在惡性環(huán)境和免疫抑制的條件下，普遍存在HBV復(fù)制的激活[22]。這些條件會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，而營(yíng)養(yǎng)不良又可能進(jìn)一步加強(qiáng)HBV的復(fù)制。因此，營(yíng)養(yǎng)不良造成的惡性循環(huán)可能是導(dǎo)致HBV感染和附帶疾病惡性加劇的另一關(guān)鍵因素。

值得注意的是，建議醫(yī)生在評(píng)估HBV病毒載量時(shí)考慮測(cè)試的具體時(shí)間。由于HBV基因的表達(dá)和復(fù)制依賴于當(dāng)時(shí)的營(yíng)養(yǎng)狀況，一天不同時(shí)刻的基因表達(dá)會(huì)存在差異，在晚間時(shí)刻糖原儲(chǔ)存足夠而中斷糖異生；在早晨，糖原消耗會(huì)完全激活糖異生。因此，早晚不同時(shí)間病毒的載量就可能存在一定差異。

4 抗HBV感染的潛在新策略——營(yíng)養(yǎng)療法

HBV感染是世界性的公共健康問(wèn)題，慢性感染會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化和肝癌[23]。目前，對(duì)于慢性乙型肝炎的治療主要是通過(guò)注射干擾素或服用核苷類似物。干擾素主要是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮抗病毒作用[24]，但是應(yīng)答率低，并且伴有嚴(yán)重的副反應(yīng)[25]。Teijaro和Wilson等研究發(fā)現(xiàn)IFN α/β在抗病毒作用的同時(shí)還抑制了機(jī)體的免疫系統(tǒng)[26-27]。長(zhǎng)期服用核苷類似物后易出現(xiàn)耐藥株以及停藥后反彈[28-29]。另外，臨床上慢性乙肝患者長(zhǎng)期抗病毒治療給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，同時(shí)也降低患者的依從性[30]。迄今為止，這些治療效果并不令人滿意[31-33]。因此，像體外篩選阻止病毒聚合酶P與包裝信號(hào)epsilon RNA相互作用的核酸適配子一樣[32,34]，在尋找新穎的治療策略過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)療法也有望成為抗病毒治療的新選擇。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)HBV持續(xù)感染與肝代謝網(wǎng)絡(luò)及環(huán)境之間存在一定的依賴性,而HBV感染差異又與營(yíng)養(yǎng)狀況相關(guān)，提示合理膳食可能對(duì)于HBV慢性感染患者而言是可以作為傳統(tǒng)抗病毒藥物如干擾素和反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一種有效輔助治療手段。

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湖北工業(yè)大學(xué)高層次人才啟動(dòng)基金(337.193)；國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)(2012ZX10004503)。

孫維華(1990-)，男，湖北武漢人，碩士研究生，研究方向：生物工程研究。*通訊作者，教授，博士，博士生導(dǎo)師，從事生物醫(yī)藥研究。

2014-11-13

S 852.65

A

0517-6611(2015)02-074-03